Principio attivo:Ribavirina
Gruppo terapeutico:Antivirali ad azione diretta
Tipo di farmaco:Farmaco generico
Rimborsabilità:A
Ricetta:Rnrl - limitativa non ripetib.
GlucosioNon presente
GlutineNon presente
LattosioNon presente



FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
Indicazioni terapeutiche
  • infezione
  • epatite
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    Posologia

    Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell’epatite cronica C.

    Posologia

    Ribavirina Teva deve essere utilizzato in associazione o con interferone alfa–2b.

    Si faccia inoltre riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di interferone alfa–2b per informazioni relative alla prescrizione di specifiche per il prodotto.

    Dose da somministrare

    La dose di Ribavirina Teva è basata sul peso corporeo del paziente.

    Pazienti adulti:

    La dose di Ribavirina Teva è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1).

    Ribavirina Teva deve essere somministrato in associazione con interferone alfa–2b (3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte alla settimana). La scelta del regime di associazione è basata sulle caratteristiche del paziente. Il regime da somministrare deve essere scelto sulla base della efficacia e della sicurezza anticipata per il trattamento di associazione in ogni singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).

    Tabella 1 Dose di ribavirina sulla base del peso corporeo
    Peso del paziente (kg) Dose giornaliera di ribavirina Numero di capsule da 200 mg
    < 65 800 mg 4 a
    65–80 1.000 mg 5 b
    81–105 1.200 mg 6 c
    > 105 1.400 mg 7 d

    a: 2 al mattino, 2 alla sera

    b: 2 al mattino, 3 alla sera

    c: 3 al mattino, 3 alla sera

    d: 3 al mattino, 4 alla sera

    Ribavirina capsule in combinazione con interferone alfa–2b:

    Sulla base dei risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti siano trattati per almeno sei mesi. Nel corso di quegli studi clinici in cui i pazienti erano trattati per un anno, i pazienti che non avevano evidenziato una risposta virologica dopo sei mesi di trattamento (HCV–RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità), difficilmente evidenziavano poi una risposta virologica sostenuta (HCV–RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità sei mesi dopo l’interruzione del trattamento).

    Durata del trattamento – Pazienti mai trattati in precedenza

    Genotipo non –1: La decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV–RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altro fattore prognostico (ad esempio età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).

    Durata del trattamento – Ritrattamento

    Genotipo 1: Il trattamento deve essere continuato per un ulteriore periodo di sei mesi (ad esempio per un totale di un anno), in pazienti che hanno evidenziato negativizzazione di HCVRNA dopo sei mesi di trattamento.

    Genotipo non –1: La decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV–RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altro fattore prognostico (ad esempio età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).

    Popolazione pediatrica:

    Nota: Per i pazienti con peso corporeo < 47 Kg, o che non sono in grado di deglutire le capsule, la ribavirina è disponibile anche in soluzione orale e deve essere usata se necessario.

    Il dosaggio per pazienti bambini e adolescenti è determinato secondo il peso corporeo per Ribavirina Teva e secondo la superficie corporea per l’interferone alfa–2b.

    Dose da somministrare per la terapia di associazione con interferone alfa–2b:

    Negli studi clinici condotti in questa popolazione ribavirina e interferone alfa–2b sono stati usati rispettivamente alle dosi di 15 mg/kg/die e 3 milioni di unità internazionali (MUI)/m² tre volte la settimana (Tabella 2).

    a: 1 al mattino, 2 alla sera

    b: 2 al mattino, 2 alla sera

    Durata del trattamento in pazienti pediatrici

    Genotipi 2 o 3: La durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.

    Aggiustamento posologico per tutti i pazienti

    Se durante la terapia con ribavirina e interferone alfa–2b insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino a risoluzione delle reazioni avverse. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’aggiustamento posologico (vedere linee guida per l’Aggiustamento Posologico, Tabella 3). Poiché l’aderenza al regime terapeutico potrebbe essere importante per l’esito della terapia, il dosaggio deve essere mantenuto il più possibile vicino a quello standard. Il potenziale impatto negativo della riduzione della dose di ribavirina sui risultati di efficacia, non può essere escluso.

    Tabella 3 Linee guida per l’aggiustamento posologico sulla base dei parametri di laboratorio
    Valori di laboratorio Ridurre solo la dose giornaliera di ribavirina (vedere nota 1) se: Ridurre solo la dose di interferone alfa–2b (vedere nota 2) se: Sospendere la terapia di associazione quando è riportato il sotto indicato valore di prova:**
    Emoglobina < 10 g/dl < 8,5 g/dl
    Adulti: Emoglobina in: pazienti con anamnesi positiva di malattia cardiaca stabile Bambini e adolescenti: non applicabile (vedere paragrafo 4.4) diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento (riduzione permanente della dose) < 12 g/dl dopo 4 settimane di riduzione della dose
    Leucociti < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l
    Neutrofili < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l
    Piastrine < 50 x 109/l (adulti) < 70 x 109/l (bambini e adolescenti) < 25 x 109/l (adulti) < 50 x 109/l (bambini e adolescenti)
    Bilirubina diretta 2,5 x ULN*
    Bilirubina indiretta > 5 mg/dl > 4 mg/dl (adulti) > 5 mg/dl (per > 4 settimane) (bambini e adolescenti trattati con interferone alfa–2b),
    Creatinina sierica > 2,0 mg/dl
    Clearance della creatinina Interrompere Ribavirina con una ClCr < 50 ml/minuto
    Alanina aminotransferasi (ALT) o Aspartato aminotransferasi (AST) 2 x basale e > 10 x ULN* o 2 x basale e > 10 x ULN*

    *Limite superiore del valore normale

    **Fare riferimento al’RCP dell’interferone alfa–2b per la modifica e l’interruzione della dose.

    Nota 1: nei pazienti adulti la 1ariduzione della dose di Ribavirina Teva è di 200 mg/giorno (eccetto i pazienti che ricevono 1.400 mg, per i quali la riduzione della dose deve essere di 400 mg/giorno). Se necessario, effettuare una 2ariduzione della dose di ulteriori 200 mg/giorno. I pazienti nei quali la dose di Ribavirina Teva è ridotta a 600 mg al giorno ricevono 1 capsula da 200 mg al mattino e 2 capsule da 200 mg alla sera.

    Nei pazienti bambini e adolescenti trattati con Ribavirina Teva più interferone alfa–2b, ridurre la dose di Ribavirina Teva a 7,5 mg/kg/giorno.

    Nota 2: Nei pazienti adulti e pazienti bambini e adolescenti trattati con Ribavirina Teva più interferone alfa–2b, ridurre la dose di interferone alfa–2b della metà.

    Uso in particolari tipi di pazienti

    Uso in pazienti con alterata funzionalità renale

    La farmacocinetica della ribavirina risulta modificata nei pazienti con alterata funzionalità renale a causa della riduzione della clearance della creatinina apparente (vedere paragrafo 5.2). Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale di tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con ribavirina. I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con ribavirina (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con insufficienza renale devono essere più attentamente osservati per quanto riguarda l’insorgenza di anemia. Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2.0 mg/dl (Tabella 3), ribavirina e interferone alfa–2b devono essere sospesi.

    Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica

    Non sembra esserci interazione farmacocinetica fra la ribavirina e la funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pertanto nei pazienti con funzionalità epatica alterata non è richiesto un aggiustamento della dose di ribavirina. L’usodi ribavirina è controindicato in pazienti con grave disfunzione epatica o cirrosi scompensata (vedere paragrafo 4.3).

    Uso in pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

    Non sembra esserci un significativo effetto correlato all’età sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di ribavirina (vedere paragrafo 5.2).

    Uso in pazienti con meno di 18 anni di età

    ribavirina può essere usato in associazione con interferone alfa–2b in bambini (di 3 anni o più) e adolescenti. La scelta della formulazione si basa sulle caratteristiche individuali del paziente. La sicurezza e l’efficacia di ribavirina con altre forme di interferone (cioè non alfa–2b) in questi pazienti non sono state valutate.

    Pazienti coinfettati con HCV/HIV

    I pazienti che ricevono una terapia con inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI) in associazione a ribavirina e interferone alfa–2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali antiretrovirali.

    Modo di somministrazione

    Le capsule di Ribavirina Teva devono essere somministrate ogni giorno per via orale suddivise in due dosi (mattina e sera) da assumere con il cibo.

    Controindicazioni
  • ipersensibilit√† al principio attivo
  • gravidanza
  • malattia cardiaca
  • insufficienza renale
  • compromissione epatica
  • cirrosi
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    Interazioni
  • nessun
  • inosina
  • azatioprina
  • stati effettuati studi di interazione
  • state evidenziate interazioni
  • antiacido
  • magnesio
  • alluminio
  • didanosina
  • abacavir
  • zidovudina
  • nota
  • vite
  • dopo
  • antiacidi
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    Avvertenze

    Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC):

    Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2b o interferone alfa–2b, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow–up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con ribavirina in associazione ad interferone alfa–2b, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow–up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altre reazioni avverse di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri come ideazione omicida), disturbi bipolari, mania confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di un’ adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa–2b o interferone alfa–2b e che il paziente sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.

    Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi: Se il trattamento con ribavirina in associazione a peginterferone alfa–2b o interferone alfa–2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica. L’uso di ribavirina e interferone alfa–2b o peginterferone alfa–2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

    Pazienti con uso/abuso di sostanze:

    Pazienti con infezione da HCV che presentano un disturbo concomitante da uso di sostanze (alcol, cannabis, etc) hanno un aumento del rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o di esacerbare disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Qualora il trattamento con alfa interferone venga ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze devono essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che comprenda uno specialista nel campo della salute mentale o delle dipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere monitorati strettamente durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce per la ricomparsa o per lo sviluppo di disturbi psichiatrici e uso di sostanze.

    Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti) :

    Durante la terapia con interferone (standard o pegilato)/ribavirina fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita erano tra gli eventi comuni. I dati a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone pegilato/ribavirina sono indicativi di ritardo sostanziale della crescita. Il trentadue percento (30/94) dei soggetti 5 anni dopo il completamento della terapia ha mostrato un decremento percentile in altezza per età > 15 percentili (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati clinici a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone standard/ribavirina, sono anche indicativi di ritardo sostanziale della crescita (decremento percentile in altezza > 15 percentili rispetto al basale) nel 21 % (n=20) dei bambini benché non fossero in terapia da più di 5 anni. La statura definitiva in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e mostrava che 12 continuavano ad avere deficit di statura > 15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento.

    Valutazione caso per caso del rischio/beneficio nei bambini:

    Il beneficio atteso del trattamento deve essere valutato attentamente rispetto agli eventi avversi osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

    – È importante considerare che la terapia di associazione ha indotto inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura.

    – Questo rischio deve essere attentamente valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino come evidenza di progressione di malattia (principalmente fibrosi), comorbidità che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la coinfezione HIV) o come i fattori prognostici di risposta (genotipo HCV e carica virale).

    Dove possibile il bambino deve essere trattato dopo la pubertà al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita. Sebbene i dati siano limitati, non è stata notata alcuna evidenza di effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale nello studio osservazionale di follow–up di 5 anni.

    I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficace e ribavirina non deve essere somministrato da solo. La sicurezza e l’efficacia di questa associazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina in capsule in associazione a peginterferone alfa–2b o interferone alfa–2b soluzione iniettabile.

    Tutti i pazienti negli studi sull’epatite C cronica selezionati sono stati sottoposti a una biopsia epatica prima dell’inclusione, ma in certi casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Le linee guida attuali di trattamento devono essere consultate per valutare se la biopsia epatica sia necessaria prima di iniziare il trattamento.

    Emolisi Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dl nel 14 % circa dei pazienti adulti e nel 7 % dei bambini e adolescenti in trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2b o interferone alfa–2b. Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a ribavirina può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi. Pertanto, la ribavirina deve essere somministrata con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre–esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2).

    Pazienti cardiopatici I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.

    Ipersensibilità acuta Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Ribavirina Teva deve essere sospeso immediatamente e istituita una appropriata terapia medica. Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento.

    Reazioni a livello oculare Ribavirina viene usata in terapia di associazione con gli interferoni alfa. In rari casi con la terapia di associazione con interferoni alfa sono stati osservati retinopatia comprese emorragie retiniche, essudati retinici, papilledema, neuropatia ottica e occlusione arteriosa o venosa retinica che può portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali diminuzione o perdita della vista deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. I pazienti con preesistenti disturbi oftalmici (come retinopatia diabetica o ipertensiva) deve essere sottoposto a periodici esami oculistici nel corso della terapia di associazione con interferoni alfa. La terapia di associazione con interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici.

    Funzionalità epatica Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica, deve essere strettamente controllato. Nei pazienti che evidenziano un prolungamento dei marker della coagulazione che possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.

    Potenziale esacerbazione dell’immunosoppressione: In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 – 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 – 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti–HCV associata ad azatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).

    Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti

    Approssimativamente dal 12 % al 21 % dei bambini trattati con ribavirina e interferone alfa–2b (pegilato e non pegilato) hanno sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Circa un altro 4 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con interferone alfa–2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia con interferone alfa–2b (pegilato e non pegilato) può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con ribavirina e con interferone alfa–2b e durante il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa–2b.. Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).

    Co–infezione da HCV/HIV:

    Tossicità mitocondriale e acidosi lattica:Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV–positivi coinfettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa–2b/ribavirina. Nella popolazione HIV–positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrata ribavirina. In particolare:

    – non è raccomandata la somministrazione concomitante di Ribavirina Teva e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5)

    – deve essere evitata la somministrazione concomitante di Ribavirina Teva e stavudina al fine di limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.

    Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata:

    I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione sierica di bilirubina.

    I pazienti coinfettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti–epatite devono essere strettamente monitorati, valutando il loro punteggio Child–Pugh durante il trattamento. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti–epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.

    Anomalie ematologiche in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

    I pazienti coinfettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa–2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto "Esami di laboratorio" e il paragrafo 4.8).

    I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia,

    pertanto l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

    Pazienti con bassa conta CD4:

    In pazienti coinfettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/mcl. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.

    Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con ribavirina e peginterferone alfa–2b.

    Disturbi dentali e periodontali: in pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con ribavirina e peginterferone alfa–2b o interferone alfa–2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa–2b o interferone alfa–2b. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.

    Esami di laboratorio: Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia. I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con ribavirina sono:

    Emoglobina Adulti: ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13 g/dl (maschi)

    Bambini e adolescenti: ≥ 11 g/dl (femmine); ≥ 12 g/dl (maschi)

    Piastrine ≥ 100.000/mm³

    Neutrofili ≥ 1.500/mm³

    Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e

    periodicamente se clinicamente indicato. HCV–RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

    Pazienti di sesso femminile in età fertile: Le pazienti devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi. Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere paragrafo 4.6).

    L’acido urico può aumentare con ribavirina a causa dell’emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.

    Gravidanza

    Donne in età fertile/contraccezione in maschi e femmine

    Pazienti di sesso femminile: Ribavirina Teva non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 4.4 e 5.3). Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). La terapia con Ribavirina Teva non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.

    Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente. Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi all’interruzionedel trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.

    Pazienti di sesso maschile e loro partner: Le partner di uomini in trattamento con Ribavirina Teva devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente dall’organismo. Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale, né alcun tipo specifico di malformazione, si devono avvisare i pazienti di sesso maschile o le loro partner in età fertile di ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Ribavirina Teva e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner sono in gravidanza deve essere raccomandato l’utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di trasferimento della ribavirina alla partner.

    Gravidanza

    L’uso di Ribavirina Teva è controindicato durante la gravidanza.

    Allattamento: Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento.

    Fertilità

    Dati preclinici:

    – Fertilità: Negli studi su animali, la ribavirina ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3).

    – Teratogenicità: In tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).

    – Genotossicità: La ribavirina induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).

    Effetti Collaterali

    Pazienti adulti:

    La sicurezza di ribavirina capsule è stata valutata in quattro studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone (pazienti naÃ-ve): in due studi la ribavirina è stata studiata in associazione con interferone alfa–2b ed in due in associazione con peginterferone alfa–2b.

    E’ probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa–2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore.

    Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pazienti adulti naÃ-ve trattati per 1 anno e dall’uso post–commercializzazione. Nella Tabella 4 è inoltre elencato per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’epatite C (in associazione con ribavirina). Inoltre, fare riferimento ai RCP di peginterferone alfa–2b e interferone alfa–2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferoni. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

    Tabella 4 Reazioni avverse riportati durante gli studi clinici o a seguito dellacommercializzazione di ribavirina con interferone alfa–2b pegilato o interferone alfa–2b
    Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse
    Infezioni ed infestazioni
    Molto comune: Infezione virale, faringite
    Comune: Infezione batterica (inclusa sepsi), infezione fungina, influenza, infezione del tratto respiratorio, bronchite, herpes simplex, sinusite, otite media, rinite, infezione del tratto urinario
    Non comune: Infezione al sito di iniezione, infezione delle basse vie respiratorie
    Raro: Polmonite*
    Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
    Comune: Neoplasia non specificata
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    Molto comune: Anemia, neutropenia
    Comune: Anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia
    Molto raro: Anemia aplastica*
    Non nota: Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica
    Disturbi del sistema immunitario
    Non comune: Ipersensibilità al farmaco
    Raro: Sarcoidosi*, artrite reumatoide (nuova o peggiorata)
    Non nota: Sindrome di Vogt–Koyanagi–Harada, lupus eritematoso sistemico, vasculite, reazioni acute di ipersensibilità compresa orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi
    Patologie endocrine
    Comune: Ipotiroidismo, ipertiroidismo
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    Molto comune: Anoressia
    Comune: Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’appetito
    Non comune: Diabete melito, ipertrigliceridemia*
    Disturbi psichiatrici
    Molto comune: Depressione, ansia, labilità emotiva, insonnia
    Comune: Ideazione suicidaria, psicosi, comportamento aggressivo, confusione, agitazione, rabbia, umore alterato, disturbi del comportamento, nervosismo, disturbi del sonno, diminuzione della libido, apatia, sogni anormali, pianto
    Non comune: Tentativi di suicidio, attacchi di panico, allucinazioni
    Raro: Disturbi bipolari*
    Molto raro: Suicidio*
    Non nota: Ideazione omicida*, mania*, alterazione dello stato mentale
    Patologie del sistema nervoso
    Molto comune: Cefalea, capogiri, secchezza delle fauci, diminuzione della concentrazione
    Comune: Amnesia, diminuzione della memoria, sincope, emicrania, atassia, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, ipertonia, sonnolenza, disturbi dell’attenzione, tremore, disgeusia
    Non comune: Neuropatia, neuropatia periferica
    Raro: Crisi epilettica (convulsione)*
    Molto raro: Emorragia cerebrovascolare*, ischemia cerebrovascolare*, encefalopatia*, polineuropatia*
    Non nota: Paralisi facciale, mononeuropatie
    Patologie dell’occhio
    Comune: Disturbi visivi, visione offuscata, congiuntivite, irritazione agli occhi, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali, occhio secco
    Raro: Emorragie retiniche*, retinopatie (compreso edema maculare)*, occlusione arteriosa o venosa retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo*, essudati retinici*
    Patologie dell’orecchio e del labirinto
    Comune: Vertigini, diminuzione/perdita dell’udito, tinnito, dolore all’orecchio
    Patologie cardiache
    Comune: Palpitazioni, tachicardia
    Non comune: Infarto del miocardio
    Raro: Cardiomiopatia*, aritmia*
    Molto raro: Ischemia cardiaca*
    Non nota: Effusione pericardica*, pericardite*
    Patologie vascolari
    Comune: Ipotensione, ipertensione, vampate di calore
    Raro: Vasculite
    Molto raro: Ischemia periferica*
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    Molto comune: Dispnea, tosse
    Comune: Epistassi, disturbi respiratori, congestione del tratto respiratorio, congestione dei seni, congestione nasale, rinorrea, aumento della secrezione delle alte vie, dolore faringolaringeo, tosse non produttiva
    Molto raro: Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite interstiziale*
    Patologie gastrointestinali
    Molto comune: Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
    Comune: Stomatite ulcerativa, stomatite, ulcerazioni della bocca, colite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*, glossite, cheiliti, distensione addominale, gengive sanguinanti, gengivite, perdita di feci, disturbi dentali, costipazione, flatulenza
    Non comune: Pancreatite, dolore del cavo orale
    Raro: Colite ischemica
    Molto raro: Colite ulcerativa*
    Non nota: Disturbi periodontali, disturbi dentali
    Patologie epatobiliari
    Comune: Epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia*
    Molto raro: Epatotossicità (compresi eventi fatali)*
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    Molto comune: Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash
    Comune: Psoriasi, peggiornamento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, rash eritematoso, sudorazione notturna, iperidrosi, dermatite, acne, foruncoli*, eritema, orticaria, disturbi della pelle, ematomi, aumento della sudorazione, alterazione della consistenza del capello, disturbi delle unghie*
    Raro: Sarcoidosi cutanea
    Molto raro: Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi tossica epidermica*, eritema multiforme*
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    Molto comune: Artralgia, mialgia, dolore muscoloschele
    Comune: Artrite, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità
    Non comune: Dolore alle ossa, debolezza muscolare
    Raro: Rabdomiolisi*, miosite*
    Patologie renali e urinarie
    Comune: Minzione frequente, poliuria, anomalie urinarie
    Raro: Danno renale, insufficienza renale*
    Molto raro: Sindrome nefrotica*
    Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
    Comune: Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi ovarici, disturbi vaginali. Uomini: impotenza, prostatite, disfunzione erettile. Disfunzione sessuale (non specificata)*
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    Molto comune: Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil influenzale, astenia, irritabilità
    Comune: Dolore toracico, fastidio al torace, edema periferico, malessere, dolore al sito di iniezione, sensazione di malessere, sete
    Non comune: Edema facciale
    Raro: Necrosi al sito di iniezione
    Esami diagnostici
    Molto comune: Calo ponderale
    Comune: Soffio cardiaco

    *Poiché la ribavirina è sempre prescritta con un interferone alfa e gli eventi avversi elencati riflettendo l’esperienza postcommercializzazione non permettono una precisa quantificazione della frequenza, la frequenza riportata sopra deriva dagli studi clinici con ribavirina in associazione a interferone alfa–2b (pegilato o non pegilato).

    Una riduzione della concentrazione di emoglobina > 4 g/dl, è stata osservata nel 30 % dei pazienti trattati con ribavirina e peginterferone alfa–2b e nel 37 % dei pazienti trattati con ribavirina e interferone alfa–2b. I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/dl nel 14 % dei pazienti adulti e nel 7 % dei bambini e adolescenti trattati con ribavirina in associazione sia con il peginterferone alfa–2b che con l’interferone alfa–2b.

    La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2b (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21 %]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7 %]); nel 7 % di questo gruppo di trattamento è stata inoltre riportata leucopenia di grado 3 WHO.

    Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con ribavirina utilizzato in associazione con peginterferone alfa–2b o interferone alfa–2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia. Dei pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi, tra quelli trattati con l’associazione, hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta ma nessuno tra questi ha richiesto modificazione del trattamento o esclusione dagli studi clinici.

    Pazienti coinfettati con HCV/HIV:

    Nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa–2b, altri effetti indesiderati (non riportati nei pazienti mono–infettati) riportati negli studi con una frequenza > 5 % sono stati: candidiasi orale (14 %), lipodistrofia acquisita (13 %), diminuzione dei linfociti CD4 (8 %), diminuzione dell’appetito (8 %), aumento della gamma–glutamiltransferasi (9 %), dolore alla schiena (5 %), aumento di amilasi nel sangue (6 %), aumento dell’acidosi lattica nel sangue (5 %), epatite citolitica (6 %), aumento della lipasi (6 %) e dolore agli arti (6 %).

    Tossicità mitocondriale:

    Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co–infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4).

    Valori di laboratorio in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

    Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti coinfettati con HCV/HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa–2b rispetto ai pazienti in trattamento con ribavirina in combinazione con interferone alfa–2b. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/mm³ è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm³ è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa–2b. Anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12 % (23/194) dei pazienti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa–2b.

    Diminuzione dei linfociti CD4:

    Il trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa–2b è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito di riduzione della dose o interruzione della terapia. L’uso di ribavirina in combinazione con peginterferone alfa–2b non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow–up. Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere paragrafo 4.4).

    Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con ribavirina e peginterferone alfa– 2b.

    Popolazione pediatrica :

    In associazione con peginterferone alfa–2b

    In uno studio clinico condotto in 107 bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni di età) trattati con la terapia di associazione peginterferone alfa–2b e ribavirina, modifiche del dosaggio sono state necessarie nel 25 % dei pazienti più comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo degli eventi avversi nei bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l’inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa–2b pegilato e ribavirina è stata osservata inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l’inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza è stato di 15 percentili e 8 percentili rispettivamente), e la velocità di crescita è risultata inibita (< 3° percentile nel 70 % dei pazienti).

    Alla fine della settimana 24 di follow–up dopo il trattamento, il decremento medio rispetto al basale nei percentili di peso e altezza sono risultate ancora di 3 percentili e 7 percentili rispettivamente, e il 20 % dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocità di crescita < 3° percentile). Novantaquattro dei 107 bambini sono stati arruolati in uno studio di follow–up a lungo termine di 5 anni. Gli effetti sulla crescita sono stati minori in quei bambini trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Dal pre–trattamento alla fine del follow–up a lungo termine tra i bambini trattati per 24 o 48 settimane, il decremento percentile in altezza per età è stato rispettivamente di 1,3 e 9,0 percentili. Il ventiquattro percento dei bambini (11/46) trattato per 24 settimane e il 40 % dei bambini (19/48) trattato per 48 settimane hanno avuto un decremento percentile in altezza per età > 15 dal pre–trattamento alla fine del follow–up a lungo termine di 5 anni rispetto ai percentili basali pre–trattamento. L’undici percento dei bambini (5/46) trattati per 24 settimane e il 13 % dei bambini (6/48) trattati per 48 settimane hanno mostrato un decremento in altezza per età > 30 percentili dal pre–trattamento basale alla fine del follow–up a lungo termine di 5 anni. Per quanto riguarda il peso, dal pre–trattamento alla fine del follow–up a lungo termine, e il peso per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,3 e 5,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. Per quanto riguarda l’Indice di Massa Corporea (BMI), dal pre–trattamento alla fine del follow–up a lungo termine, e il BMI per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,8 e 7,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. La diminuzione nel tasso medio di crescita lineare nel 1° anno del periodo di follow up a lungo termine è stata più importante nei bambini in età prepuberale. La diminuzione di altezza, peso e BMI z–score osservata durante la fase di trattamento rispetto alla popolazione normale non è stata completamete recuperata alla fine del periodo di follow–up a lungo termine per i bambini trattati con 48 settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4).

    Nella fase di trattamento di questo studio gli effetti indesiderati più frequenti in tutti i soggetti sono stati piressia (80 %), mal di testa (62 %), neutropenia (33 %), stanchezza (30 %), anoressia (29 %) e eritema al sito di iniezione (29 %). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di un evento avverso (trombocitopenia). La maggioranza degli effetti indesiderati riportati nello studio erano lievi o moderati. Effetti indesiderati gravi sono stati riportati nel 7 % (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1 %), dolore alle estremità (1 %), mal di testa (1 %), neutropenia (1 %) e piressia (4 %). Importanti emergenti effetti indesiderati rilevati correlati al trattamento riportati in questa popolazione di pazienti sono stati nervosismo (8 %), aggressività (3 %), rabbia (2 %), umore depresso/depressione (4 %) e ipotiroidismo (3 %) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per presenza di ipotiroidismo/TSH elevato.

    In associazione con interferone alfa–2b

    In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, trattati con la terapia di associazione interferone alfa–2b e ribavirina, il 6 % ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati. In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento in percentile di altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita di 9 percentili) e percentili in peso (decremento percentile medio di 13 percentili) sono stati osservati durante il trattamento. Nei 5 anni di follow–up del periodo post–trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44° percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile). Venti (21 %) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione di crescita lineare > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione del percentile di crescita lineare > 30 dall’inizio del trattamento alla fine del follow–up a lungo termine (fino a 5 anni). La statura definitiva in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e mostrava che 12 continuavano ad avere deficit di statura > 15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa–2b e ribavirina è stata osservata un’inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura definitiva in età adulta. In particolare un decremento percentile medio di crescita lineare dal basale alla fine del follow–up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età prepuberale (vedere paragrafo 4.4).

    Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri effetti indesiderati psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30 % dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.

    Le reazioni avverse riportate elencate nella Tabella 5 sono basate sull’esperienza nei bambini e negli adolescenti derivante da due studi clinici multicentrici che hanno utilizzato ribavirina con interferone alfa–2b o peginterferone alfa–2b. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), e non comune (≥1/1000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

    Tabella 5 Reazioni avverse molto comuni, comuni e non comuni osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici con ribavirina in associazione con interferone alfa–2b o peginterferone alfa–2b.
    Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse
    Infezioni ed infestazioni
    Molto comune: Infezione virale, faringite
    Comune: Infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, nasofaringite, faringite streptococcica, otite media, sinusite, ascesso dentale, influenza, herpes orale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite
    Non comune Polmonite, ascaridiasi, enterobiasi, herpes zoster, cellulite
    Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
    Comune: Neoplasia non specificata
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    Molto comune: Anemia, neutropenia
    Comune: Trombocitopenia, linfoadenopatia
    Patologie endocrine
    Molto comune: Ipotiroidismo
    Comune: Ipertiroidismo, virilismo
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    Molto comune: Anoressia, aumento dell’appetito, diminuzione dell’appetito
    Comune: Ipertrigliceridemia, iperuricemia
    Disturbi psichiatrici
    Molto comune: Depressione, insomnia, labilità emotiva
    Comume: Ideazione suicidarie, aggressione, confusione, labilità affettiva, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, alterazioni dell’umore, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia
    Non comune Anomalie del comportamento, umore depresso, disturbi emotivi, paura, incubo
    Patologie del sistema nervoso
    Molto comune: Cefalea, vertigini
    Comune: Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza, disturbo dell’attenzione, scarsa qualità del sonno.
    Non comune Nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria
    Patologie dell’occhio
    Comune: Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali
    Non comune Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, visione offuscata, fotofobia
    Patologie dell’orecchio e del labirinto  
    Comune: Vertigini
    Patologie cardiache  
    Comune: Tachicardia, palpitazioni
    Patologie vascolari
    Comune: Pallore, vampate di calore
    Non comune Ipotensione
    Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche
    Comune: Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione e irritazione nasale, rinorrea, starnuti, dolore faringolaringeo
    Non comune Sibilo, disturbi nasali
    Patologie gastrointestinali
    Molto comune: Dolore addominale, dolore addominale superiore, vomito, diarrea, nausea
    Comune: Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, stomatite afosa, dispepsia, cheilosi, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali, costipazione, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali, fastidio allo stomaco, dolore orale
    Non comune Gengivite
    Patologie epatobiliari
    Comune: Funzionalità epatica anormale
    Non comune Epatomegalia
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    Molto comune: Alopecia, rash
    Comune: Prurito, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, iperidrosi, acne, disturbi della pelle, disordini delle unghie, scolorimento della cute, secchezza cutanea, eritema, ematomi
    Non comune Disturbo della pigmentazione, dermatite atopica, esfoliazione della pelle
    Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    Molto comune: Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico
    Comune: Dolore alle estremità, dolore alla schiena, contrattura muscolare
    Patologie renali e urinarie
    Comune: Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, proteinuria
    Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
    Comune: Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali. Uomini: dolore ai testicoli
    Non comune Donne: dismenorrea
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    Molto comune: Infiammazione e reazione al sito di iniezione, eritema al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil influenzale, astenia, malessere irritabilità
    Comune: Dolore toracico, edema, dolore, prurito al sito di iniezione, rush al sito di iniezione, secchezza al sito di iniezione, sensazione di freddo
    Non comune Fastidio al torace, dolore facciale, indurimento al sito di iniezione
    Esami diagnostici
    Molto comune: Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età)
    Comune: Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide, aumentata tiroglobulina
    Non comune: Anticorpo anti–tiroide positivo
    Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
    Comune: Lacerazione della cute
    Non comune Contusione

    Molte delle variazioni nei valori di laboratorio osservati negli studi clinici con ribavirina/peginterferone alfa–2b sono stati lievi o moderate. Diminuzioni nei valori di emoglobina, globuli bianchi, piastrine, neutrofili e aumenti nei valori di bilirubina possono richiedere riduzioni della dose o interruzione permanente della terapia (vedere paragrafo 4.2). Mentre i cambiamenti nei valori di laboratori sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2b nello studio clinico, entro poche settimane dal termine della terapia i valori ritornavano ai livelli basali.

    Segnalazione delle reazioni avverse sospette

    La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

    Eccipienti

    Contenuto della capsula:

    Calcio fosfato dibasico

    Croscarmellosa sodica

    Povidone

    Magnesio stearato

    Guscio della capsula:

    Titanio diossido (E171)

    Gelatina

    Stampa sulla capsula:

    Gommalacca

    Titanio diossido (E171)

    Indigo carmine

    Conservazione

    Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.