Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato in modo idoneo.
Posologia
Terapia iniziale (fino a 2 – 3 mesi dopo il trapianto)
La dose usuale di Rapamune normalmente raccomandata consiste in una singola dose di carico di
6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno finchè siano disponibili i risultati del monitoraggio terapeutico del medicinale (vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose). La dose di Rapamune deve essere poi adattata su base individuale per ottenere dosaggi ematici pre–dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi cromatografica). La terapia con Rapamune deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. Il range delle concentrazioni pre–dose suggerito per la ciclosporina nei primi 2–3 mesi dopo il trapianto è di 150 – 400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente) (vedere paragrafo 4.5).
Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, cioè 4 ore dopo la dose di ciclosporina, ed in modo coerente sempre con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Terapia di mantenimento
La ciclosporina deve essere progressivamente sospesa nell’arco di 4 – 8 settimane e la dose di
Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre–dose compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose). Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non è riuscita o non può essere tentata, l’associazione di ciclosporina e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando clinicamente appropriato, deve essere eliminato Rapamune e istituito un regime immunosoppressivo alternativo.
Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose
I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente monitorati nelle seguenti popolazioni:
(1) in pazienti con compromissione epatica;
(2) quando induttori o inibitori del CYP3A4 sono somministrati contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere paragrafo 4.5); e/o
(3) se il dosaggio della ciclosporina è notevolmente ridotto o sospeso, poiché queste popolazioni hanno più probabilità di richiedere particolari aggiustamenti di dose.
Il monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale non deve essere la sola base per l’aggiustamento della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.
Nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto 2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina, le concentrazioni ematiche totali di sirolimus erano nell’intervallo di riferimento di 4–12 ng/ml (espressi come valori ottenuti dall’analisi cromatografica). La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del medicinale in tutti i pazienti.
In condizioni ottimali, l’aggiustamento della dose di Rapamune deve essere basato su più di un singolo livello pre–dose ottenuto per più di 5 giorni dopo un precedente cambiamento di dose.
I pazienti possono passare dalla soluzione orale di Rapamune alla formulazione in compresse su base mg per mg. Si raccomanda di controllare la concentrazione pre–dose 1 o 2 settimane dopo il passaggio da una formulazione all’altra o il passaggio tra diversi dosaggi di compresse per assicurare che essa sia entro il target range raccomandato.
Dopo l’interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre–dose compreso tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e, di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a meno che la dose di sirolimus non sia aumentata. In media, sarà necessario che la dose di sirolimus sia 4 volte più elevata per controbilanciare sia l’assenza di interazione farmacocinetica (aumento di 2 volte) sia l’aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte). La velocità con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla velocità di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico.
Se durante la terapia di mantenimento (dopo la sospensione della ciclosporina), sono richiesti ulteriori aggiustamenti della dose, nella maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose di Rapamune = dose attuale x (concentrazione target/concentrazione attuale). Una dose di carico deve essere presa in considerazione in aggiunta ad una nuova dose di mantenimento quando è necessario aumentare considerevolmente le concentrazioni pre–dose di sirolimus: Dose di carico di Rapamune = 3 x (nuova dose di mantenimento – dose attuale di mantenimento). La massima dose di Rapamune somministrata ogni giorno non deve superare i 40 mg. Se una dose quotidiana stimata supera i 40 mg a causa dell’aggiunta di una dose di carico, la dose di carico deve essere somministrata in 2 giorni. Le concentrazioni pre–dose di sirolimus devono essere controllate almeno 3 – 4 giorni dopo la/e dose/i di carico.
I range raccomandati della concentrazione pre–dose di sirolimus nell’arco delle 24 ore sono basati su metodi cromatografici. Diverse metodologie di analisi sono state utilizzate per misurare le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero. Attualmente nella pratica clinica, le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero sono misurate sia con metodi cromatografici che con analisi
immunologiche. I valori di concentrazione ottenuti da queste differenti metodologie non sono intercambiabili. Tutte le concentrazioni di sirolimus segnalate in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto sono state misurate usando metodi cromatografici o sono state convertite in valori equivalenti al metodo cromatografico. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre–dose di sirolimus. Poiché i risultati dipendono da dosaggio e laboratorio e possono variare nel tempo, l’aggiustamento al target range terapeutico deve essere fatto con una dettagliata conoscenza del metodo di dosaggio sito–specifico utilizzato. Pertanto i medici devono essere tenuti continuamente informati dai responsabili dei laboratori locali di riferimento sulla prestazione del metodo impiegato in laboratorio per la determinazione della concentrazione di sirolimus.
Popolazioni speciali
Pazienti di Colore
Sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di Colore (principalmente Afro–Americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici pre–dose di sirolimus maggiori per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non di Colore. Allo stato attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche raccomandazioni sull’uso di sirolimus in pazienti di Colore.
Popolazione anziana (oltre i 65 anni)
Negli studi clinici con la soluzione orale di Rapamune non è stato arruolato un sufficiente numero di pazienti oltre i 65 anni di età, tale da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
La clearance di sirolimus può essere ridotta in pazienti con funzione epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2). In pazienti con compromissione epatica grave si raccomanda che la dose di mantenimento di Rapamune sia ridotta di circa la metà.
Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre–dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose). Non è necessario modificare la dose di carico di Rapamune.
In pazienti con compromissione epatica grave, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 5–7 giorni, finché 3 controlli consecutivi abbiano mostrato concentrazioni stabili di sirolimus dopo aggiustamento della dose o dopo dose di carico, a causa del ritardo nel raggiungimento dello steady–state dovuto a una prolungata emivita.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Rapamune nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile fare nessuna raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione
Rapamune è solo per somministrazione orale.
La biodisponibilità non è stata determinata per le compresse dopo che siano state frantumate, masticate o spezzate e pertanto ciò non può essere consigliato.
Allo scopo di minimizzare la variabilità, le compresse di Rapamune devono essere assunte sempre nelle stesse condizioni, con o senza cibo.
Il succo di pompelmo deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Multipli delle compresse da 0,5 mg non devono essere usati come sostituti delle compresse da 1 mg o degli altri dosaggi (vedere paragrafo 5.2).
Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico, pertanto l’uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
In pazienti con ritardata funzionalità dell’organo trapiantato, il sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale.
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica sono state associate alla somministrazione di sirolimus (vedere paragrafo 4.8).
Terapia concomitante
Farmaci immunosoppressori
Negli studi clinici sirolimus é stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L’associazione di sirolimus con altri agenti immunosoppressivi non è stata studiata approfonditamente.
La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La somministrazione concomitante di altri farmaci che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzionalità renale richiede cautela.
Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica più elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare più bassi rispetto a pazienti controllo trattati con ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare più alti così come un’incidenza inferiore di neoplasie, rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina. Non può essere raccomandata l’associazione protratta di ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento.
Sulla base delle informazioni provenienti dagli studi clinici successivi, l’uso di Rapamune, micofenolato mofetile, e corticosteroidi, in associazione con un’induzione con anticorpi del recettore IL–2 (IL2R Ab), non è raccomandato nell’ambito dei pazienti trapiantati di rene de novo (vedere paragrafo 5.1).
E’ raccomandato il monitoraggio quantitativo periodico dell’escrezione urinaria delle proteine. In uno studio che valutava la conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento, è stata comunemente osservata un’aumentata escrezione urinaria delle proteine dal 6° fino al 24° mese dopo la conversione a Rapamune (vedere paragrafo 5.1). L’insorgenza di nefrosi (sindrome nefrotica) è stata anche riportata nel 2% dei pazienti dello studio (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza e l’efficacia della conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento non è stata accertata.
L’uso concomitante di Rapamune con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di sindrome uremico–emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica
(HUS/TTP/TMA) indotte dagli inibitori della calcineurina.
Inibitori della HMG–CoA reduttasi
Negli studi clinici, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori della HMG–CoA reduttasi e/o fibrati è stata ben tollerata. Durante la terapia con Rapamune con o senza concomitante Ciclosporina A, i pazienti devono essere monitorati per l’aumento dei lipidi, e i pazienti che hanno ricevuto un inibitore della HMG–CoA reduttasi e/o un fibrato devono essere monitorati per quanto riguarda il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci.
Isoenzimi del citocromo P450
Non è raccomandata la somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori)
La somministrazione concomitante di sirolimus con ACE inibitori ha provocato reazioni angioneurotiche tipo–edema.
Vaccinazione
Gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione. Durante il trattamento con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, la vaccinazione può risultare meno efficace. L’utilizzo di vaccini vivi durante il trattamento con Rapamune deve essere evitato.
Neoplasie
Un’aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell’immunosoppressione (vedere paragrafo 4.8). Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l’esposizione alla luce solare e alla luce UV deve essere limitata dall’uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad alto fattore di protezione.
Infezioni
Una ipersoppressione del sistema immunitario può anche aumentare la suscettibilità alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), le infezioni fatali e la sepsi.
Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata a virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad un carico immunosoppressivo totale elevato e possono condurre a condizioni gravi o fatali che i medici dovrebbero tenere in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con deterioramento della funzionalità renale o dei sintomi neurologici.
Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii.
Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre–dose di sirolimus. In pazienti con compromissione epatica grave, si raccomanda la riduzione della dose di mantenimento alla metà a causa della clearance ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Poiché l’emivita risulta prolungata in questi pazienti, il monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale dopo dose di
carico o dopo cambio di dose deve essere effettuato per un periodo di tempo protratto fino al raggiungimento di concentrazioni stabili (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Popolazioni con trapianto di fegato e polmone
In pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di polmone, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Rapamune come terapia immunosoppressiva e pertanto tale uso non è raccomandato.
In due studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto di fegato de novo, l’uso di sirolimus più ciclosporina oppure tacrolimus, ha evidenziato un aumento di trombosi dell’arteria epatica, portando, nella maggior parte dei casi, a perdita dell’organo o decesso.
Uno studio clinico in pazienti sottoposti a trapianto di fegato randomizzati al passaggio da un regime a base di inibitori della calcineurina (CNI) ad un regime a base di sirolimus versus la prosecuzione di un regime basato su inibitori della calcineurina (CNI), per un periodo compreso tra i 6 ed i 144 mesi dopo il trapianto di fegato, ha fallito nel dimostrare la superiorità nel GFR (Glomerular Filtration Rate)
basale a 12 mesi (–4,45 ml/min e –3,07 ml/min, rispettivamente). Lo studio ha anche fallito nel dimostrare la non inferiorità del tasso combinato di perdita del trapianto, dati di sopravvivenza missing, o il decesso per il gruppo di passaggio a sirolimus rispetto al gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina. Il tasso di decessi nel gruppo di passaggio a sirolimus è stato più alto che nel gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina, sebbene i tassi non fossero significativamente differenti. I tassi di abbandono prematuro dello studio, gli eventi avversi complessivi (e in particolare le infezioni) e il rigetto acuto del trapianto di fegato a 12 mesi, dimostrato con biopsia, sono stati tutti significativamente più elevati nel gruppo di passaggio a sirolimus confrontato con il gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina.
Sono stati riportati casi di deiscenza anastomotica bronchiale, la maggior parte dei quali fatali, in pazienti sottoposti a trapianto di polmone de novo, quando sirolimus è stato usato come parte di un regime immunosoppressivo.
Effetti sistemici
E’ stata riportata anormale o ritardata cicatrizzazione delle ferite in pazienti che assumono Rapamune, incluso linfocele e deiscenza della ferita. Pazienti con un indice di massa corporea (BMI) maggiore di 30 kg/m² potrebbero essere a rischio maggiore di un’anormale cicatrizzazione delle ferite in base ai dati della letteratura medica.
Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfoedema, versamento pleurico e versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune.
L’uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene è stato associato ad aumento dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Nei pazienti che assumono Rapamune, si devono monitorare i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate misure appropriate, come la dieta, l’esercizio fisico e l’utilizzo di agenti ipolipidemizzanti. Prima di iniziare un regime immunosoppressivo, incluso Rapamune, in pazienti con iperlipidemia accertata, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio. Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continuata con Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.
Lattosio e saccarosio
Le compresse di sirolimus contengono 215,7 mg di saccarosio e 86,4 mg di lattosio.
Saccarosio
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio–galattosio o insufficienza di saccarosio–isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Lattosio
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
Donne potenzialmente fertili
Devono essere usate misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Rapamune e fino a 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza
I dati relativi all’uso di sirolimus in donne in gravidanza non sono sufficienti. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è sconosciuto. Rapamune non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Devono essere usate misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Rapamune e fino a 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune.
Allattamento
Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, radioattività si ritrova nel latte di ratti che allattano. Non è noto se sirolimus sia escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse derivanti da sirolimus nei neonati allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
Fertilità
Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune. Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3).
Le reazioni avverse più comunemente riportate (che si verificano in più del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia, infezione del tratto urinario, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale, linfocele, edema periferico, artralgia, acne, diarrea, dolore, costipazione, nausea, mal di testa, aumento della creatinina nel sangue ed aumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH).
L’incidenza di qualunque reazione avversa può aumentare con l’aumentare del livello pre–dose di sirolimus.
Il seguente elenco di reazioni avverse è basato sull’esperienza proveniente da studi clinici e sull’esperienza postmarketing.
All’interno della classificazione per sistemi ed organi le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza (numero di pazienti che possano manifestare la reazione), in riferimento alle seguenti categorie: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
La maggior parte dei pazienti assumeva regimi immunosoppressivi che includevano Rapamune in associazione con altri agenti immunosoppressori.
| Classificazion e per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non nota |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni del tratto urinario | Sepsi, polmonite, pielonefrite, herpes simplex, infezioni fungine, virali e batteriche (come infezioni da micobatteri, inclusa tubercolosi, virus di Epstein-Barr, CMV ed Herpes zoster) | Enterocolite da Clostridium difficile | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Tumori della pelle* | Linfoma*/ Disturbi linfoproliferativi post–trapianto | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, anemia | Porpora trombotica trombocitopenica/ sindrome uremico emolitica Leucopenia, neutropenia | Pancitopenia | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/ anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica (vedere paragrafo 4.4) | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia, ipofosfatemia, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia | Diabete mellito | |||
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa | ||||
| Patologie cardiache | Tachicardia | Effusione pericardica (incluse effusioni emodinamicamente significative in bambini ed adulti) | |||
| Patologie vascolari | Linfocele, ipertensione | Trombosi venosa profonda | Embolia polmonare | Linfoedema | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Polmonite*, versamento pleurico, epistassi | Emorragia polmonare | Proteinosi alveolare | ||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, diarrea, costipazione, nausea | Stomatite, ascite | Pancreatite | ||
| Patologie epatobiliari | Anomalie dei test di funzionalità epatica | Insufficienza epatica* | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Acne | Rash | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Osteonecrosi | |||
| Patologie renali e urinarie | Proteinuria | Sindrome nefrotica (vedere paragrafo 4.4) | Glomerulosclerosi focale segmentale* | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema periferico, febbre, dolore | Cicatrizzazione anormale*, edema | |||
| Esami diagnostici | Aumento della lattico deidrogenasi ematica, aumento della creatinina ematica | Aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi |
* Vedere paragrafo qui di seguito. Descrizione delle reazioni avverse selezionate
L’immunosoppressione aumenta la suscettibilità a sviluppare linfomi ed altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.4).
Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune.
È stata riportata epatotossicità. Il rischio può aumentare con l’aumentare del livello pre–dose di sirolimus. Con elevati livelli pre–dose di sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale.
In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati casi di patologia polmonare interstiziale (inclusa polmonite e poco frequentemente bronchiolite obliterante (BOOP) e fibrosi polmonare), alcuni fatali, senza una eziologia infettiva identificata. In alcuni casi la patologia polmonare interstiziale si è risolta dopo interruzione della terapia o dopo riduzione della dose di Rapamune. Il rischio può aumentare con l’aumentare del livello pre–dose di sirolimus.
E’ stata riportata una anormale cicatrizzazione in seguito al trapianto, inclusa deiscenza fasciale, ernia incisionale e lacerazione anastomotica (es. della ferita, dei vasi, delle vie respiratorie, dell’uretere, delle vie biliari).
Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune. Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3).
Nei pazienti con ritardata funzionalità del trapianto, sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale.
L’uso concomitante di sirolimus con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di HUS/TTP/TMA indotte dagli inibitori della calcineurina.
E’ stata riportata glomerulosclerosi focale segmentale.
Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfoedema, versamento pleurico e versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune.
In uno studio che valuta la sicurezza e l’efficacia della conversione da inibitori della calcineurina a sirolimus (livelli target di 12–20 ng/ml) per il mantenimento dei pazienti con trapianto renale, l’arruolamento è stato interrotto nel sottogruppo di pazienti (n=90) con un tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 40 ml/min alla valutazione basale (vedere paragrafo 5.1). In questo braccio trattato con sirolimus (n=60, tempo medio dopo il trapianto 36 mesi) si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi fra i quali polmonite, rigetto acuto, perdita dell’organo trapiantato e morte.
Popolazione pediatrica
Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono stati condotti studi clinici controllati con posologia paragonabile a quella attualmente indicata per l’utilizzo di Rapamune negli adulti.
La sicurezza è stata valutata in uno studio clinico controllato che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico, definito come storia di uno o più episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/o presenza di nefropatia cronica da allotrapianto rilevata da biopsia renale (vedere paragrafo 5.1). L’uso di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina e corticosteroidi è stato associato con un aumentato rischio di deterioramento della funzionalità renale, anomalie dei lipidi del sangue (inclusi ma non limitati a colesterolo e trigliceridi del sangue) ed infezioni del tratto urinario. Il regime di trattamento studiato (l’uso continuo di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina) non è indicato per adulti o pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.1).
In un altro studio, che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età pari o inferiore a 20 anni volto a valutare la sicurezza dell’eliminazione progressiva dei corticosteroidi (iniziando sei mesi dopo il trapianto) da un regime immunosoppressivo iniziato al momento del trapianto comprendente l’immunosoppressione a piena dose sia con Rapamune che con un inibitore della calcineurina in associazione con induzione di basiliximab, 19 dei 274 pazienti arruolati (6,9%) hanno sviluppato disordini linfoproliferativi post–trapianto (PLTD). Tra gli 89 pazienti conosciuti come EBV sieronegativi prima del trapianto, è stato riportato che 13 (15,6 %) hanno sviluppato PLTD. Tutti i pazienti che hanno sviluppato PLTD avevano un’età inferiore ai 18 anni.
Non c’è sufficiente esperienza per raccomandare l’uso di Rapamune in bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.2).
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato
Macrogol
Magnesio stearato
Talco
Rivestimento della compressa:
Macrogol
Glicerolo monooleato
Lacca farmaceutica (Shellac)
Solfato di calcio
Cellulosa microcristallina
Saccarosio
Titanio biossido
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro marrone (E172)
Poloxamero 188 α–tocoferolo
Povidone
Cera carnauba
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.