Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.
Posologia
Noxafil è anche disponibile in sospensione orale da 40 mg/mL e in concentrato per soluzione per infusione da 300 mg. Le compresse di Noxafil sono la formulazione preferita per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche e in genere forniscono esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto a Noxafil sospensione orale. La compressa e la sospensione orale non vanno usate in modo intercambiabile a causa delle differenze nel dosaggio di ogni formulazione.
La dose raccomandata è indicata nella Tabella 1.
Tabella 1. Dose raccomandata in base all’indicazione
| Indicazione | Dose e durata della terapia (Vedere paragrafo 5.2) |
| Infezioni fungine invasive refrattarie (IFI)/Pazienti con IFI intolleranti alla 1alinea di trattamento | Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. |
| Profilassi di infezioni fungine invasive | Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. In pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con Noxafil deve iniziare parecchi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm³. |
Popolazioni speciali
Danno renale
Non è atteso un effetto del danno renale sulla farmacocinetica del posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child–Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, dimostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Noxafil nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla dose.
Non sono disponibili dati per la formulazione in compresse.
Modo di somministrazione
Per uso orale
Le compresse gastroresistenti di Noxafil possono essere prese con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere frantumate, masticate o rotte.
Ipersensibilità
Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando Noxafil viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.
Tossicità epatica
Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è stato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente.
Posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Monitoraggio della funzionalità epatica
I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo.
I pazienti che sviluppano test di funzionalità epatica anomali durante la terapia con Noxafil, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più grave. La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare test della funzionalità del fegato e bilirubina). Deve essere presa in considerazione l’interruzione di Noxafil se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica.
Prolungamento dell’intervallo QTc
Alcuni azoli sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Noxafil non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Noxafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali:
• Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc
• Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca
• Bradicardia sinusale
• Preesistenti aritmie sintomatiche
• Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati al paragrafo 4.3).
I disordini degli elettroliti, soprattutto quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Disfunzioni gastrointestinali
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (quali diarrea grave). I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti.
Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) e efavirenz.
Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4
A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Esposizione plasmatica
Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di posaconazolo compresse sono in genere più alte rispetto a quelle ottenute con posaconazolo sospensione orale. Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di posaconazolo compresse posso aumentare con il passare del tempo in alcuni pazienti (vedere paragrafo 5.2).
I dati di sicurezza ottenuti ai massimi livelli di esposizione con posaconazolo compresse sono al momento limitati.
Gravidanza
Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
Fertilità
Posaconazolo non ha effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.
I dati relativi alla sicurezza derivano principalmente da studi con la sospensione orale.
La formulazione in compresse è stata studiata soltanto in pazienti con AML e MDS e in quelli dopo HSCT con o a rischio di malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD). La durata massima dell’esposizione alla formulazione in compresse è stata più breve rispetto alla sospensione orale. L’esposizione plasmatica derivante dalla formulazione in compresse è stata più alta di quella osservata con la sospensione orale. Non può essere esclusa un’incidenza più elevata di reazioni avverse.
Riassunto del profilo di sicurezza
Posaconazolo in compresse
La sicurezza di posaconazolo in compresse è stata valutata in 230 pazienti arruolati nello studio clinico pilota. I pazienti sono stati arruolati in uno studio non–comparativo di farmacocinetica e di sicurezza di posaconazolo in compresse quando veniva somministrato come profilassi antifungina. I pazienti erano immunocompromessi con condizioni di base che comprendevano tumori maligni ematologici, neutropenia post–chemioterapia, GVHD e post HSCT. La terapia con posaconazolo è stata somministrata per una durata mediana di 28 giorni. Venti pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 200 mg e 210 pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 300 mg (a seguito della somministrazione di un dosaggio di due volte al giorno il Giorno 1 in ogni coorte).
Sicurezza di posaconazolo in compresse e sospensione orale
La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata valutata in > 2.400 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici e dall’esperienza post–marketing. Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumento della bilirubina.
La sicurezza di posaconazolo in compresse è stata valutata in 336 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici. Il profilo di sicurezza delle compresse è stato simile a quello della sospensione orale.
Tabella delle reazioni avverse
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota.
Tabella 2. Reazioni avverse suddivise secondo sistema corporeo e frequenza*
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Comune: | neutropenia |
| Non comune: | trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza |
| Raro: | sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune: | reazione allergica |
| Raro: | reazione da ipersensibilità |
| Patologie endocrine | |
| Raro: | insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune: | squilibrio elettrolitico, anoressia, diminuzione dell’appetito, ipopotassiemia, ipomagnesiemia |
| Non comune: | iperglicemia, ipoglicemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Non comune: Raro: | sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno disturbi psicotici, depressione |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune: | parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia |
| Non comune: | convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia |
| Raro: | accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune: | visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta |
| Raro: | diplopia, scotoma |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Raro: | compromissione dell’udito |
| Patologie cardiache | |
| Non comune: | sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia |
| Raro: | torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio–respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | ipertensione |
| Non comune: | ipotensione, vasculite |
| Raro: | embolia polmonare, trombosi venosa profonda |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune: | tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea |
| Raro: | ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | nausea |
| Comune: | vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, disturbo anorettale |
| Non comune: | pancreatite, distensione addominale, enterite, disturbo epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca |
| Raro: | emorragia gastrointestinale, ileo |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) |
| Non comune: | danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale |
| Raro: | insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune: | eruzione cutanea, prurito |
| Non comune: | ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie |
| Raro: | sindrome di Stevens Johnson, rash vescicolare |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune: | dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune: | insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina sierica |
| Raro: | acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune: | disturbi mestruali |
| Raro: | dolore mammario |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune: | piressia (febbre), astenia, affaticamento |
| Non comune: | edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose |
| Raro: | edema alla lingua, edema facciale |
| Esami diagnostici | |
| Non comune: | alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale |
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale e con il concentrato per soluzione per infusione.
§Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie epatobiliari
Nel corso del monitoraggio post–marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato grave danno epatico con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Nucleo della compressa
Ipromellosa acetato succinato
Cellulosa microcristallina
Idrossipropilcellulosa (E463)
Silice per uso dentale
Croscarmellosa sodica
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
alcol polivinilico;
macrogol 3350;
titanio diossido (E171);
talco;
ferro ossido giallo (E172).
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.