FLUDARABINA ACTAVIS PTC deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato, esperto nell’uso della terapia antineoplastica.
FLUDARABINA ACTAVIS PTC deve essere somministrato solo per via endovenosa.
Adulti
La dose raccomandata di fludarabina fosfato è di 25 mg/m² di superficie corporea al giorno, somministrati per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) di soluzione ricostituita viene preparata in una siringa. Per l’iniezione endovenosa in bolo, questa dose viene ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. In alternativa, per l’infusione, la dose necessaria può essere diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e infusa nell’arco di circa 30 minuti (vedere anche paragrafo 6.6). La durata ottimale del trattamento non è stata chiaramente stabilita. Questa dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del farmaco. Si raccomanda di somministrare FLUDARABINA ACTAVIS PTC sino al raggiungimento della risposta (generalmente 6 cicli); successivamente il trattamento deve essere sospeso.
Compromissione epatica
Non sono disponibili dati riguardo all’uso di fludarabina fosfato in pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti, FLUDARABINA ACTAVIS PTC deve essere usato con cautela e somministrato soltanto se i benefici attesi sono superiori ai possibili rischi (vedere anche paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Nei pazienti con funzionalità renale ridotta è necessario l’aggiustamento della dose. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico accuratamente monitorato per valutare la tossicità. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4.
Il trattamento con FLUDARABINA ACTAVIS PTC è controindicato se la clearance della creatinina è <30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
L’uso della fludarabina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
Anziani
Poiché i dati disponibili sull’impiego della fludarabina negli anziani (>75 anni) sono limitati, quando si somministra il farmaco a questi pazienti deve essere esercitata particolare cautela (vedere anche paragrafo 4.4).
Neurotossicità
L’effetto della somministrazione cronica di FLUDARABINA ACTAVIS PTC sul sistema nervoso centrale non è noto. Tuttavia, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi (fino a 26 cicli di terapia), i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata. I pazienti devono essere sottoposti a un’attento monitoraggio dei segni di effetti neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose, in cui è stata somministrata ad alte dosi in pazienti affetti da leucemia acuta, fludarabina fosfato è stata associata a gravi effetti neurologici, tra cui cecità, coma e morte. La comparsa dei sintomi si è verificata tra 21 e 60 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose. Questa grave tossicità a carico del sistema nervoso centrale è stata osservata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte superiori (96 mg/m²/die per 5–7 giorni) a quella raccomandata per il trattamento della patologia. Nei pazienti trattati con dosi comprese nell’intervallo di quella raccomandata per la leucemia linfatica cronica, tossicità gravi a carico del sistema nervoso centrale si sono verificate raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere paragrafo 4.8).
Nell’esperienza successiva all’immissione in commercio del farmaco la comparsa di neurotossicità è stata segnalata verificarsi prima o dopo rispetto ai tempi indicati dagli studi clinici.
Stato di salute compromesso
In pazienti con uno stato di salute compromesso, FLUDARABINA ACTAVIS PTC deve essere somministrato con cautela e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Ciò vale soprattutto per i pazienti con grave depressione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o storia di infezioni opportunistiche.
Mielosoppressione
In pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata segnalata grave depressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia. In uno studio di Fase I con somministrazione endovenosa condotto in pazienti adulti affetti da tumori solidi, il tempo mediano al nadir è stato di 13 giorni (intervallo: 3–25 giorni) per i granulociti e di 16 giorni (intervallo: 2–32 giorni) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale, quale risultato della malattia o di una precedente terapia mielosoppressiva.
Si può osservare mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un attento monitoraggio del quadro ematologico.
FLUDARABINA ACTAVIS PTC è un potente agente antineoplastico che può avere effetti indesiderati tossici significativi. I pazienti sottoposti a questa terapia vanno osservati attentamente per quanto riguarda i segni di tossicità ematologica e non–ematologica. Si raccomandano controlli periodici delle conte ematiche periferiche allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.
In pazienti adulti sono stati osservati numerosi casi di ipoplasia o aplasia a carico delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi segnalati la durata della citopenia clinicamente rilevante è rientrata in un intervallo compreso tra circa 2 mesi e circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non precedentemente trattati.
Come con altri farmaci citotossici, è necessario prestare cautela nell’impiego di fludarabina fosfato qualora si consideri la possibilità di effettuare una raccolta di cellule staminali ematopoietiche.
Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione
Dopo trasfusione di sangue non irradiato in pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito fatale come conseguenza di tale malattia è stato segnalato con una frequenza elevata. Pertanto, al fine di minimizzare il rischio di questa patologia, i pazienti che necessitano di emotrasfusioni e che sono o sono stati in terapia con FLUDARABINA ACTAVIS PTC dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.
Tumori della cute
In alcuni pazienti sono stati descritti casi di peggioramento o riacutizzazione di lesioni tumorali cutanee preesistenti, nonché la comparsa di nuovi tumori cutanei, durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato.
Sindrome da lisi tumorale
La sindrome da lisi tumorale è stata segnalata in pazienti con voluminose masse tumorali. Poiché la fludarabina fosfato può indurre una risposta già entro la prima settimana di trattamento, occorre adottare precauzioni nei pazienti che sono a rischio di sviluppare questa complicanza.
Disturbi autoimmuni
Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato si sono verificati fenomeni di autoimmunità che hanno posto il paziente in pericolo di vita e talvolta si sono rivelati fatali (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei pazienti con anemia emolitica ha sviluppato una recidiva del processo emolitico dopo la risomministrazione della fludarabina fosfato. Pertanto, i pazienti trattati con FLUDARABINA ACTAVIS PTC devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici.
In caso di emolisi, si raccomanda l’interruzione della terapia con FLUDARABINA ACTAVIS PTC. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedere sopra) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano le misure terapeutiche più comuni per l’anemia emolitica autoimmune.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica, la fludarabina fosfato deve essere impiegata con cautela in quanto può causare tossicità epatica. La fludarabina fosfato deve essere somministrata soltanto se si prevede che i benefici attesi superino i potenziali rischi. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni suggestivi di un’elevata tossicità, modificando il dosaggio o sospendendo il farmaco se indicato (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La clearance corporea totale del principale metabolita plasmatico 2–F–ara–A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del farmaco. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno dimostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2–F–ara–A). In pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 70 ml/min) i dati clinici disponibili sono limitati.
La fludarabina deve essere somministrata con cautela in pazienti affetti da insufficienza renale. In pazienti con alterazione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).
Anziani
Poiché i dati disponibili sull’impiego della fludarabina fosfato negli anziani (>75 anni) sono limitati, quando si somministra FLUDARABINA ACTAVIS PTC in questi pazienti deve essere esercitata particolare cautela.
In pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni la misurazione della clearance della creatinina deve essere eseguita prima dell’inizio del trattamento, vedere "Compromissione renale" e paragrafo 4.2.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati relativi all’uso della fludarabina fosfato nella popolazione pediatrica. Pertanto, il trattamento con FLUDARABINA ACTAVIS PTC nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni d’età non è raccomandato.
Gravidanza
FLUDARABINA ACTAVIS PTC non deve essere somministrato durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se la paziente è in pericolo di vita, in mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o in casi in cui il trattamento non può essere evitato). Il farmaco può causare danni al feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il medico può considerare di prescrivere l’impiego della fludarabina soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.
Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con fludarabina. Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto.
Contraccezione
Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6).
Vaccinazione
Durante e dopo il trattamento con FLUDARABINA ACTAVIS PTC deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi.
Possibilità di nuovi trattamenti dopo un trattamento iniziale con fludarabina
Nei pazienti non responsivi alla fludarabina fosfato deve essere evitato un cross–over dal trattamento iniziale con fludarabina fosfato a clorambucile, poiché la maggioranza dei soggetti che hanno mostrato resistenza alla fludarabina fosfato hanno mostrato ugualmente resistenza al clorambucile.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml dopo ricostituzione, quindi è sostanzialmente "privo di sodio".
Gravidanza
Dati da studi preclinici condotti su ratti hanno evidenziato un trasferimento della fludarabina e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati ottenuti da studi di embriotossicità con somministrazione endovenosa condotti su ratti e conigli hanno indicato un potenziale teratogeno e letale per l’embrione a dose terapeutiche (vedere paragrafo 5.3).
I dati disponibili sull’uso della fludarabina nelle pazienti in gravidanza nel primo trimestre sono molto limitati.
La fludarabina non deve essere usata in gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se la paziente è in pericolo di vita, in mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o in casi in cui il trattamento non può essere evitato). La fludarabina può causare danni al feto. Il medico può considerare di prescrivere l’impiego della fludarabina soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se il medicinale o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Tuttavia, dati preclinici evidenziano che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue al latte materno.
A causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi alla fludarabina nei neonati allattati al seno, la fludarabina è controindicata nelle madri che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto.
Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.4).
Gli eventi avversi più comuni comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni tra cui polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente segnalati sono stomatite, mucosite, malessere, anoressia, edema, brividi, neuropatia periferica, disturbi della vista e rash cutanei. In pazienti trattati con fludarabina fosfato si sono manifestate gravi infezioni opportunistiche. Sono stati riferiti anche casi di decesso come conseguenza di eventi avversi gravi.
La seguente tabella riporta gli eventi avversi in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento al nesso causale con fludarabina. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del farmaco.
| Classe organo–sistemica MedDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥ 1/100 a < 1/10 | Non comune ≥ 1/1.000 a < 1/100 | Rara ≥1/10.000 a <1/1000 | Non nota |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni / Infezioni opportunistiche (quali riattivazione virale latente, per es. leucoencefalopatia multifocale progressiva, virus dell’Herpes zoster, virus di Epstein–Barr [EBV]), polmonite | Disturbo linfoproliferativo (associato a EBV) | |||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi) | Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (prevalentemente associata a trattamento antecedente, concomitante o successivo con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o radioterapia) | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia, anemia, trombocitopenia | Mielosoppressione | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Disturbo autoimmune (compresa anemia emolitica autoimmune, sindrome di Evans, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo) | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Sindrome da lisi tumorale (compresa insufficienza renale, acidosi metabolica, iperpotassiemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria di acido urico, iperfosfatemia) | |||
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia periferica | Confusione | Coma, convulsioni, agitazione | Emorragia cerebrale | |
| Patologie dell’occhio | Alterazione della vista | Cecità, neurite ottica, neuropatia ottica | |||
| Patologie cardiache | Insufficienza cardiaca, aritmia | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Tossicità polmonare (compresa fibrosi polmonare, polmonite, dispnea) | Emorragia polmonare | ||
| Patologie gastrointestinali | Vomito, diarrea, nausea | Stomatite | Emorragia gastrointestinale, alterazione dei livelli degli enzimi pancreatici | ||
| Patologie epatobiliari | Alterazione dei livelli degli enzimi epatici | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | Tumore cutaneo, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens–Johnson | |||
| Patologie renali e urinarie | Cistite emorragica | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Febbre, affaticamento, debolezza | Edema, mucosite, brividi, malessere |
È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un determinato evento avverso. Benché non elencati, sinonimi o condizioni correlate devono comunque essere tenuti in considerazione.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riferiti in ordine di gravità decrescente.
Disodio fosfato diidrato
Acqua per preparazioni iniettabili
Idrossido di sodio (per la correzione del pH).
Conservare a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.