Nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) e radioterapia (RINV)
Il potenziale emetogeno del trattamento del cancro varia secondo le dosi e le combinazioni dei regimi di chemioterapia e radioterapia usati. La scelta del regime della dose deve essere determinata dalla gravità dell’emesi.
ZOFRAN può essere somministrato per via orale (Compresse/Compresse orodispersibili, Sciroppo), per iniezione endovenosa od intramuscolare, o per via rettale (Supposte).
Popolazioni
CINV e RINV negli adulti:
Trattamento iniziale
La posologia abituale è di 8 mg prima della chemioterapia o della radioterapia così somministrati:
• Soluzione iniettabile: 8 mg per via endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o per via intramuscolare, immediatamente prima del trattamento;
• Compresse/Compresse orodispersibili: 8 mg assunti 1 o 2 ore prima del trattamento di chemioterapia o radioterapia, seguiti da 8 mg per via orale ogni 12 ore per un massimo di 5 giorni;
• Sciroppo: 10 ml (8 mg) 2 ore prima del trattamento.
Nei casi di chemioterapia altamente emetogena può essere associata una terapia corticosteroidea.
In alternativa si può utilizzare una supposta da 16 mg da somministrarsi 1–2 ore prima del trattamento.
In alcuni casi (impiego di farmaci citotossici altamente emetizzanti e/o prescritti a dosi molto elevate; presenza di fattori legati al paziente, quali soggetti giovani, di sesso femminile o con pregressi fenomeni emetici in corso di precedenti trattamenti citotossici) si potrà utilizzare:
Una singola dose di 8 mg per iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o intramuscolare immediatamente prima della chemioterapia.
• Una dose di 8 mg per iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o intramuscolare immediatamente prima della chemioterapia, seguita da due ulteriori iniezioni endovenose (in non meno di 30 secondi) o dosi intramuscolari di 8 mg a quattro ore di distanza una dall’altra, o con un’infusione costante di 1mg/ora fino alle 24 ore.
• una dose iniziale massima di 16 mg diluita in 50–100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o altro fluido compatibile per infusione (vedere paragrafo 6.6) e somministrata per infusione, per almeno 15 minuti immediatamente prima del trattamento chemioterapico).
La dose iniziale di Zofran può essere seguita da due ulteriori dosi da 8 mg per via endovenosa (in non meno di 30 secondi) o dosi intramuscolari a 4 ore di distanza.
Una singola dose maggiore di 16 mg non deve essere somministrata a causa dell’aumento del rischio dose–dipendente di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
L’efficacia di ondansetron nella chemioterapia fortemente emetogena, può essere aumentata dalla somministrazione di una singola dose endovenosa di 20 mg di desametasone sodio fosfato, somministrato prima della chemioterapia.
Proseguimento della terapia (prevenzione dell’emesi ritardata o prolungata).
8 mg di ondansetron per via orale (Compresse/Compresse orodispersibili, Sciroppo) ogni 12 ore, oppure 1 supposta da 16 mg al giorno nei giorni successivi, per una durata media da 2 a 3 giorni, con possibilità di proseguire fino a 5 giorni.
Popolazione pediatrica:
CINV in bambini di età maggiore o uguale a 6 mesi e negli adolescenti
La dose per il CINV può essere calcolata in base alla superficie corporea (BSA) o in base al peso – vedere sotto. Il calcolo in base al peso comporta dosi maggiori rispetto al calcolo in base alla superficie corporea (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
L’iniezione di ondansetron deve essere diluita in destrosio 5% o in sodio cloruro allo 0,9% o in altre soluzioni per infusione compatibili (vedere paragrafo 6.6) e somministrata per via endovenosa in non meno di 15 minuti.
Non sono stati condotti studi sull’uso di ondansetron somministrato per via orale nella prevenzione o nel trattamento della nausea post–operatoria e del vomito; a tale scopo è raccomandata la formulazione endovenosa.
Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di Zofran nella prevenzione del CINV ritardato o prolungato. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’utilizzo di Zofran nella nausea e vomito indotti da radioterapia nei bambini.
Dosaggio in funzione della BSA:
Zofran deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia sotto forma di una singola dose endovenosa di 5 mg/m². La dose endovenosa singola non deve eccedere gli 8 mg.
La somministrazione per via orale può iniziare 12 ore dopo e può essere protratta fino a 5 giorni (tabella 1).
La dose totale nelle 24 ore (somministrata in dosi singole) non deve superare la dose per adulti di 32 mg.
Tabella 1: dosaggio per chemioterapia in base alla BSA – Bambini di età ≥6 mesi e adolescenti
| BSA | Giorno 1 (a,b) | Giorni 2–6 (b) |
| <0,6 m² | 5 mg/ m² e.v. e 2 mg sciroppo dopo 12 ore | 2 mg sciroppo ogni 12 ore |
| ≥0,6 m² | 5 mg/ m² e.v. e 4 mg sciroppo o compresse dopo 12 ore | 4 mg sciroppo o compresse ogni 12 ore |
a La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg
b La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti di 32 mg
Dosaggio in base al peso corporeo:
Il dosaggio in base al peso corporeo risulta in una maggiore dose totale giornaliera in confronto al dosaggio per BSA (sezioni 4.4 e 5.1).
Zofran deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. Ad intervalli di 4 ore possono essere somministrate due ulteriori dosi per via endovenosa.
La dose totale nelle 24 ore non deve superare la dose per adulti di 32 mg.
Il dosaggio per via orale può iniziare 12 ore dopo e può continuare fino a 5 giorni (Tabella 2).
Tabella 2: Dosaggio per chemioterapia in base al peso corporeo – Bambini di età ≥6 mesi e adolescenti
| Peso corporeo | Giorno 1 (a,b) | Giorni 2–6 (b) |
| ≤10 kg | Fino a tre dosi da 0.15 mg/kg ogni 4 ore | 2 mg sciroppo ogni 12 ore |
| >10 kg | Fino a tre dosi da 0.15 mg/kg ogni 4 ore | 4 mg sciroppo o compresse ogni 12 ore |
a La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg
b La dose totale nelle 24 ore non deve superare la dose per adulti di 32 mg.
Zofran può essere somministrato come singola iniezione endovenosa di 5 mg/m², immediatamente prima della chemioterapia, seguita da 4 mg per via orale (1 compressa/compresse orodispersibili o 5 ml di sciroppo) dopo 12 ore.
Tale regime va seguito da terapia orale (Compresse, compresse orodispersibili o Sciroppo) al dosaggio di 4 mg (5 ml di sciroppo) due volte al giorno, fino a 5 giorni successivi al ciclo di trattamento.
Supposte
L’uso delle supposte di ondansetron non è raccomandato nei bambini. La via di somministrazione usuale è quella per via endovenosa seguita da una terapia per via orale (vedere âE.£Popolazione pediatricaâE. – formulazioni orali e soluzione iniettabile).
Pazienti anziani
In pazienti di età compresa tra i 65 ed i 74 anni si può seguire lo schema di dosaggio degli adulti.
Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50 – 100 ml di soluzione salina o altri liquidi infusionali compatibili (vedere paragrafo 6.6) e infuse in non meno di 15 minuti.
Nei pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni, la dose endovenosa iniziale di Zofran non deve superare gli 8 mg.
Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50 – 100 ml di soluzione salina o altri liquidi infusionali compatibili (vedere paragrafo 6.6) e infuse in non meno di 15 minuti.
La dose iniziale di 8 mg può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose di 8 mg ciascuna, infuse in non meno di 15 minuti e a distanza di non meno di 4 ore l’una dall’altra (vedere paragrafo 5.2)
Pazienti con insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio o della frequenza o della via di somministrazione.
Pazienti con insufficienza epatica
In soggetti con diminuzione moderata o grave della funzionalità epatica, la clearance di ondansetron risulta ridotta in maniera significativa e l’emivita sierica aumentata in maniera significativa. In tali pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg e pertanto è raccomandata la somministrazione per via orale o parenterale.
Nausea e vomito post–operatori (PONV)
L’uso nell’indicazione nausea e vomito post–operatori è riservato all’impiego ospedaliero.
Zofran può essere somministrato per via orale (Compresse/Compresse orodispersibili o Sciroppo) oppure per iniezione endovenosa od intramuscolare.
Adulti
Per la profilassi della nausea e del vomito post–operatori, Zofran può essere somministrato come singola dose di 4 mg per iniezione intramuscolare o endovenosa lenta all’induzione dell’anestesia oppure oralmente in dose singola di 16 mg (2 compresse, Compresse orodispersibili oppure 20 ml di sciroppo), un’ora prima dell’anestesia.
Per il trattamento di nausea e vomito post–operatori, quando si siano già instaurati, è raccomandata una singola dose di 4 mg somministrati per iniezione intramuscolare o endovenosa lenta.
Popolazione pediatrica:
Prevenzione della nausea e del vomito post–operatorio (PONV) nei bambini di età ≥1 mese e adolescenti
Soluzione iniettabile
Per la prevenzione del PONV nei pazienti pediatrici sottoposti ad intervento chirurgico in anestesia generale, ondansetron può essere somministrato in dose singola, tramite iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi), ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad una dose massima di 4 mg sia prima, durante o dopo l’induzione dell’anestesia, o dopo l’intervento chirurgico.
Per il trattamento del PONV nei pazienti pediatrici sottoposti ad intervento chirurgico in anestesia generale, ondansetron può essere somministrato in dose singola, tramite iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi), ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad una dose massima di 4 mg.
Non ci sono dati sull’utilizzo di ondansetron nel trattamento del PONV nei bambini di età inferiore ai 2 anni.
Formulazioni orali
PONV nei bambini di età ≥1 mese e adolescenti
Non sono stati effettuati studi sull’uso di ondansetron somministrato per via orale nella profilassi o nel trattamento della nausea e vomito post operatori: a tale scopo è raccomandata una iniezione per via endovenosa lenta.
Non ci sono dati sull’utilizzo di Zofran nel trattamento del PONV nei bambini di età inferiore ai 2 anni.
Anziani
L’esperienza dell’impiego di Zofran nella profilassi e nel trattamento della nausea e del vomito post–operatori negli anziani è limitata. Tuttavia Zofran è ben tollerato nei pazienti di età superiore ai 65 anni in trattamento chemioterapico.
Pazienti con insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio o della frequenza o della via di somministrazione.
Pazienti con insufficienza epatica
In soggetti con diminuzione moderata o grave della funzionalità epatica, la clearance di ondansetron risulta ridotta in maniera significativa e l’emivita sierica aumentata in maniera significativa. In tali pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg e pertanto è raccomandata la somministrazione per via orale o parenterale.
Pazienti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della Sparteina/Debrisochina
L’emivita di eliminazione di ondansetron non è modificata nei soggetti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della Sparteina/Debrisochina. Pertanto in tali pazienti dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione in generale. Non sono quindi richieste variazioni del dosaggio o della frequenza della somministrazione.
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3.
Reazioni a livello dell’apparato respiratorio devono essere trattate con sintomatici e i medici devono porre ad esse particolare attenzione in quanto possono essere precursori di reazioni di ipersensibilità.
Ondansetron prolunga l’intervallo QT in modo dose–dipendente (vedere paragrafo 5.1).Inoltre, durante la fase post–marketing, sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetron.
Evitare la somministrazione di ondansetron in pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
Ondansetron deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o che possono sviluppare prolungamento del QTc. Queste condizioni comprendono pazienti con alterazioni elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad alterazione degli elettroliti.
Pertanto, si deve usare cautela nei pazienti con disturbi del ritmo cardiaco o della conduzione, nei pazienti trattati con agenti anti–aritmici o beta–bloccanti e nei pazienti con alterazioni elettrolitiche significative.
Ipokaliemia ed ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetron.
Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica con l’uso di antagonisti della serotonina (5–HT3), sia da soli ma soprattutto in associazione con altri farmaci serotoninergici (compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina–noradrenalina (SNRI)). Si raccomanda di tenere sotto adeguata osservazione i pazienti per eventuali sintomi riconducibili alla sindrome serotoninergica.
Poiché è noto che ondansetron aumenta il tempo di transito dell’intestino crasso, i pazienti con sintomi di ostruzione intestinale subacuta cui sia stato somministrato ondansetron, devono essere controllati.
Nei pazienti che hanno subito un intervento di chirurgia adenotonsillare la prevenzione della nausea e del vomito con ondansetron può mascherare un sanguinamento occulto. Di conseguenza, tali pazienti devono essere attentamente seguiti dopo la somministrazione di ondansetron.
Popolazione pediatrica:
I pazienti pediatrici che ricevono ondansetron con agenti chemioterapici epatotossici devono essere monitorati attentamente per insufficienza epatica.
Nausea e vomito indotti da chemioterapia: Quando si calcola la dose su una base mg/kg e somministrando tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà maggiore di quando si somministra una dose singola di 5 mg/m². L’efficacia comparativa di questi due differenti schemi posologici non è stata investigata in studi clinici. Un confronto crociato indica un’efficacia simile per entrambi gli schemi (vedere paragrafo 5.1).
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Zofran Compresse rivestite con film contiene lattosio.I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale.
ZOFRAN 4 mg compresse orodispersibili contiene piccole quantità di etanolo inferiori a 100 mg per dose (può contenere fino a 0.0015 mg di etanolo) e ZOFRAN 8 mg compresse orodispersibili contiene piccole quantità di etanolo inferiori a 100 mg per dose (può contenere fino a 0.003 mg di etanolo).
Zofran compresse orodispersibili contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. Possono essere dannose se si è affetti da fenilchetonuria.
Zofran compresse orodispersibili contiene metileparaidrossibenzoato e propileparaidrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Zofran 40 mg/20 ml soluzione iniettabile contiene metileparaidrossibenzoato e propileparaidrossibenzoato.Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
Zofran 40 mg/20 ml soluzione iniettabile contiene sodio (0,25 mg/ml come sodio citrato e 8,30 mg/ml come sodio cloruro)Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Zofran sciroppo contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.
Zofran sciroppo contiene sodio (7,5 mg come sodio citrato e 10 mg come sodio benzoato). Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Zofran sciroppo contiene piccole quantità di etanolo (3 mg in 5 ml di sciroppo).
Gravidanza
La sicurezza dell’ondansetron in gravidanza nella specie umana non è stata stabilita.
La valutazione degli studi sperimentali nell’animale non indica effetti dannosi diretti od indiretti sullo sviluppo embrio–fetale, sulla gestazione e sullo sviluppo peri– e post–natale.
Tuttavia, poiché gli studi nell’animale non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, ondansetron non deve essere somministrato in gravidanza.
Allattamento
Test hanno mostrato che ondansetron passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda pertanto che le madri in trattamento con ondansetron non allattino al seno.
Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000) e molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
Le seguenti frequenze sono stimate sulla base delle dosi standard raccomandate di ondansetron, in relazione alla indicazione e alla formulazione.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni da ipersensibilità immediata, talvolta gravi, incluse le reazioni anafilattiche.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea
Non comune: convulsioni, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali come le reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia).
Raro: capogiri durante la somministrazione endovenosa che nella maggior parte dei casi possono essere prevenuti o risolti prolungando la durata dell’infusione.
Patologie dell’occhio
Raro: disturbi transitori della vista (ad esempio, visione offuscata) in particolare durante la somministrazione endovenosa
Molto raro: cecità transitoria in particolare durante la somministrazione endovenosa.
La maggior parte dei casi di cecità riportati si sono risolti entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti era in trattamento con agenti chemioterapici incluso cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati ricondotti a un’origine corticale.
Patologie cardiache
Non comune: aritmie, dolore toracico con o senza sottolivellamento del tratto ST, bradicardia
Raro: prolungamento dell’intervallo QTc (incluso Torsione di Punta).
Patologie vascolari
Comune: sensazione di calore o vampate.
Non comune: ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: singhiozzo.
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi.
Sensazione localizzata di bruciore successiva all’impiego delle supposte.
Patologie epatobiliari
Non comune: alterazioni asintomatiche dei test di funzionalità epatica #.
# Questi eventi sono stati riscontrati comunemente nei pazienti in trattamento chemioterapico con cisplatino.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto rara: eruzione cutanea tossica, inclusa necrolisi epidermica tossica.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: reazioni locali al sito di iniezione endovenosa.
Popolazione pediatrica
Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è comparabile a quello osservato negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
ZOFRAN 4 mg Compresse rivestite con film e ZOFRAN 8 mg Compresse rivestite con film: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E 171), ferro ossido giallo (E 172).
ZOFRAN 4 mg Compresse orodispersibili e ZOFRAN 8 mg Compresse orodispersibili: gelatina, mannitolo, aspartamemetile para–idrossibenzoato sodico, propile para–idrossibenzoato sodico, aroma di fragola (contiene etanolo).
ZOFRAN 4 mg/5 ml Sciroppo: acido citrico anidro [E330], sodio citrato biidrato, sodio benzoato [E211], sorbitolo soluzione [E420], aroma di fragola (contiene etanolo), acqua purificata.
ZOFRAN 4 mg/2 ml Soluzione iniettabile e ZOFRAN 8 mg/4 ml Soluzione iniettabile: acido citrico monoidrato, sodio citrato, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili
ZOFRAN 40 mg/20 ml Soluzione iniettabile: acido citrico monoidrato, sodio citrato, sodio cloruro, metile para–idrossibenzoato, propile para–idrossibenzoato, acqua per preparazioni iniettabili
ZOFRAN 16 mg Supposte: miscela di mono–, di–, trigliceridi di acidi grassi saturi (Witepsol S58).
ZOFRAN 4 mg/5 ml Sciroppo non deve essere conservato in frigorifero. Conservare il flacone in posizione verticale.
ZOFRAN Soluzione iniettabile 4 mg/2 ml e 8 mg/4 ml (fiale) e 40 mg/20 ml Soluzione iniettabile (Flacone multidose): deve essere conservato ad una temperatura inferiore a 30°C e protetto dalla luce.
ZOFRAN supposte: conservare a temperatura inferiore a 30°C.