Attenzione – Al fine di evitare possibili sovradosaggi si raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni sui dosaggi (vedere i paragrafi 4.4 e 4.9).
Il valganciclovir è metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale. Una dose di valganciclovir 900 mg somministrata per via orale due volte al giorno è terapeuticamente equivalente al ganciclovir 5 mg/kg somministrato due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione sistemica al ganciclovir dopo somministrazione di 900 mg di valganciclovir soluzione orale è equivalente a una dose di 900 mg di valganciclovir in compresse.
Trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV)
Pazienti adulti
Trattamento di induzione della retinite da CMV
Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir due volte al giorno per 21 giorni. Un periodo di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere il paragrafo 4.4).
Trattamento di mantenimento della retinite da CMV
In seguito al trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir una volta al giorno. I pazienti per i quali si osserva un peggioramento della retinite, possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente che si deve prestare attenzione alla possibilità di resistenza virale al farmaco.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Valcyte nel trattamento della retinite da CMV non sono state stabilite da studi clinici adeguati e ben controllati condotti su pazienti pediatrici.
Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organo solido
Pazienti adulti
Per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, iniziando entro i 10 giorni successivi al trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Si può continuare la profilassi fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Per pazienti sottoposti a trapianto di organo solido escluso il rene, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, iniziando entro i 10 giorni successivi al trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto.
Popolazione pediatrica
In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido, a partire dalla nascita, e a rischio di sviluppare la malattia da CMV, la dose raccomandata di Valcyte, in singola somministrazione giornaliera, si basa sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (CrCl) derivata dalla formula di Schwartz (CrCLS) e si calcola usando l’equazione sotto riportata:
Dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x CrCLS (vedere formula per la BSA di Mosteller e formula per la clearance della creatinina di Schwartz riportate sotto).
Se la clearance della creatinina calcolata con la formula di Schwartz supera i 150 ml/min/1,73 m², nell’equazione si dovrà utilizzare un valore massimo di 150 ml/min/1,73 m²:
| BSA di Mosteller (m²) = √ | Altezza (cm) x peso (kg) |
| 3600 |
| Clearance della creatinina di Schwartz (ml/min/1,73 m²) = | k x Altezza (cm) |
| Creatinina sierica (mg/dl) |
dove k = 0,45* per i pazienti di età < 2 anni; 0,55 per i maschi di età compresa tra i 2 e < 13 anni e le femmine di età compresa tra i 2 e i 16 anni, e 0,7 per i maschi di età compresa tra i 13 e i 16 anni. Per i pazienti di età superiore ai 16 anni, fare riferimento al dosaggio per gli adulti.
I valori di k forniti si basano sul metodo di Jaffe per la misurazione della creatinina sierica e potrebbero richiedere una correzione quando si utilizzano metodi enzimatici.
*Per appropriate sottopopolazioni potrebbe essere richiesta anche una riduzione del valore di k (ad esempio in pazienti pediatrici di basso peso alla nascita).
Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, la somministrazione della dose raccomandata in mg per la monosomministrazione giornaliera (7 x BSA x CrCLS) deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 200 giorni dopo il trapianto.
Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido diverso dal rene, la somministrazione della dose raccomandata in mg per la monosomministrazione giornaliera (7 x BSA x CrCLS) deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 100 giorni dopo il trapianto.
Tutte le dosi calcolate devono essere arrotondate al più vicino incremento da 25 mg per la dose effettivamente erogabile. Se la dose calcolata supera i 900 mg, si dovrà somministrare una dose massima di 900 mg. La soluzione orale è la formulazione da preferire poiché consente di somministrare una dose calcolata in base alla formula sopra riportata; è tuttavia possibile utilizzare Valcyte compresse rivestite con film se le dosi calcolate risultano comprese in un intervallo del 10% delle dosi disponibili per le compresse e il paziente è in grado di ingerire le compresse. Ad esempio, se la dose calcolata è compresa tra 405 mg e 495 mg, si potrà assumere una compressa da 450 mg.
Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di creatinina sierica e valutare le modifiche di altezza e peso corporeo, adattando la dose secondo il caso durante il periodo di trattamento profilattico.
Istruzioni per dosaggi particolari
Pazienti con alterata funzionalità renale
I livelli di creatinina sierica e di clearance della creatinina devono essere attentamente controllati. Sono richiesti aggiustamenti della dose in base ai livelli di clearance della creatinina, come riportato nella tabella sottostante (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).
La clearance della creatinina stimata (ml/min) può essere correlata alla creatinina sierica applicando la seguente formula:
| Per gli uomini = | (140 – età [anni]) x (peso corporeo [kg]) |
| (72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l]) |
Per le donne = 0,85 x valore degli uomini
| CrCl (ml/min) | Dose di induzione di valganciclovir | Dose di mantenimento/prevenzione di valganciclovir |
| ≥ 60 | 900 mg due volte al giorno | 900 mg una volta al giorno |
| 40 – 59 | 450 mg due volte al giorno | 450 mg una volta al giorno |
| 25 – 39 | 450 mg una volta al giorno | 225 mg una volta al giorno |
| 10 – 24 | 225 mg una volta al giorno | 125 mg una volta al giorno |
| < 10 | 200 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi | 100 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi |
Pazienti sottoposti a emodialisi
Per pazienti in emodialisi (CrCl < 10 ml/min) è necessario effettuare un aggiustamento della dose (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Le raccomandazioni relative alla dose sono riportate nella tabella sopra.
Pazienti con alterata funzionalità epatica
La sicurezza e l’efficacia di Valcyte non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere il paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Il dosaggio nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido deve essere personalizzato sulla base della funzionalità renale, del peso e dell’altezza del paziente.
Pazienti anziani
La sicurezza e l’efficacia di Valcyte non sono state determinate in questa popolazione di pazienti.
Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia
Vedere il paragrafo 4.4 prima di iniziare la terapia. Se si verificasse una significativa riduzione della conta delle cellule ematiche durante la terapia con Valcyte, si dovrà prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita delle cellule emopoietiche e/o l’interruzione del trattamento (vedere il paragrafo 4.4).
Metodo di somministrazione
Valcyte è somministrato per via orale e, quando possibile, deve essere assunto con il cibo (vedere il paragrafo 5.2).
Precauzioni da prendere prima del trattamento o della somministrazione del prodotto medicinale
Valcyte polvere per soluzione orale deve essere ricostituito prima della somministrazione orale. Vengono forniti due dispensatori per la somministrazione orale, graduati da 25 mg a 500 mg. Si raccomanda l’uso del dispensatore da parte dei pazienti. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafi 4.4 e 6.6.
A causa delle caratteristiche teratogene, Valcyte polvere e la soluzione ricostituita devono essere manipolati con attenzione. Si deve evitare l’inalazione. Se la polvere o la soluzione vengono a contatto con la pelle, l’area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone. Se la soluzione viene a contatto con gli occhi, si devono lavare immediatamente e accuratamente gli occhi con acqua.
Prima di iniziare il trattamento con il valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi condotti sugli animali il ganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, aspermatogeno, carcinogeno e soppressore della fertilità femminile. Valcyte, pertanto, deve essere considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l’uomo con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere il paragrafo 5.3). &EGRAVE; molto probabile che Valcyte causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere i paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).
Valganciclovir può potenzialmente causare carcinogenicità e tossicità riproduttiva nel lungo termine.
In pazienti trattati con Valcyte (e con il ganciclovir) sono state osservate leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalità del midollo osseo e anemia aplastica. Pertanto la terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mcl o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/mcl o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8).
Quando la profilassi si estende oltre i 100 giorni, si deve considerare la possibilità che si sviluppi leucopenia e neutropenia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).
Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi pregressa di emocitopenia farmaco–correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.
Durante la terapia si raccomanda di effettuare periodicamente un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalità renale e in quelli pediatrici deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche, quantomeno ogni volta che il paziente si reca presso il centro trapianti. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l’impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8).
In pazienti con alterata funzionalità renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).
In pazienti in terapia con l’imipenem–cilastatina e il ganciclovir sono stati riportati casi di convulsioni. Valcyte non deve essere usato insieme all’imipenem–cilastatina a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi (vedere il paragrafo 4.5).
I pazienti trattati con Valcyte e a) didanosina, b) farmaci dal noto effetto mielosoppressore (ad esempio la zidovudina), o c) sostanze che alterano la corretta funzionalità renale, devono essere attentamente monitorati per le manifestazioni di ulteriore di tossicità (vedere il paragrafo 4.5).
Lo studio clinico controllato che ha utilizzato il valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, come riportato in dettaglio al paragrafo 5.1, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. L’esperienza in questi pazienti trapiantati è pertanto limitata.
Per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio: questo medicinale contiene un quantitativo di sodio pari a 0,188 mg/ml.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Valcyte in donne in gravidanza. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologica e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con il ganciclovir sugli animali (vedere il paragrafo 5.3) vi è il rischio teorico di teratogenesi nell’uomo.
L’uso di Valcyte in gravidanza deve essere evitato, a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto.
Allattamento
Non è noto se il ganciclovir sia escreto con il latte materno, ma non è possibile escludere la possibilità che questo avvenga e che causi gravi reazioni avverse nel lattante. Pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere il paragrafo 4.3).
Fertilità
Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono essere informati sulla necessità di impiegare contraccettivi di barriera durante, e per almeno i 90 giorni successivi, al trattamento con Valcyte, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere il paragrafo 5.3).
a Riassunto del profilo di sicurezza
Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’utilizzo del ganciclovir possono essere attesi anche con il valganciclovir. Tutti gli effetti indesiderati osservati nel corso degli studi clinici con il valganciclovir sono stati precedentemente osservati con il ganciclovir.
Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente dopo la somministrazione del valganciclovir negli adulti sono neutropenia, anemia e diarrea.
Il trattamento con il valganciclovir è associato ad un rischio più elevato di diarrea rispetto al ganciclovir per via endovenosa. Inoltre, il trattamento con il valganciclovir è associato ad un rischio più elevato di neutropenia e leucopenia rispetto al ganciclovir per via orale.
Una grave neutropenia (ANC < 500 cellule/mcl) è stata riscontrata più frequentemente in pazienti con AIDS e retinite da CMV trattati con il valganciclovir rispetto a pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati con il valganciclovir (vedere paragrafo 4.4).
Nella tabella seguente è riportata la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici con il valganciclovir, il ganciclovir per via orale o il ganciclovir per via endovenosa. Le reazioni avverse elencate sono state segnalate nel corso di studi clinici per il trattamento di induzione o di mantenimento della retinite da CMV in pazienti con AIDS, o per la profilassi della malattia da CMV in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene o cuore. Nella tabella, il termine (grave) tra parentesi indica che la reazione avversa è stata segnalata nei pazienti a quella specifica frequenza sia a un’intensità lieve/moderata, sia ad un’intensità grave/potenzialmente letale.
Il profilo di sicurezza complessivo di Valcyte non è cambiato estendendo la profilassi fino a 200 giorni in pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R–). &EGRAVE; stata segnalata un’incidenza lievemente superiore di leucopenia nel braccio trattato per 200 giorni, mentre l’incidenza di neutropenia, anemia e trombocitopenia è risultata simile in entrambi i bracci.
b Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
| Sistema corporeo | Molto comune (> 1/10) | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1000, < 1/100) | Raro (≥ l/10.000, < 1/1000) |
| Infezioni e infestazioni | Candidiasi orale, sepsi (batteriemia, viremia), cellulite, infezioni del tratto urinario | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | (Grave) neutropenia, anemia | Anemia (grave), trombocitopenia (grave), leucopenia (grave), pancitopenia (grave) | Depressione midollare | Anemia aplastica |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione dell’appetito, anoressia | |||
| Disturbi psichiatrici | Depressione, ansia, confusione, alterazione della facoltà di pensiero | Agitazione, disturbo psicotico, allucinazioni | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, insonnia, disgeusia (alterazione del gusto), ipoestesia, parestesia, neuropatia periferica, capogiri, convulsioni | Tremore | ||
| Patologie dell’occhio | Edema maculare, distacco della retina, corpi vitrei mobili, dolore oculare | Disturbi della visione, congiuntivite | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Otalgia | Sordità | ||
| Patologie cardiache | Aritmia | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Tosse | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Nausea, vomito, dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome, dispepsia, stipsi, flatulenza, disfagia | Distensione addominale, ulcere del cavo orale, pancreatite | |
| Patologie epatobiliari | Anomalie della funzione epatica (gravi), aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della aspartato aminotransferasi | Aumento della alanina aminotransferasi | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Dermatite, sudorazione notturna, prurito | Alopecia, orticaria, secchezza cutanea | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | Mal di schiena, mialgia, artralgia, crampi muscolari | |||
| Patologie renali e urinarie | Riduzione della clearance renale della creatinina, alterazione della funzione renale | Ematuria, insufficienza renale | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Infertilità maschile | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, piressia, rigidità, dolore, dolore toracico, malessere, astenia | |||
| Esami diagnostici | Perdita di peso, aumento della creatinina sierica |
La trombocitopenia grave si può associare a un sanguinamento potenzialmente letale.
Il distacco di retina è stato segnalato soltanto in pazienti con AIDS trattati con Valcyte per una retinite da CMV.
c Popolazione pediatrica
Valcyte è stato studiato in 179 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido e a rischio di sviluppare malattia da CMV (di età compresa tra le 3 settimane e i 16 anni) e in 133 neonati con malattia da CMV congenita sintomatica (di età compresa tra i 2 e i 31 giorni), con una durata dell’esposizione al ganciclovir compresa tra i 2 e i 200 giorni.
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento negli studi clinici su pazienti pediatrici sono state diarrea, nausea, neutropenia, leucopenia e anemia.
In soggetti sottoposti a trapianto di organo solido, il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello degli adulti. Tuttavia, l’incidenza di alcuni eventi avversi, quali infezione delle vie aeree superiori, piressia, dolore addominale e disuria, che potrebbero essere caratteristici della popolazione pediatrica, è risultata superiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Anche l’incidenza di neutropenia è risultata lievemente superiore nei due studi condotti su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido rispetto agli adulti, ma non è emersa una correlazione tra neutropenia ed eventi avversi infettivi nella popolazione pediatrica.
In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, il prolungamento dell’esposizione al valganciclovir fino a 200 giorni non si è associato a un aumento complessivo dell’incidenza di eventi avversi. L’incidenza di neutropenia grave (ANC < 500/mcl) è risultata superiore nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 200 giorni rispetto ai pazienti pediatrici trattati fino a 100 giorni e rispetto a pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 100 o fino a 200 giorni (vedere paragrafo 4.4).
Sono disponibili soltanto dati limitati relativi a neonati o lattanti con infezione da CMV congenita sintomatica trattati con Valcyte; tuttavia, la sicurezza sembra in linea con il profilo di sicurezza noto di valganciclovir/ganciclovir.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
povidone
acido fumarico
sodio benzoato (E211)
saccarina sodica
mannitolo
Aroma tutti frutti:
maltodestrine (mais)
propilenglicole
gomma arabica E414 e sostanze aromatizzanti naturali principalmente a base di aroma banana, ananas e pesca.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.