Posologia
La dose consigliata di Tandemact è di una compressa da assumere una volta al giorno.
Se i pazienti manifestano ipoglicemia, si deve ridurre la dose di Tandemact o considerare la terapia di combinazione libera.
Se i pazienti stanno assumendo pioglitazone in combinazione con una sulfonilurea diversa da glimeperide, i pazienti devono essere stabilizzati con pioglitazone e glimepiride in combinazione libera prima di passare a Tandemact.
Popolazione speciale
Anziani
I medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato in combinazione con insulina (vedere paragrafo 4.4 Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca).
Insufficienza renale
Tandemact non deve essere usato in pazienti con gravi alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza epatica
Tandemact non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Tandemact non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Non ci sono dati disponibili.
Modo di sommistrazione
Le compresse sono assunte oralmente poco prima o durante il pasto principale. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua.
Non esiste esperienza clinica di altri prodotti medicinali ipoglicemizzanti orali aggiunti al trattamento con Tandemact o somministrati contemporaneamente a glimepiride e pioglitazone.
Ipoglicemia
Quando i pasti sono assunti ad orari irregolari o completamente saltati, il trattamento con Tandemact può causare ipoglicemia a causa della sulfonilurea. I sintomi possono essere quasi sempre controllati con l’assunzione immediata di carboidrati (zucchero). I dolcificanti artificiali non hanno effetto.
E’ noto dall’uso di altre sulfonilureee che, nonostante il successo iniziale delle contromisure adottate, l’ipoglicemia può manifestarsi nuovamente. L’ipoglicemia grave o prolungata, controllatatemporaneamente dalle normali quantità di zucchero, richiede un trattamento medico immediato e occasionalmente ospedalizzazione.
Il trattamento con Tandemact richiede il monitoraggio regolare del controllo glicemico.
Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca
Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardaica congestizia (es. precedente infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema; particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Sono stati riportati dopo la commercializzazione casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Poiché sia insulina che pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Sono stati riportati nel post–marketing anche casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e farmaci anti–infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della COX–2.Tandemact deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.
Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.
Anziani
L’uso combinato di pioglitazone ed insulina deve essere valutato con cautela negli anziani, a causa dell’aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave.
Alla luce dei rischi correlati all’età (in particolare carcinoma della vescica, fratture ed insufficienza cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere considerato accuratamente negli anziani sia prima che durante il trattamento con pioglitazone.
Carcinoma della vescica
In una metanalisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11–6,31, P=0,029). Dopo avere escluso i pazienti nei quali l’esposizione al medicinale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Anche i dati epidemiologici disponibili suggeriscono un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, in particolare nei pazienti trattati per periodi più prolungati e con i dosaggi cumulativi più alti. Non può essere escluso un possibile rischio dopo trattamenti a breve termine.
I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l’età, fumo, esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell’area pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone.
I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione.
Funzione epatica
Durante l’esperienza post–marketing, raramente sono stati riportati valori elevati degli enzimi epatici e disfunzione epatocellulare con pioglitazone e glimepiride (vedere paragrafo 4.8). Sebbene in casi molto rari siano stati segnalati eventi fatali, non è stato stabilito un nesso causale. Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Tandemact siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con Tandemact in tutti i pazienti. La terapia con Tandemact non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.
Dopo l’inizio della terapia con Tandemact, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con Tandemact, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con Tandemact deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, il medicinale deve essere sospeso.
Aumento di peso
Negli studi clinici con pioglitazone e sulfonilurea in monoterapia o in combinazione si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Una parte del trattamento del diabete è il controllo della dieta. Si deve consigliare ai pazienti di attenersi strettamente ad una dieta controllata dal punto di vista calorico.
Ematologia
Sono stati osservati rari cambiamenti nell’ematologia con il trattamento con glimepiride (vedere paragrafo 4.8). Quindi il trattamento con Tandemact richiede un regolare monitoraggio ematologico (specialmente leucociti e piastrine).
E’ stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3–4% e dell’ematocrito 3,6–4,1%) e in misura minore con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1–2% e dell’ematocrito 1–3%) in studi comparativi controllati con pioglitazone.
Il trattamento di pazienti con deficit da G6PD con sulfoniluree può causare anemia emolitica. Poiché la glimepiride appartiene alla classe chimica delle sulfoniluree, si deve usare cautela nei pazienti con deficit da G6PD e considerare un’alternativa alla sulfonilurea.
Disturbi visivi
Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post–marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica.
Sindrome dell’ovaio policistico
Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6).
Altro
In un’analisi cumulativa delle segnalazioni di reazioni avverse relative a fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.
Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).
L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti–anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti–anno nelle donne trattate con un medicinale di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti–anno.
Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti–anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti–anno) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%).
Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un simile aumento del rischio di fratture sia negli uomini che nelle donne.
Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nei pazienti trattati con pioglitazone.
Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5)
Le compresse contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio.
Donne in età fertile / contraccezione in maschi e femmine
Tandemact non è consigliato nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi. Se una paziente desidera una gravidanza, il trattamento con Tandemact deve essere sospeso.
Gravidanza
Non ci sono dati adeguati sull’uso di pioglitazone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali con pioglitazone hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani.
Non ci sono dati adeguati sull’uso di glimepiride in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva verosimilmente correlata all’azione farmacologica (ipoglicemia) della glimepiride.
Tandemact è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Se si verifica una gravidanza, il trattamento con Tandemact deve essere sospeso.
Allattamento
I derivati della sulfonilurea, come glimepiride, passano nel latte materno. E’ stato dimostrato che pioglitazone passa nel latte dei ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone è secreto nel latte umano.
Tandemact è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Negli studi sulla fertilità nell’animale con pioglitazone, non sono stati osservati effetti sulla copulazione, sulla fecondazione o sull’indice di fertilità.
Riassunto del profilo di sicurezza
Sono stati condotti studi clinici in cui pioglitazone e glimepiride sono stati somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.1) ed è stata anche dimostrata la bioequivalenza di Tandemact con pioglitazone e glimepiride somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2). La maggior parte delle reazioni ipoglicemiche si verificano immediatamente a causa della sulfonilurea componente di Tandemact. I sintomi possono quasi sempre essere controllati rapidamente dalla assunzione immediata di carboidrati (zuccheri). Questa è una reazione seria che si può verificare non comunemente (≥ 1/1.000, < 1/100) (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia di intensità da moderata a grave si possono verificare raramente (≥ 1/10.000, < 1/1.000) (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni, come fratture delle ossa, aumento ponderale ed edema possono comparire frequentemente (≥ 1/100, <1/10) (vedere paragrafo 4.4).
Lista delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate negli studi in doppio cieco e nell’esperienza dopo l’ immissione in commercio sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe sistemica organica, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e gravità.
| Reazione avversa | Frequenza delle reazioni avverse | ||
| Pioglitazone | Glimepiride | Tandemact | |
| Infezioni ed infestazioni | |||
| infezione delle alte vie respiratorie | comune | comune | |
| Sinusite | non comune | non comune | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |||
| carcinoma della vescica | non comune | non comune | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| alterazioni dei parametri ematologici¹ | raro | raro | |
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| shock allergico² | molto raro | molto raro | |
| vasculite allergica² | molto raro | molto raro | |
| Ipersensibilità e reazioni allergiche³ | non noto | non noto | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Ipoglicemia | non comune | ||
| aumento dell’appetito | non comune | ||
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Capogiro | comune | ||
| ipo–estesia | comune | comune | |
| Cefalea | non comune | ||
| Insonnia | non comune | non comune | |
| Patologie dell’occhio | |||
| disturbi visivi4 | comune | non comune | |
| edema maculare | non noto | non noto | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |||
| Vertigini | non comune | ||
| Patologie gastrointestinali 5 | |||
| Flatulenza | comune | ||
| Vomito | molto raro | molto raro | |
| Diarrea | molto raro | molto raro | |
| Nausea | molto raro | molto raro | |
| dolore addominale | molto raro | molto raro | |
| pressione addominale | molto raro | molto raro | |
| sensazione di pienezza nello stomaco | molto raro | molto raro | |
| Patologie epatobiliari 6 | |||
| Epatite | molto raro | molto raro | |
| compromissione della funzionalità epatica (con colestasi ed ittero) | molto raro | molto raro | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Sudorazione | non comune | ||
| ipersensibilità alla luce | molto raro | molto raro | |
| Orticaria² | non noto | non noto | |
| Prurito | non noto | non noto | |
| Rash² | non noto | non noto | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | |||
| fratture ossee7 | comune | comune | |
| Patologie renali e urinarie | |||
| Glicosuria | non comune | ||
| Proteinuria | non comune | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Edema8 | comune | ||
| Affaticamento | non comune | ||
| Esami diagnostici | |||
| aumento ponderale9 | comune | comune | comune |
| aumento della lattico deidrogenasi | non comune | ||
| riduzione delle concentrazioni sieriche di sodio | molto raro | molto raro | |
| aumento della alanina aminotransferasi10 | non noto | non noto | |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
¹ Possono manifestarsi trombocitopenia da moderata a grave, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia. Queste sono in genere reversibili con l’interruzione del trattamento.
² In casi molto rari reazioni di lieve ipersensibilità possono diventare reazioni gravi con dispnea, caduta della pressione arteriosa ed a volte shock. Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità della pelle come prurito, rash ed orticaria. Sono possibili reazioni allergiche crociate con sulfoniluree, sulfonamide o sostanze correlate.
³ Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria.
4Sono stati riportati disturbi visivi principalmente all’inizio del trattamento correlati a modifiche del glucosio ematico dovute ad un’alterazione temporanea del turgore e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri prodotti medicinali ipoglicemizzanti.
5Patologie gastrointestinali sono molto rare e raramente portano all’interruzione della terapia.
6Si può verificare un aumento degli enzimi epatici. In casi molto rari, si può sviluppare insufficienza della funzionalità epatica (per es. con colestasi ed ittero), come pure epatite che può degenerare in insufficienza epatica.
7E’ stata condotta un’analisi cumulativa degli eventi avversi relativi a fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%).
Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%).
8E’ stato riportato edema nel 6–9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. I tassi di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2 5%. L’entità dell’ edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento.
9In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2–3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. In studi di combinazione pioglitazone, aassociato ad una sulfonilurea per un anno, ha causato un aumento medio di peso di 2,8 kg.
10Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone.
In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni.E’ stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.
Cellulosa microcristallina
Croscarmellosa sodica
Idrossipropilcellulosa
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Polisorbato 80
Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la conservazione.