La terapia con Tacrolimus Accord Healthcare richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. La prescrizione del medicinale così come le modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti trapiantati.
Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione, tra le formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato di tacrolimus è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell’organo trapiantato o ad un aumento dell’incidenza di effetti indesiderati, compresa una scarsa o un’eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti alle differenze clinicamente rilevanti dell’esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime posologico giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il trasferimento a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato il monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l’esposizione sistemica al tacrolimus.
Considerazioni generali
Le dosi iniziali raccomandate presentate qui di seguito devono servire soltanto come linea guida. La dose di Tacrolimus Accord Healthcare deve essere basata principalmente su valutazioni cliniche di rigetto e tollerabilità individualmente sul singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito per le concentrazioni ematiche minime raccomandate). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.
Tacrolimus Accord Healthcare può essere somministrato per via endovenosa o per via orale. In genere è possibile iniziare con la somministrazione orale; se necessario, somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua, mediante sonda nasogastrica.
Nella fase inziale del periodo post-operatorio, Tacrolimus Accord Healthcare viene somministrato normalmente in associazione ad altri farmaci immunosoppressori nella fase iniziale del periodo postoperatorio. La dose di Tacrolimus Accord Healthcare può variare in base al regime immunosoppressore prescelto.
Modo di somministrazione
Si consiglia di somministrare la dose orale giornaliera in due dosi separate (ad es. mattino e sera). Le capsule rigide devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. Le capsule rigide devono essere ingerite con un liquido (preferibilmente acqua).
Per ottenere il massimo assorbimento, le capsule rigide devono essere assunte generalmente a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2).
Durata del trattamento
Per sopprimere il rigetto dell’organo trapiantato, è necessario mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.
Dosi raccomandate - Trapianto di fegato
Profilassi del rigetto di trapianto - adulti
La terapia per via orale con tacrolimus deve iniziare con 0,10-0,20 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. mattino e sera). La somministrazione deve iniziare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, deve essere iniziata la somministrazione endovenosa di 0,01-0,05 mg/kg/die mediante infusione continua per 24 ore.
Profilassi del rigetto di trapianto - bambini
Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. mattino e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, somministrare una dose endovenosa di 0,05 mg/kg/die mediante infusione continua per 24 ore.
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in adulti e bambini
Le dosi di Tacrolimus Accord Healthcare vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. In alcuni casi è possibile sospendere la terapia immunosoppressiva concomitante fino alla monoterapia con Tacrolimus Accord Healthcare. Il miglioramento clinico del paziente nel periodo post-trapianto può modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Terapia antirigetto - adulti e bambini
Per gestire episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento delle dosi di Tacrolimus Accord Healthcare, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. Se si osservano segni di tossicità (ad es. reazioni avverse pronunciate - vedere paragrafo 4.8) è probabilmente necessaria la riduzione della dose di Tacrolimus Accord Healthcare.
Per la conversione a Tacrolimus Accord Healthcare, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria.
Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti il paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”.
Dosi raccomandate - Trapianto di rene
Profilassi del rigetto di trapianto - adulti
La terapia per via orale con tacrolimus deve iniziare con 0,20-0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. mattino e sera). La somministrazione deve iniziare entro 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, deve essere iniziata la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con dosi pari a 0,05-0,10 mg/kg/die.
Profilassi del rigetto di trapianto - bambini
Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. mattino e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, deve essere somministrata una dose endovenosa iniziale di 0,075-0,100 mg/kg/die mediante infusione continua per 24 ore.
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in adulti e bambini
In genere, le dosi di Tacrolimus Accord Healthcare vengono ridotte nel periodo post-trapianto. In alcuni casi è possibile sospendere la terapia immunosoppressiva concomitante fino alla duplice terapia a base di Tacrolimus Accord Healthcare. Il miglioramento clinico del paziente nel periodo post-trapianto può modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Terapia antirigetto - adulti e bambini
Per gestire episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento delle dosi di Tacrolimus Accord Healthcare, terapia aggiuntiva con corticosteroidi, e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. Se si osservano segni di tossicità (ad es. reazioni avverse pronunciate - vedere paragrafo 4.8) è probabilmente necessaria la riduzione della dose di Tacrolimus Accord Healthcare.
Per la conversione a Tacrolimus Accord Healthcare, la terapia deve cominciare con la dose orale iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria.
Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti il paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”
Dosi raccomandate - Trapianto di cuore
Profilassi del rigetto di trapianto - adulti
Tacrolimus Accord Healthcare può essere utilizzato con l’induzione con un anticorpo (che permette l’inizio ritardato della terapia con Tacrolimus Accord Healthcare) o in alternativa in pazienti clinicamente stabili, senza induzione con un anticorpo.
Dopo l’induzione con un anticorpo, la terapia orale con Tacrolimus Accord Healthcare deve cominciare con 0,075 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. mattino e sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico, appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate. Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con dosi pari a 0,01-0,02 mg/kg/die.
È stata pubblicata una strategia alternativa, in cui il tacrolimus orale è stato somministrato entro 12 ore dal trapianto. Questo approccio terapeutico è stato riservato a pazienti senza disfunzione d’organo (ad es. disfunzione renale). In quel caso, è stata utilizzata una dose orale iniziale di tacrolimus di 2-4 mg per giorno in associazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in associazione con sirolimus e corticosteroidi.
Profilassi del rigetto di trapianto - bambini
Tacrolimus Accord Healthcare è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpo in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore.
In pazienti senza induzione con anticorpo, se la terapia con tacrolimus viene iniziata per via endovenosa, la dose iniziale raccomandata è 0,03-0,05 mg/kg/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con l’obiettivo di raggiungere la concentrazione ematica di tacrolimus pari a 15-25 ng/ml. I pazienti devono essere convertiti alla terapia orale appena le condizioni cliniche lo permettono. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die, cominciando 8-12 ore dopo la sospensione della terapia endovenosa.
In seguito all’induzione con anticorpo, se la terapia con Tacrolimus Accord Healthcare viene cominciata per via orale, la dose iniziale raccomandata è 0,10-0,30 mg/kg/die somministrata in due dosi separate (ad es. mattino e sera).
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in adulti e bambini
Le dosi di Tacrolimus Accord Healthcare vengono in genere ridotte nel periodo post-trapianto. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Terapia antirigetto - adulti e bambini
Per gestire episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento delle dosi di Tacrolimus Accord Healthcare, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di anticorpi monoclonali/policlonali.
Nei pazienti adulti trasferiti alla terapia con Tacrolimus Accord Healthcare, una dose orale iniziale di 0,15 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. mattino e sera).
Nei pazienti pediatrici trasferiti alla terapia con Tacrolimus Accord Healthcare, una dose orale iniziale di 0,20-0,30 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. mattino e sera).
Per le informazioni sul trasferimento da ciclosporina a Tacrolimus Accord Healthcare, vedere più avanti il paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”.
Dosi raccomandate - Terapia antirigetto, altri allotrapianti
Le dosi raccomandate per il trapianto di polmone, di pancreas e di intestino si basano su una esperienza clinica prospettica limitata. In pazienti sottoposti a trapianto di polmone, Tacrolimus Accord Healthcare è stato utilizzato ad una dose orale iniziale di 0,10-0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas ad una dose orale iniziale di 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino ad una dose orale iniziale di 0,3 mg/kg/die.
Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti
Razza
Rispetto ai caucasici, i pazienti di razza nera possono richiedere dosi più elevate di tacrolimus per raggiungere livelli minimi simili.
Sesso
Non c’è evidenza che i pazienti maschi e femmine richiedano dosi differenti per raggiungere livelli minimi simili.
Pazienti con compromissione epatica
Per mantenere i livelli ematici minimi nei limiti raccomandati, nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria la riduzione della dose.
Pazienti con compromissione renale
Poiché la farmacocinetica del tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse le valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).
Pazienti pediatrici
In genere, i pazienti pediatrici richiedono dosi 1½ - 2 volte superiori a quelle degli adulti per raggiungere livelli ematici simili.
Pazienti anziani
Non sono attualmente disponibili dati che suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.
Trasferimento da ciclosporina
È necessario prestare attenzione quando si convertono i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La terapia con Tacrolimus Accord Healthcare deve essere iniziata dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia con Tacrolimus Accord Healthcare è stata iniziata 12-24 ore dopo la sospensione della ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il trasferimento alla nuova terapia, perché la clearance della ciclosporina potrebbe esserne influenzata.
Raccomandazioni sulle concentrazioni ematiche minime
La somministrazione deve essere principalmente basata su valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità in ogni singolo paziente.
Quale aiuto per ottimizzare la posologia, sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero, incluso un saggio immunoenzimatico microparticellare (MEIA) semi-automatizzato. Il confronto delle concentrazioni individuali nella pratica clinica con le concentrazioni pubblicate nella letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza dei metodi impiegati. Attualmente nella pratica clinica, i livelli nel sangue intero sono determinati utilizzando metodi di immunodosaggio.
I livelli ematici minimi di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. Quando viene somministrato per via orale, i livelli ematici minimi devono essere valutati dopo 12 ore circa dalla somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché Tacrolimus Accord Healthcare è un farmaco a bassa clearance, possono essere necessari parecchi giorni prima che gli aggiustamenti della dose siano evidenti nei livelli ematici. I livelli ematici minimi del tacrolimus devono essere controllati circa due volte alla settimana durante il primo periodo post-trapianto e poi periodicamente durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici minimi del tacrolimus devono essere monitorati anche dopo ogni aggiustamento posologico, dopo variazioni del regime immunosoppressore o dopo la somministrazione contemporanea di sostanze che possono alterare le concentrazioni ematiche del tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo se i livelli ematici minimi di tacrolimus sono mantenuti sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano i livelli ematici.
Nella pratica clinica, nell’immediato periodo post-trapianto, i livelli ematici minimi sono in genere compresi nell’intervallo tra 5 e 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato e tra 10 e 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo tra 5 e 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, di cuore e di rene.
Monitoraggio durante il periodo post-trapianto
Durante il periodo iniziale post-trapianto, deve essere effettuato regolarmente il monitoraggio dei seguenti parametri: pressione sanguigna, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative, devono essere prese in considerazione opportune modifiche del regime immunosoppressivo.
Errori di somministrazione del farmaco
Sono stati osservati errori di somministrazione del farmaco, compreso lo scambio involontario, non intenzionale o non supervisionata tra le formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato di tacrolimus. Ciò ha portato a gravi eventi avversi, compreso il rigetto dell’organo trapiantato o altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza della scarsa o della eccessiva esposizione al tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime posologico giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Preparati a base di erbe
L’assunzione di preparati fitoterapici contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o di altri preparati di origine vegetale deve essere evitata durante l’assunzione di Tacrolimus Accord Healthcare a causa del rischio di interazioni con conseguente diminuzione delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue e riduzione dell’efficacia clinica di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
Diarrea
Poiché i livelli ematici di tacrolimus possono variare in modo significativo durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante questi episodi.
Ciclosporina
La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario prestare particolare attenzione quando il tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Patologie cardiache
In rari casi, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi si sono dimostrate reversibili, dato che si sono manifestate principalmente in bambini con concentrazioni ematiche minime di tacrolimus molto più alte dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico e edema. Di conseguenza, i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini piccoli e quelli che ricevono un’immunosoppressione sostanziale, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia, o ECG prima e dopo il trapianto (ad es., inizialmente dopo tre mesi e poi dopo 9-12 mesi). Nel caso in cui insorgessero alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Tacrolimus Accord Healthcare o il trasferimento ad un altro farmaco immunosoppressivo. Tacrolimus può prolungare l’intervallo QT, ma attualmente mancano prove sostanziali che possa causare torsioni di punta. Si raccomanda cautela nei pazienti con diagnosi o con sospetto di sindrome congenita del prolungamento dell’intervallo QT.
Patologie linfoproliferative associate al virus di Epstein-Barr (EBV)
È stato segnalato che pazienti trattati con Tacrolimus Accord Healthcare hanno sviluppato malattie linfoproliferative associate ad infezione da virus di Epstein-Barr (EBV). I pazienti trasferiti alla terapia con Tacrolimus Accord Healthcare non devono ricevere un trattamento antilinfocitario concomitante. È stato segnalato un rischio maggiore di sviluppo di malattie linfoproliferative in bambini molto piccoli (< 2 anni) EBV-VCA negativi. Pertanto, in questo gruppo di pazienti, prima di iniziare la terapia con tacrolimus, occorre indagare il quadro sierologico relativo all’EBV-VCA. Durante la terapia, si raccomanda un accurato controllo con EBV-PCR. La positività di EBV-PCR può persistere per mesi e non è di per sé indicativa di malattia linfoproliferativa o di linfoma.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
È stato riportato che pazienti trattati con tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi di PRES, quali cefalea, alterazione dello stato mentale, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica (ad es. risonanza magnetica). Se viene diagnosticata la PRES, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e delle convulsioni e l’immediata interruzione del tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo l’adozione di misure appropriate.
Aplasia specifica della serie rossa
Sono stati riportati casi di aplasia specifica della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie di base o terapie concomitanti in genere associate a PRCA.
Rischio di infezioni opportunistiche
I pazienti trattati con farmaci immunosoppressori, incluso il tacrolimus, sono esposti a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali o protozoiche). Fra queste patologie sono annoverate la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono causare patologie gravi o fatali che i medici devono tenere in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con peggioramento della funzionalità renale o con sintomi neurologici.
Fotosensibilità
Come con altri farmaci immunosoppressori, dato il rischio potenziale di alterazioni maligne a livello cutaneo, l’esposizione alla luce del sole e ai raggi ultravioletti deve essere limitata indossando indumenti protettivi e applicando un filtro solare con un alto fattore di protezione.
Altre
Come nel caso di altri potenti composti immunosoppressori, non è noto il rischio di un tumore secondario (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni allergiche e anafilattoidi sono state osservate in pazienti che assumevano tacrolimus (vedere paragrafo 4.8).
Dato che Tacrolimus Accord Healthcare contiene lattosio, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, vale a dire che è ’essenzialmente privo di sodio’.
I dati nell’uomo dimostrano che il tacrolimus è in grado di attraversare la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposti a trapianto d’organo dimostrano che non c’è alcuna evidenza di un aumentato rischio di effetti avversi sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus, rispetto ad altri medicinali immunosoppressori. Sono stati tuttavia riportati casi di aborto spontaneo. Ad oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. A causa della necessità di trattamento, il tacrolimus può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste un’alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero, è raccomandato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali effetti avversi del tacrolimus (in particolare effetti renali). Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimane) come anche di iperkaliemia nel neonato, che tuttavia si normalizza spontaneamente.
Nei ratti e nei conigli, il tacrolimus provoca tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
I dati sull’uomo dimostrano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti nocivi sul neonato, le donne in terapia con Tacrolimus Accord Healthcare non devono allattare.
Fertilità
È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile che si è manifestato come riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).
Il profilo delle reazioni avverse associate con l’impiego di immunosoppressori è spesso difficile da stabilire a causa della patologia sottostante e dell’uso concomitante di molti altri medicinali.
Molte delle reazioni avverse riportate di seguito sono reversibili e/o rispondono alla riduzione della dose. La somministrazione orale risulta associata ad una minore incidenza di reazioni avverse rispetto all’impiego per via endovenosa. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) e molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate nell’esperienza post-marketing:
| Infezioni ed infestazioni | |
| Come è ben noto per altri potenti farmaci immunosoppressori, i pazienti trattati con tacrolimus sono spesso soggetti ad un rischio maggiore di infezioni (virali, batteriche, micotiche, protozoarie). Il decorso di infezioni preesistenti può essere aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata che in forma localizzata. In pazienti trattati con immunosoppressori, fra cui tacrolimus sono stati riportati casi di nefropatia associata a virus BK, nonché casi di leucoencefalopia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio maggiore di sviluppo di tumori maligni. Sono state segnalate neoplasie benigne e maligne, compresi i disturbi linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e neoplasie cutanee maligne in associazione al trattamento con tacrolimus. | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Comune: | anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nelle analisi dei globuli rossi |
| Non comune: | coagulopatie, anomalie nelle analisi della coagulazione e del sanguinamento, pancitopenia, neutropenia |
| Raro: | porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia |
| Non noto: | aplasia specifica della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie endocrine | |
| Raro: | irsutismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | condizioni iperglicemiche, diabete mellito, iperkalemia |
| Comune: | ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, riduzione dell’appetito, anoressia, acidosi metaboliche, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni elettrolitiche |
| Non comune: | disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Molto comune: | insonnia |
| Comune: | sintomi di ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali |
| Non comune: | disturbo psicotico |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | tremore, cefalea |
| Comune: | convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiri, incapacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso |
| Non comune: | coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, amnesia |
| Raro: | ipertonia |
| Molto raro: | miastenia |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune: | visione annebbiata, fotofobia, disturbi oculari |
| Non comune: | cataratta |
| Raro: | cecità |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Comune: | tinnito |
| Non comune: | ipoacusia |
| Raro: | sordità neurosensoriale |
| Molto raro: | compromissione dell’udito |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | disturbi ischemici delle coronarie, tachicardia |
| Non comune: | aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, esami ECG alterati, esami della frequenza e delle pulsazioni cardiache alterati |
| Raro: | versamento pericardico |
| Molto raro: | ecocardiogramma alterato |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune: | ipertensione |
| Comune: | emorragie, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi vascolari ipotensivi |
| Non comune: | infarto, trombosi venosa profonda dell’arto, shock |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune: | dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni |
| Non comune: | insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma |
| Raro: | sindrome da distress respiratorio acuto |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | diarrea, nausea |
| Comune: | condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, dolore gastrointestinale e addominale, segni e sintomi di dispepsia, stipsi, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali |
| Non comune: | ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell’amilasi nel sangue, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico |
| Raro: | subileo, pseudocisti pancreatiche |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | alterazioni degli enzimi e della funzionalità epatica, colestasi e ittero, danno epatocellulare e epatite, colangite |
| Raro: | trombosi dell’arteria epatica, patologia veno-occlusiva epatica |
| Molto raro: | insufficienza epatica, stenosi del dotto biliare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune: | prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumento della sudorazione |
| Non comune: | dermatite, fotosensibilità |
| Raro: | necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) |
| Molto raro: | sindrome di Stevens-Johnson |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune: | artralgia, crampi muscolari, dolori agli arti, dolore alla schiena |
| Raro: | disturbi articolari |
| Patologie renali e urinarie | |
| Molto comune: | danno renale |
| Comune: | insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi vescicali e uretrali |
| Non comune: | anuria, sindrome uremica emolitica |
| Molto raro: | nefropatia, cistite emorragica |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune: | dismenorrea e sanguinamento uterino |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune: | condizioni di astenia, aumento di fosfatasi alcalina ematica, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, aumento di fosfatasi alcalina, aumento di peso, alterazione della percezione della temperatura corporea |
| Non comune: | insufficienza della funzionalità multi-organo, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di nervosismo, sensazione di anormalità, aumento della lattato deidrogenasi ematica, perdita di peso |
| Raro: | sete, lipotimia, costrizione toracica, ridotta mobilità, ulcera |
| Molto raro: | aumento del tessuto adiposo |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Comune: | disfunzione da trapianto primario Sono stati osservati errori di terapia compreso lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. È stato segnalato un numero di casi di rigetto di trapianto ad esso associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili). |
Contenuto delle capsule rigide
Lattosio monoidrato
Croscarmellosa sodica (E 468)
Ipromellosa (E 464)
Magnesio stearato (E 470b)
Involucro della capsula
Gelatina
Titanio diossido (E 171)
Ferro ossido giallo (E 172) (solo per 0,5 mg)
Sodio laurilsolfato
Inchiostro di stampa dell’involucro delle capsule rigide: gomma lacca, propilenglicole, potassio idrossido, ferro ossido nero (E172).
Conservare a temperatura inferiore a 25° C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Le capsule rigide devono essere prese immediatamente dopo la rimozione dal blister.