Posologia
La dose deve essere aggiustata individualmente in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.
Ipertensione
Perindopril Krka può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antipertensivi (vedere sezioni 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).
La posologia iniziale raccomandata è di 4 mg in un’unica somministrazione al mattino.
Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina–angiotensina–aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione idrosalina, scompenso cardiaco o ipertensione grave) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare una dose iniziale di 2 mg e sotto controllo medico.
Dopo un mese di trattamento la dose giornaliera può essere aumentata fino a 8 mg in monosomministrazione giornaliera.
In seguito all’inizio della terapia con perindopril, si può avere ipotensione sintomatica: ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono in trattamento concomitante con diuretici.
Di conseguenza si raccomanda cautela dato che questi pazienti possono presentare deplezione idrosalina.
Se possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con il perindopril (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con perindopril deve essere iniziato con una dose di 2 mg. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto controllo. Il dosaggio del perindopril deve essere successivamente adattato in funzione della risposta pressoria. Se necessario, il trattamento diuretico può essere reintrodotto.
Persone anziane
Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato alla dose di 2 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 8 mg in base alla funzione renale (vedere la tabella 1 sottostante).
Coronaropatia stabile:
Si deve iniziare il trattamento con perindopril ad una dose di 4 mg una volta al giorno per due settimane, poi aumentare a 8 mg una volta al giorno, in modo dipendente dalla funzionalità renale e a condizione che la dose da 4 mg sia ben tollerata.
Persone anziane
I pazienti anziani devono assumere 2 mg una volta al giorno per una settimana, poi 4 mg al giorno la settimana successiva prima di aumentare la dose a 8 mg una volta al giorno, in base alla funzionalità renale (vedere tabella 1 "aggiustamento della posologia nella compromissione renale"). La dose deve essere aumentata solo se la dose più bassa precedentemente assunta è ben tollerata.
Pazienti con compromissione renale
Nei pazienti affetti da compromissione renale il dosaggio deve essere adattato in base alla clearance della creatinina come indicato nella Tabella 1 sottostante:
Tabella 1: aggiustamento del dosaggio nella compromissione renale
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose raccomandata |
| ClCR ≥ 60 | 4 mg/die |
| 30 < ClCR < 60 | 2 mg/die |
| 15 < ClCR < 30 | 2 mg a giorni alterni |
| Pazienti emodializzati* ClCR < 15 | 2 mg il giorno della dialisi |
* La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi
Pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti affetti da compromissione epatica non è richiesto alcun adattamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza di impiego non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. Pertanto l’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Si raccomanda di assumere il perindopril una volta al giorno al mattino prima di un pasto.
Coronaropatia stabile
Se durante il primo mese di trattamento con il perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (grave o non grave), deve essere effettuata un’attenta valutazione del rischio/beneficio prima di continuare il trattamento.
Ipotensione
Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata, e ciò è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, a una dieta povera di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o in soggetti affetti da grave ipertensione renino–dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, associata o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un’insufficienza cardiaca più grave, come reso evidente dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dall’iponatriemia o dalla compromissione della funzionalità renale. L’inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti ad elevato rischio di ipotensione sintomatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare.
Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. La comparsa di un’ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, si può verificare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica in seguito alla somministrazione del perindopril. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l’interruzione del trattamento con il perindopril.
Duplice blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE–inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica
Al pari degli altri ACE inibitori, il perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro (quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica).
Compromissione renale
Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina devono far parte della pratica medica corrente (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare un’ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione, è stata riferita insufficienza renale acuta generalmente reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria a un singolo rene, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina plasmatica, generalmente reversibile all’arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra descritto, durante le prime settimane di terapia con perindopril la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata.
In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Possono rendersi necessarie una riduzione della posologia e/o una sospensione del diuretico e/o del perindopril.
Pazienti in emodialisi
In pazienti in emodialisi con membrane ad alto flusso e in terapia concomitante con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Trapianto di rene
Non c’è esperienza sulla somministrazione del perindopril in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.
Ipersensibilità/angioedema
Sono stati raramente riscontrati angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o alla laringe in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il perindopril deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra, l’evoluzione è stata generalmente regressiva in assenza di trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.
L’angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare un’ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e durevole risoluzione dei sintomi.
I pazienti con storia di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di sviluppare angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Raramente è stato segnalato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era un precedente edema facciale e i livelli di esterasi C1 erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite delle procedure che includevano CT scan addominale, o ultrasuoni o chirurgia e i sintomi si risolvevano dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE inibitore che si presentano con dolore addominale.
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)
Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente rischiose per la vita. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.
Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione
In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (p.e. veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.
Compromissione epatica
Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento elevato degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).
Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia
In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentano una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di precedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con il perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione (es. mal di gola, febbre).
Razza
Gli ACE inibitori possono provocare la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
Come altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Tosse
A seguito della somministrazione di ACE inibitori, è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse è tipicamente secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel fare una diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/anestesia
In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione dell’angiotensina II, secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperkaliemia
In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I pazienti a più alto rischio di sviluppare iperkaliemia sono quelli affetti da insufficienza renale, con peggioramento della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito non controllato, eventi concorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto e acidosi metabolica; o quelli trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio plasmatico (ad es. eparina). Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, si raccomanda un controllo regolare del potassio plasmatico.
L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta fatali. Se l’uso concomitante dei summenzionati agenti è ritenuto appropriato, devono essere usati con cautela e con controllo frequente del potassio sierico.
Pazienti diabetici
In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Litio
L’associazione di litio e perindopril è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio
Perindopril Krka compresse contiene lattosio (come lattosio monoidrato). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp–lattasi o da malassorbimento del glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
La terapia con ACE–inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con un ACE–inibitore venga considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza adeguato all’uso in gravidanza. Se viene accertata la gravidanza, il trattamento con ACE–inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Gravidanza
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenesi a seguito di esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che la prosecuzione della terapia con un ACE–inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza adeguato all’uso in gravidanza. Se viene accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre può indurre fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se l’esposizione all’ACE inibitore è avvenuta a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno preso ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per la possibilità di ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento al seno
Poiché non sono disponibili informazioni riguardo l’uso di perindopril durante l’allattamento, l’uso del perindopril non è raccomandato e sono preferibili durante l’allattamento trattamenti alternativi con profili di sicurezza migliori, soprattutto quando si allatta un neonato o un prematuro.
Nel sistema di classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati sono riportati in base alla frequenza (numero di pazienti rispetto all’esperienza della reazione), usando le seguenti categorie:
Molto comune (≥ 1/10);
Comune (≥ 1/100, < 1/10);
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100);
Raro (≥ 1/10.000, <1/1000);
Molto raro (< 1/10.000),
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Sono stati segnalati molto raramente diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, e casi di agranulocitosi o pancitopenia. In pazienti con un deficit congenito di G–6PDH, sono stati segnalati casi molto rari di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
Disturbi psichiatrici
Non comune: disturbi dell’umore o del sonno
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, capogiri, vertigini, e parestesia
Molto raro: confusione
Patologie dell’occhio
Comune: disturbi della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: tinnito
Patologie cardiache:
Molto raro: aritmia, angina pectoris, e infarto del miocardio, probabilmente secondario ad un’eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)
Patologie vascolari:
Comune: ipotensione e effetti correlati all’ipotensione
Molto raro: ictus probabilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)
Non nota: vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Tosse, dispnea
Non comune: broncospasmo
Molto raro: polmonite eosinofila, rinite
Patologie gastrointestinali
Comune: Nausea, vomito, dolore addominale, disgeusia, dispepsia, diarrea, e stipsi
Non comune: secchezza della fauci
Molto raro: pancreatite
Patologie epatobiliari
Molto raro: epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Eruzione, prurito
Non comune: angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, delle membrane mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4)
Molto raro: eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: crampi muscolari
Patologie renali e urinarie
Non comune: insufficienza renale
Molto raro: insufficienza renale acuta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: impotenza
Patologie sistemiche
Comune: astenia
Non comune: sudorazione
Esami diagnostici
Si possono verificare aumento dell’urea nel sangue e della creatinina sierica, e iperkaliemia reversibile all’interruzione, soprattutto in pazienti con insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave, e ipertensione renovascolare. Sono stati segnalati raramente aumento dell’attività degli enzimi epatici e della bilirubina sierica.
Studi clinici:
Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti hanno riportato eventi avversi gravi: 16 (0,3%) dei 6122 pazienti trattati con il perindopril e 12 (0,2%) dei 6107 pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con il perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Un numero maggiore di pazienti ha sospeso il trattamento per tosse, ipotensione o altra intolleranza al perindopril, rispetto al placebo, rispettivamente 6,0% (n=366) verso 2,1% (n=129).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
6.1 Elenco degli eccipienti
Calcio cloruro esaidrato
Lattosio monoidrato
Crospovidone
Cellulosa microcristallina
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.
Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.