Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con epatite B o C.
Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali che sono utilizzati in combinazione con Pegasys.
La monoterapia per l’epatite C deve essere presa in considerazione solo in caso di controindicazione ad altri medicinali.
Posologia
Epatite cronica B – pazienti adulti
La dose e la durata di Pegasys raccomandati per il trattamento dell’epatite cronica B, sia HBeAg–positiva che HBeAg–negativa, è 180 mcg una volta alla settimana per 48 settimane mediante somministrazione sottocutanea nell’addome o nella coscia.
Epatite cronica C – pazienti adulti mai trattati in precedenza
La dose raccomandata di Pegasys è 180 mcg una volta alla settimana mediante somministrazione sottocutanea nell’addome o nella coscia, sia in associazione con ribavirina orale sia come monoterapia.
La dose di ribavirina da usare in associazione con Pegasys è riportata nella Tabella 1.
La dose di ribavirina deve essere somministrata a stomaco pieno.
Durata del trattamento – duplice terapia con Pegasys e ribavirina
La durata della terapia di associazione con ribavirina per l’epatite cronica C dipende dal genotipo virale.
I pazienti infettati dall’HCV con genotipo 1 che hanno HCV RNA rilevabile alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre–trattamento devono essere trattati per 48 settimane.
Il trattamento per 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti con infezione
• da genotipo 1 e bassa carica virale (LVL) (≤ 800.000 UI/ml) al basale o
• da genotipo 4
che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24. Tuttavia, il trattamento della durata complessiva di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di ricaduta rispetto ad un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, la tollerabilità alla terapia di associazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. Una riduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24, deve essere presa in considerazione con molta cautela dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta.
I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 e che mostrano livelli rilevabili di HCV–RNA alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre–trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Un trattamento di 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione con genotipo 2 o 3 con LVL (≤ 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV–negativi entro la settimana 4 di trattamento e rimangono HCV–negativi entro la settimana 16. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate ad una minor possibilità di risposta e sono associate ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti devono essere presi in considerazione, quando si valutano scostamenti dalla durata standard del trattamento (24 settimane), la tollerabilità della terapia di associazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, quale il grado della fibrosi. Deve essere considerata con maggior cautela la riduzione della durata del trattamento in pazienti infettati con genotipo 2 o 3 con HVL (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV–negativi entro la settimana 4, in quanto questa può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta (vedere Tabella 1).
I dati disponibili per i pazienti infettati con genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto è raccomandata una terapia di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane.
Tabella 1: Dosi raccomandate per la terapia di associazione per pazienti con HCV
| Genotipo | dose di Pegasys | dose di ribavirina | Durata |
| Genotipo 1 LVL con RVR* | 180 mcg | <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg | 24 settimane o 48 settimane |
| Genotipo 1 HVL con RVR* | 180 mcg | <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg | 48 settimane |
| Genotipo 4 con RVR* | 180 mcg | <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg | 24 settimane o 48 settimane |
| Genotipo 1 o 4 senza RVR* | 180 mcg | <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg | 48 settimane |
| Genotipo 2 o 3 senza RVR** | 180 mcg | 800 mg | 24 settimane |
| Genotipo 2 o 3 LVL con RVR** | 180 mcg | 800 mg(a) | 16 settimane( a)o 24 settimane |
| Genotipo 2 o 3 HVL con RVR** | 180 mcg | 800 mg | 24 settimane |
*RVR = risposta virologica rapida (HCV–RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV–RNA non rilevabile alla settimana 24;
**RVR = risposta virologica rapida (HCV–RNA negativo) alla settimana 4
LVL = ≤ 800.000 UI/ml; HVL = > 800.000 UI/ml
(a) Al momento non è chiaro se una dose più elevata di ribavirina (ad esempio 1000/1200 mg/die in base al peso corporeo) comporti tassi di SVR più alti rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento è ridotto a 16 settimane.
L’impatto clinico di un trattamento iniziale abbreviato a 16 settimane, invece di 24 settimane, non è noto, considerando la necessità di ritrattare i pazienti che non rispondono alla terapia e che recidivano.
La durata raccomandata di trattamento con Pegasys in monoterapia è di 48 settimane.
Epatite cronica C – pazienti adulti trattati in precedenza
La dose di Pegasys raccomandata in associazione con ribavirina è 180 mcg una volta alla settimana per somministrazione sottocutanea. Ai pazienti di peso <75 kg e ≥75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina, indipendentemente dal genotipo virale.
I pazienti che presentano livelli virali rilevabili alla settimana 12 devono interrompere la terapia. La durata totale raccomandata di trattamento è di 48 settimane. Se i pazienti infettati con genotipo virale 1, non responsivi al precedente trattamento con peginterferone e ribavirina, sono stati considerati per il trattamento, la durata totale raccomandata di terapia è di 72 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti adulti coinfettati da HIV–HCV
La dose raccomandata di Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, è di 180 mcg per via sottocutanea una volta alla settimana per 48 settimane. Ai pazienti infettati da genotipo 1, di peso <75 Kg e ≥75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina. I pazienti infettati con genotipi differenti dal genotipo 1 devono ricevere 800 mg al giorno di ribavirina. Una durata della terapia inferiore a 48 settimane non è stata adeguatamente studiata.
Durata della terapia quando Pegasys è utilizzato in combinazione con altri medicinali
Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali che sono utilizzati in combinazione con Pegasys.
Predittività di risposta e di non risposta con Pegasys e ribavirina in duplice terapia – pazienti mai trattati in precedenza
E’stato dimostrato che una risposta virologica precoce entro la settimana 12, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV–RNA, è predittiva di una risposta sostenuta (vedere Tabelle 2 e 12).
Tabella 2: Valore predittivo della risposta virologica alla settimana 12 al regime posologico raccomandato durante la terapia di associazione con Pegasys
| Genotipo | Negativo | Positivo | ||||
| Nessuna risposta entro la settimana 12 | Nessuna risposta sostenuta | Valore predittivo | Risposta entro la settimana 12 | Risposta sostenuta | Valore predittivo | |
| Genotipo 1 (N=569) | 102 | 97 | 95% (97/102) | 467 | 271 | 58% (271/467) |
| Genotipo 2 e 3 (N=96) | 3 | 3 | 100% (3/3) | 93 | 81 | 87% (81/93) |
Il valore predittivo negativo della risposta sostenuta nei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia era pari al 98%.
Un valore predittivo negativo simile si è osservato in pazienti con coinfezione da HIV–HCV trattati con Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina (rispettivamente 100% (130/130) o 98% (83/85)). In pazienti con coinfezione da HIV–HCV con genotipo 1 e genotipo 2/3 trattati con terapia di associazione sono stati osservati valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84) rispettivamente.
Predittività di risposta e di non risposta con Pegasys e ribavirina in duplice terapia – pazienti trattati in precedenza
Nei pazienti non responsivi ritrattati per 48 o 72 settimane, una soppressione virale alla settimana 12 (livelli non rilevabili di HCV–RNA definiti come <50 UI/ml) ha dimostrato di essere predittiva di una risposta virologica sostenuta.
La probabilità di non raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale non è stata raggiunta alla settimana 12 è stata rispettivamente del 96% (363 su 380) e del 96% (324 su 339). La probabilità di raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale è stata raggiunta alla settimana 12, è stata rispettivamente del 35% (20 su 57) e del 57% (57 su 100).
Aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse in pazienti adulti
Generali
Qualora sia richiesto un aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse (cliniche e/o di laboratorio) di grado da moderato a severo, si ritiene generalmente adeguata per gli adulti una riduzione iniziale della dose a 135 mcg . In alcuni casi, è necessaria una riduzione della dose fino a 90 mcg o 45 mcg . Quando la reazione avversa diminuisce, si può considerare un aumento della dose fino al raggiungimento della dose di partenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Ematologiche (vedere anche Tabella 3)
Nel corso del trattamento di pazienti adulti, si raccomanda una riduzione della dose se la conta dei neutrofili è < 750/mm³. Per pazienti con valori della conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 500/mm³ il trattamento deve essere sospeso fino a quando i valori di CAN non siano ritornati a > 1000/mm³. La terapia deve inizialmente essere ripresa con 90 mcg di Pegasys e la conta dei neutrofili monitorata. Una guida alla riduzione della dose basata sulla conta dei neutrofili per i pazienti in età pediatrica è fornita in Tabella 7.
Si raccomanda una riduzione della dose a 90 mcg se la conta delle piastrine è < 50.000/mm³. Si raccomanda l’interruzione della terapia quando la conta delle piastrine diminuisce a livelli < 25.000/mm³.
Specifiche raccomandazioni per la gestione dell’anemia correlata al trattamento nei pazienti adulti sono le seguenti: la ribavirina deve essere ridotta a 600 milligrammi/die (200 milligrammi al mattino e 400 milligrammi alla sera) se si verificano le seguenti condizioni: (1) un calo dell’emoglobina compreso tra < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl in un paziente senza significativa malattia cardiovascolare, o (2) un calo dell’emoglobina ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane di trattamento in un paziente con malattia cardiovascolare stabile. Non è raccomandato un ritorno alla dose iniziale. La ribavirina deve essere interrotta se si verificano le seguente condizioni: (1) paziente senza significativa malattia cardiovascolare che presenti un calo dell’emoglobina < 8,5 g/dl; (2) paziente con malattia cardiovascolare stabile che mantiene valori di emoglobina < 12 g/dl nonostante 4 settimane con dose ridotta. Se l’anomalia si risolve, la ribavirina può essere ripresa alla dose di 600 milligrammi/die e ulteriormente aumentata a 800 milligrammi/die a discrezione del medico curante. Si raccomanda di non ritornare alla dose originaria.
| Tabella 3: Aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse (per ulteriori informazioni vedere anche il testo precedente) | |||||
| Ridurre la ribavirina a 600 mg | Sospendere la ribavirina | Ridurre Pegasys a 135/90/45 mcg | Sospendere Pegasys | Interrompere la associazione | |
| Conta assoluta dei neutrofili | < 750/mm³ | < 500/mm³ | |||
| Conta delle piastrine | < 50.000/mm3 > 25.000/mm³ | < 25.000/mm³ | |||
| Emoglobina | < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl | < 8,5 g/dl | |||
| – assenza di malattia cardiaca | |||||
| Emoglobina | diminuzione ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane | < 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta | |||
| – malattia cardiaca stabile | |||||
In caso di intolleranza alla ribavirina, continuare il trattamento con Pegasys in monoterapia.
Funzionalità epatica
Le fluttuazioni nelle anormalità dei test di funzionalità epatica sono comuni nei pazienti con epatite cronica C. Sono stati osservati aumenti nei livelli delle ALT sopra i livelli basali in pazienti trattati con Pegasys, inclusi i pazienti con una risposta virologica.
Negli studi clinici sull’epatite cronica C in pazienti adulti, casi isolati di incremento delle ALT (≥ 10 volte il limite superiore della norma o ≥ 2 volte il limite basale nei pazienti con ALT al basale ≥ 10 volte il limite superiore della norma), che si sono risolti senza modificazioni della dose, sono stati osservati in 8 su 451 pazienti trattati con la terapia di associazione. Se l’aumento delle ALT è progressivo o persistente, la dose deve essere ridotta inizialmente a 135 mcg . Quando l’aumento dei livelli delle ALT è progressivo nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da aumento della bilirubina o evidenza di scompenso epatico, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4). Una guida per la riduzione della dose basata sui livelli delle ALT per i pazienti in età pediatrica è fornita in Tabella 7.
Nei pazienti affetti da epatite cronica B, incrementi transitori delle ALT talvolta maggiori di 10 volte il limite superiore della norma non sono rari e possono riflettere l’eliminazione del virus da parte del sistema immunitario. Il trattamento non deve normalmente essere iniziato in caso di ALT > 10 volte il limite superiore della norma. Deve essere presa in considerazione la continuazione del trattamento con un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica durante i picchi di ALT. In caso di riduzione o sospensione della dose di Pegasys, la terapia può essere ripresa una volta che il picco si sia abbassato (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni particolari
Anziani
In caso di terapia con Pegasys nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata di 180 mcg una volta alla settimana (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, deve essere utilizzata una dose inizale di 135 mcg (vedere paragrafo 5.2). Indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado di compromissione renale, i pazienti devono essere monitorati e deve essere effettuata un’appropriata riduzione della dose di Pegasys durante il trattamento se si verificano reazioni avverse.
Compromissione epatica
Nei pazienti con cirrosi compensata (ad es. Child Pugh A), Pegasys si è dimostrato efficace e sicuro. Pegasys non è stato valutato in pazienti con cirrosi scompensata (ad es. Child Pugh B o C o varici esofagee sanguinanti) (vedere paragrafo 4.3).
La classificazione Child Pugh divide i pazienti nei gruppi A, B e C, o "Lieve", "Moderata" e "Grave" corrispondenti rispettivamente ai punteggi 5–6, 7–9 e 10–15.
Valutazione modificata
| Parametri clinici | Grado di anormalità | Punteggio |
| Encefalopatia | Assente | 1 |
| Grado 1–2 | 2 | |
| Grado 3–4* | 3 | |
| Ascite | Assente | 1 |
| Lieve | 2 | |
| Moderata | 3 | |
| Bilirubina (mg/dl) | <2 | 1 |
| 2,0–3 | 2 | |
| >3 | 3 | |
| (Unità SI = mcmol/l) | <34 | 1 |
| 34–51 | 2 | |
| >51 | 3 | |
| Albumina (g/dl) | >3,5 | 1 |
| 3,5–2,8 | 2 | |
| <2,8 | 3 | |
| INR | <1,7 | 1 |
| 1,7–2,3 | 2 | |
| >2,3 | 3 |
* Gradazione secondo Trey, Burns e Saunders (1966)
Popolazione pediatrica
Pegasys è controindicato nei neonati e bambini fino ai 3 anni di età a causa di un eccipiente, l’alcool benzilico (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Per bambini ed adolescenti di età compresa tra i 5 e i 17 anni con epatite cronica C, e che hanno un’ Area di Superficie corporea (BSA) maggiore di 0,7 m², le dosi raccomandate di Pegasys e ribavirina sono fornite nelle Tabelle 4 e 5. Si raccomanda l’uso delle siringhe pre–riempite di Pegasys per i pazienti in età pediatrica. Le penne pre–riempite di Pegasys non permettono un appropriato aggiustamento della dose in questi pazienti. I pazienti che iniziano un trattamento prima del compimento del 18° anno di età, devono mantenere il dosaggio pediatrico fino al completamento della terapia.
Pegasys non deve essere utilizzato nei bambini con BSA minore di 0,71, poiché non ci sono dati disponibili per questa sottopopolazione.
Per calcolare la BSA, si raccomanda l’uso dell’equazione di Mosteller:
| BSA (m²) | √(Height (cm) x Weight (kg)) |
| 3600 |
Durata del trattamento
La durata del trattamento con Pegasys in associazione a ribavirina nei pazienti in età pediatrica con epatite cronica C dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati con i genotipi virali 2 o 3 devono ricevere 24 settimane di trattamento, mentre i pazienti infettati con qualunque altro genotipo devono ricevere 48 settimane di terapia.
I pazienti che presentano livelli rilevabili di HCV–RNA, dopo 24 settimane iniziali di terapia, devono interrompere il trattamento, perché è improbabile che riescano a raggiungere una risposta virologica sostenuta continuando la terapia.
Tabella 4: Dosi raccomandate di Pegasys per pazienti pediatrici di età compresa tra i 5 e i 17 anni
| Area di Superficie Corporea (BSA) intervallo (m²) | Dose settimanale (mcg) |
| 0,71–0,74 | 65 |
| 0,75–1,08 | 90 |
| 1,09–1,51 | 135 |
| >1,51 | 180 |
Per bambini ed adolescenti, di età compresa tra i 5 e i 17 anni, con epatite cronica, la dose raccomandata di ribavirina si basa sul peso corporeo del paziente, con una dose di 15 mg/kg/giorno, divisa in due somministrazioni giornaliere. Per bambini ed adolescenti di peso uguale o superiore a 23 kg, si fornisce in Tabella 5 uno schema posologico che considera l’utilizzo di compresse da 200 mg. I pazienti e coloro che li assistono non devono cercare di rompere le compresse da 200 mg.
Tabella 5: Dosi raccomandate di ribavirina per pazienti pediatrici di età compresa tra i 5 e i 17 anni
| Peso corporeo (Kg) (libbre) | Dose giornaliera di ribavirina (appros.15mg/kg/giorno) | Numero di compresse di ribavirina |
| 23 – 33 (51–73) | 400 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino 1 da 200 mg alla sera |
| 34 – 46 (75–101) | 600 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino 2 da 200 mg alla sera |
| 47 – 59 (103–131) | 800 mg/giorno | 2 da 200 mg al mattino 2 da 200 mg alla sera |
| 60 – 74 (132–163) | 1000 mg/giorno | 2 da 200 mg al mattino 3 da 200 mg alla sera |
| ≥75 (>165) | 1200 mg/giorno | 3 da 200 mg al mattino 3 da 200 mg alla sera |
Aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse nei pazienti in età pediatrica
Per pazienti in età pediatrica sono possibili fino a tre livelli di riduzione di dose, sulla base della tossicità osservata, prima di considerare la sospensione o l’interruzione del trattamento (vedere Tabella 6).
Tabella 6: Aggiustamento della dose di Pegasys raccomandata per pazienti in età pediatrica
| Dose iniziale (mcg) | 1° livello di riduzione (mcg) | 2° livello di riduzione (mcg) | 3° livello di riduzione (mcg) |
| 65 | 45 | 30 | 20 |
| 90 | 65 | 45 | 20 |
| 135 | 90 | 65 | 30 |
| 180 | 135 | 90 | 45 |
In caso di tossicità possibilimente correlate alla somministrazione di Pegasys e/o di ribavirina, si può ridurre la dose di uno od entrambi i medicinali. Inoltre, è possibile interrompere la ribavirina o la terapia di associazione di Pegasys e ribavirina. E’ importante sottolineare che la ribavirina non deve mai essere somministrata in monoterapia. Raccomandazioni per le modifiche di dose a seguito di tossicità che sono note nel trattamento con Pegasys e specifiche per la popolazione pediatrica sono presentate in Tabella 7. Se non diversamente indicato, la gestione di tutte le altre tossicità deve seguire le stesse raccomandazioni fornite per i pazienti adulti.
Tabella 7: Aggiustamento della dose a seguito di tossicità per pazienti in età pediatrica
| Tossicità | Modifica della dose di Pegasys |
| Neutropenia | 750–999 cellule/mm³ |
| Settimane 1–2: immediato aggiustamento di 1 livello. | |
| Settimane 3–48: nessuna modifica. | |
| 500–749 cellule/mm³ | |
| Settimane 1–2: sospensione del trattamento fino al ritorno di valori >750 cellule/mm³. Si riprende quindi la somministrazione ridotta di 1 livello e si effettuano valutazioni settimanali per le 3 settimane successive per verificare che la conta dei neutrofili sia >750 cellule/mm³. | |
| Settimane 3–48: immediato aggiustamento di 1 livello. | |
| 250–499 cellule/mm³: | |
| Settimane 1–2: sospensione del trattamento fino al ritorno di valori >750 cellule/mm³. Si riprende quindi la somministrazione ridotta di 2 livelli. | |
| Settimane 3–48: sospensione del trattamento fino al ritorno di valori >750 cellule/mm³. Si riprende quindi la somministrazione ridotta di 1 livello. | |
| < 250 cellule/mm³ (o neutropenia febbrile): interruzione del trattamento. | |
| Aumento dei valori di alanina transaminasi (ALT) | Per aumenti persistenti o incrementi ≥5 ma <10 volte il limite superiore di normalità, si riduce la dose di 1 livello e si effettua un monitoraggio settimanale del valore di ALT per assicurarsi che sia stabile o stia diminuendo. |
| Per valori di ALT persistentemente ≥10 volte il limite superiore di normalità si interrompe il trattamento. |
Nei pazienti in età pediatrica, le tossicità legate al trattamento con ribavirina, come l’anemia associata al trattamento, saranno gestite con la riduzione della dose piena di ribavirina. I livelli di riduzione della dose sono mostrati in Tabella 8.
Tabella 8: Modifica delle raccomandazioni posologiche della ribavirina nei pazienti pediatrici
| Dose piena (appros. 15 mg/kg/giorno) | Primo step di modifica della dose (appros. 7.5 mg/kg/giorno) | Numero di compresse di ribavirina |
| 400 mg/giorno | 200 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 600 mg/giorno | 400 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 1 da 200 mg alla sera | ||
| 800 mg/giorno | 400 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 1 da 200 mg alla sera | ||
| 1000 mg/giorno | 600 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 2 da 200 mg alla sera | ||
| 1200 mg/giorno | 600 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 2 da 200 mg alla sera |
L’esperienza con Pegasys nel trattamento dei pazienti pediatrici con HCV, di età compresa tra i 3 e i 5 anni o che hanno fallito adeguati trattamenti precedenti, è limitata. Non sono disponibili dati in pazienti in età pediatrica e coinfezione HCV/HIV o con compromissione renale.
Metodo di somministrazione
Pegasys è somministrato sottocute, nell’addome o nella coscia. L’esposizione a Pegasys è stata ridotta in studi a seguito della somministrazione di Pegasys nelle braccia (vedere paragrafo 5.2).
Pegasys è progettato per la somministrazione da parte del paziente o di colui che lo assiste. Ciascuna siringa deve essere usato da una sola persona ed è per uso singolo.
Si raccomanda un addestramento appropriato per tutti coloro che non sono degli operatori sanitari e somministrano questo medicinale. Le "Istruzioni per l’Utilizzatore", fornite nel contenitore, devono essere attentamente seguite dal paziente.
Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: durante il trattamento con Pegasys ed anche nel periodo di follow–up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, come pensiero omicida), disturbo bipolare, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. Tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. In caso si manifestino sintomi di disturbi psichiatrici, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere la terapia con Pegasys e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.
Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Pegasys sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell’affezione psichiatrica in questione.
L’uso di Pegasys in bambini e adolescenti in presenza di un’anamnesi di gravi disturbi psichiatrici è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti che fanno uso/abuso di sostanze stupefacenti: i pazienti con infezione da HCV che hanno un disturbo concomitante di abuso di sostanze (alcol, cannabis, ecc) hanno un aumentato rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o esacerbazione di disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Se il trattamento con interferone alfa viene ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze deve essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che includa un assistente sanitario d’igiene mentale o uno specialista di tossicodipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce in caso di ricomparsa o di sviluppo di disturbi psichiatrici e utilizzo di sostanze stupefacenti.
Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti): nel corso della terapia con Pegasys più ribavirina fino a 48 settimane nei pazienti con età compresa tra i 5 e i 17 anni, sono comuni la perdita di peso e l’inibizione della crescita (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Il beneficio atteso dal trattamento deve essere attentamente valutato alla luce degli eventi avversi osservati in bambini ed adolescenti nel corso degli studi clinici caso per caso (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
• E’ importante considerare che la terapia di associazione induce un’inibizione della crescita durante il trattamento, la cui reversibilità è incerta.
• Questo rischio deve essere valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino, quali evidenza di progressione di malattia (specialmente la fibrosi), co–morbidità che possono influenzare negativemente la progressione di malattia (come la co–infezione da HIV), così come fattori prognostici di risposta (genotipo di HCV e carica virale).
Quando possibile, il bambino deve essere trattato al completamento dello sviluppo puberale, per ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non ci sono dati relativi a effetti a lungo termine sullo sviluppo sessuale.
Al fine di migliorare la tracciabilità dei prodotti medicinali biologici, il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato (o indicato) nella cartella del paziente.
Test di laboratorio prima e durante il trattamento
Prima di iniziare la terapia con Pegasys, è raccomandata per tutti i pazienti l’esecuzione di test di laboratorio standard ematologici e biochimici.
Per iniziare il trattamento possono essere considerati come valori basali i seguenti:
• Conta piastrinica ≥ 90.000/mm³
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm³
• Funzionalità tiroidea adeguatamente controllata (TSH e T4).
I test ematologici devono essere ripetuti dopo 2 e 4 settimane e quelli biochimici devono essere effettuati dopo 4 settimane. Ulteriori test devono essere effettuati periodicamente durante la terapia (compreso il monitoraggio del glucosio)..
Negli studi clinici il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione sia dei globuli bianchi totali (WBC) sia della conta assoluta dei neutrofili (CAN), che inizia di solito entro le prime 2 settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Dopo 8 settimane di terapia ulteriori diminuzioni si sono verificate raramente. La diminuzione della CAN è risultata reversibile dopo la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.2), raggiungendo valori normali entro 8 settimane nella maggior parte dei pazienti e ritornando a valori basali in tutti i pazienti dopo circa 16 settimane.
Il trattamento con Pegasys è stato associato a diminuzioni nella conta piastrinica, che è ritornata a livelli pre–trattamento nel periodo di osservazione successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, può essere necessaria una modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2).
La comparsa di anemia (emoglobina <10 g/dl) è stata osservata fino al 15% dei pazienti affetti da epatite cronica C in studi clinici sul trattamento di associazione con Pegasys e ribavirina. La frequenza dipende dalla durata del trattamento e dalla dose di ribavirina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sviluppare anemia è maggiore nella popolazione femminile.
Deve essere usata cautela quando si somministra Pegasys in associazione con altri farmaci potenzialmente mielosoppressivi.
In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 – 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 – 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti–HCV associata ad aziatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).
L’impiego della terapia di associazione con Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da epatite cronica C risultati non responsivi a un precedente trattamento non è stata studiata in modo adeguato in pazienti che hanno interrotto la terapia precedente per reazioni avverse di natura ematologica. I medici che considerano il trattamento in questi pazienti devono valutare con attenzione i rischi e i benefici del ritrattamento.
Sistema endocrino
Sono stati riportati con l’uso di interferoni alfa, compreso Pegasys, anormalità della funzionalità tiroidea o peggioramento dei disturbi tiroidei preesistenti. Prima di iniziare la terapia con Pegasys, si devono valutare i livelli di TSH e T4. Il trattamento con Pegasys può essere iniziato o continuato nei casi in cui i livelli di TSH possono essere mantenuti nell’intervallo di normalità mediante trattamento farmacologico. Si devono determinare i livelli di TSH durante il periodo di trattamento se un paziente sviluppa sintomi clinici compatibili con una possibile disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Con Pegasys si sono osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete mellito (vedere paragrafo 4.8). I pazienti, che presentano tali condizioni cliniche e non possono essere adeguatamente monitorati, non devono iniziare Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina. Se tali manifestazioni emergono in corso di trattamento e non possono essere adeguatamente monitorate, i pazienti devono interrompere la terapia con Pegasys o con Pegasys/ribavirina.
Sistema cardiovascolare
Ipertensione, aritmie sopraventricolari, scompenso cardiaco congestizio, dolore toracico e infarto miocardico sono stati associati alle terapie con interferone alfa, incluso Pegasys. Nei pazienti con pre–esistenti anormalità cardiache si raccomanda un controllo elettrocardiografico prima dell’inizio del trattamento con Pegasys. In caso di peggioramento della malattia cardiovascolare, la terapia deve essere sospesa o interrotta. In pazienti con malattia cardiovascolare, l’anemia può rendere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con ribavirina (vedere paragrafo 4.2).
Funzionalità epatica
In pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante il trattamento, Pegasys deve essere interrotto. Si è osservato nei pazienti trattati con Pegasys, inclusi quelli con una risposta virale, un aumento dei livelli delle ALT al di sopra del basale. Quando l’aumento dei livelli delle ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Nell’epatite cronica B, al contrario dell’epatite cronica C, esacerbazioni della malattia durante la terapia non sono rare e sono caratterizzate da transitori e potenzialmente significativi incrementi dei livelli sierici di ALT. Negli studi clinici con Pegasys nell’epatite B, marcati picchi di transaminasi sono stati accompagnati da lievi modificazioni in altre misurazioni della funzionalità epatica e senza evidenza di scompenso epatico. In circa la metà dei casi di incrementi maggiori di 10 volte il limite superiore della norma, la dose di Pegasys è stato ridotto o sospeso finchè tali innalzamenti di transaminasi non si fossero abbassati, mentre il resto della terapia è continuato immodificato. Un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica è stato raccomandato in tutti i casi.
Ipersensibilità
Durante la terapia con interferone alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilità acute e serie (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi). In questo caso, la terapia deve essere interrotta e deve essere istituita immediatamente una terapia medica appropriata. Episodi di rash transitori non necessitano di interruzione del trattamento.
Malattia autoimmune
Durante il trattamento con interferoni alfa è stato segnalato lo sviluppo di autoanticorpi e di disturbi autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di disturbi autoimmuni possono essere esposti a un rischio maggiore. I pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con i disturbi autoimmuni devono esssere valutati con cautela e deve essere rivalutato il rapporto rischio–beneficio della terapia continuata con interferone (vedere anche Sistema endocrino ai paragrafi 4.4 e 4.8).
In pazienti affetti da epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Voght–Koyanagi–Harada (VKH). Questa sindrome è un disordine infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospettata la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione la terapia steroidea (vedere paragrafo 4.8).
Febbre/infezioni
Mentre la febbre può essere associata alla sindrome simil–influenzale comunemente riportata durante la terapia con interferone, altre cause di febbre persistente, in particolare infezioni gravi (di origine batterica, virale o micotica), devono essere escluse, in particolare in pazienti con neutropenia. Infezioni gravi (batteriche, virali, fungine) e sepsi sono state descritte durante il trattamento con alfa–interferoni, tra cui Pegasys. In questi casi deve essere iniziata immediatamente una terapia anti–infettiva appropriata e deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia.
Disturbi oculari
Con Pegasys sono stati segnalati rari casi di retinopatia, che comprendevano emorragia retinica, essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita dell’acuità visiva. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Ogni paziente con diminuzione o perdita dell’acuità visiva deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti ad esami oftalmologici periodici durante la terapia con Pegasys. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.
Disturbi polmonari
Con Pegasys sono stati riportati sintomi polmonari, inclusi dispnea, infiltrati polmonari e polmonite. In caso di persistenti o anomali infiltrati polmonari o danno della funzionalità polmonare, il trattamento deve essere interrotto.
Alterazioni della cute
L’uso di interferoni alfa è stato associato a esacerbazione o scatenamento di psoriasi e sarcoidosi. Pegasys deve essere usato con cautela in pazienti con psoriasi e nei casi di comparsa o peggioramento di lesioni psoriasiche deve essere considerata l’interruzione della terapia.
Trapianto
La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Pegasys e ribavirinanon sono state determinate in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. Con Pegasys, da solo o in combinazione con ribavirina, sono stati riportati casi di rigetto di trapianto epatico e renale.
Pazienti con coinfezione da HIV–HCV
Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei singoli farmaci antiretrovirali che devono essere assunti contemporaneamente alla terapia HCV per la conoscenza e il trattamento delle tossicità specifiche di ciascun prodotto e per la possibilità che vi siano tossicità sovrapponibili con Pegasys con o senza ribavirina. Nello studio NR15961, nei pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone con o senza ribavirina, l’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica è stata del 3% (12/398).
I pazienti coinfettati con HIV e trattati con terapia HAART presentano un aumentato rischio di sviluppare acidosi lattica. Pertanto si deve esercitare cautela quando si aggiungono Pegasys e ribavirina alla terapia HAART (vedere l’RCP della ribavirina).
I pazienti coinfettati con un grado avanzato di cirrosi e trattati con terapia HAART presentano anche un aumentato rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte quando trattati con ribavirina in associazione con interferoni, compreso Pegasys. Le variabili al basale che possono essere associate a scompenso epatico in pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento della bilirubina sierica, diminuzione dell’emoglobina, aumento della fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI).
L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).
Durante il trattamento i pazienti coinfettati devono essere attentamente monitorati al fine di individuare segni e sintomi di scompenso epatico (comprensivi di ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento da varici esofagee, sintesi epatica compromessa; ad esempio punteggio di Child Pugh uguale a 7 o superiore). Il punteggio di Child Pugh può essere influenzato da fattori correlati al trattamento (cioè iperbilirubinemia indiretta, ipoalbuminemia) e non necessariamente attribuibile a scompenso epatico. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con segni di scompenso epatico.
Nei pazienti coinfettati con HIV–HCV, sono disponibili dati limitati relativi all’efficacia e alla sicurezza in pazienti con conte CD4 inferiori a 200 cellule/mcl. I pazienti con basse conte CD4 devono quindi essere trattati con cautela.
Disordini dentali e periodontali
Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina in associazione. Inoltre, la xerostomia può indurre un effetto dannoso sui denti e sulle membrane mucose della bocca, durante schemi terapeutici prolungati con la associazione di Pegasys e ribavirina. I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite di controllo dentali. Inoltre, alcuni pazienti potrebbero presentare vomito. In tal caso, essi devono essere consigliati ad un ulteriore igiene dentale dopo il vomito.
Uso di peginterferone come monoterapia di mantenimento a lungo termine (uso non approvato)
In uno studio randomizzato e controllato, condotto in USA (HALT–C) in pazienti HCV non responder con vari gradi di fibrosi, nel quale è stato studiato il trattamento per 3,5 anni con Pegasys 90 mcg a settimana in monoterapia, non sono state osservate riduzioni significative del tasso di progressione della fibrosi o degli eventi clinici correlati.
Eccipiente
Pegasys contiene alcool benzilico. Non deve essere somministrato a bambini prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei bambini fino ai 3 anni di età.
Gravidanza
Non vi sono o sono limitati i dati derivati dall’uso del peginterferone alfa–2a in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pegasys deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se i costituenti di questo medicinale vengano escreti nel latte materno. A causa di potenziali reazioni avverse nei neonati in fase di allattamento, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
Fertilità
Non ci sono dati sugli effetti di peginterferone alfa–2a sulla fertilità nelle donne. Si è osservato un prolungamento del ciclo mestruale con peginterferon alfa–2a nelle femmine di scimmia (vedere paragrafo 5.3).
Uso con ribavirina
Sono stati dimostrati significativi effetti teratogenici e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. La terapia con ribavirina è controindicata nella donne in stato di gravidanza. Deve essere prestata estrema cautela per evitare gravidanze nelle pazienti o nelle compagne di pazienti maschi che assumono Pegasys in associazione con ribavirina. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. I pazienti di sesso maschile o le loro partner devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. Fare riferimento all’RCP della ribavirina.
Riassunto del profilo di sicurezza
Epatite cronica C
La frequenza e la gravità delle reazioni avverse più comunemente segnalate con Pegasys sono simili a quelle segnalate con interferone alfa–2a (vedere Tabella 9). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate con Pegasys 180 mcg erano per la maggior parte di gravità da lieve a moderata ed erano trattabili senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia.
Epatite cronica B:
In studi clinici di 48 settimane di trattamento e 24 settimane di follow–up, il profilo di tollerabilità per Pegasys nell’epatite cronica B è stato simile a quello osservato nell’epatite cronica C. Fatta eccezione per la febbre, la frequenza della maggior parte delle reazioni avverse riportate è stata notevolmente inferiore nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia rispetto ai pazienti affetti da HCV trattati con Pegasys in monoterapia (vedere Tabella 9). L’88% dei pazienti trattati con Pegasys ha avuto esperienza di reazioni avverse, rispetto al 53% dei pazienti del gruppo di confronto con lamivudina, mentre il 6% dei pazienti trattati con Pegasys e il 4% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di eventi avversi seri durante gli studi. Il 5% dei pazienti ha abbandonato la terapia con Pegasys a causa di eventi avversi o anomalie di laboratorio, mentre meno dell’1% dei pazienti ha cessato il trattamento con lamivudina per le stesse ragioni. Il tasso di abbandono per i pazienti con cirrosi è stato simile a quello della popolazione generale in ciascun gruppo di trattamento.
Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi
Nel complesso il profilo di sicurezza di Pegasys in associazione con ribavirina in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa–2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con Pegasys e ribavirina è stata rispettivamente del 6 % e del 7 % nel braccio di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nel braccio di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con Pegasys e ribavirina è stata più elevata nei bracci di trattameto di 72 settimane (13 % e 15 %) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6 % e 6 %). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa–2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio.
In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3–6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000 /mm³) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26 % dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30 % ha manifestato un valore di CAN <750/mm³) e trombocitopenia (il 13 % ha manifestato una conta piastrinica <50000/mm³) (vedere paragrafo 4.4).
Epatite cronica C e coinfezione da HIV
In pazienti con coinfezione da HIV–HCV, i profili clinici delle reazioni avverse riportati in seguito al trattamento con Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, erano simili a quelli osservati in pazienti monoinfettati da HCV. Nei pazienti affetti da HIV–HCV trattati con Pegasys in associazione con ribavirina altri effetti indesiderati sono stati riportati in ≥ 1% fino a ≤ 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ nelle prime 4 settimane, non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito della riduzione della dose o della sospensione della terapia. L’impiego di Pegasys non ha avuto alcun impatto negativo osservabile sul controllo della viremia dell’HIV sia durante la terapia che al follow–up. Dati limitati sulla sicurezza sono disponibili per quanto riguarda i pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ <200/mcl.
Lista tabulata delle reazioni avverse
La Tabella 9 riassume gli effetti indesiderati segnalati con Pegasys in monoterapia in pazienti affetti da epatite cronica B o epatite cronica C e con Pegasys in associazione con ribavirina per pazienti con epatite cronica C. Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici sono raggruppati in accordo alla frequenza come segue: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (≥ 1/1000 a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10.000). Per report spontanei di effetti indesiderati provenienti dall’esperienza post–marketing, la frequenza non è nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di severità.
Tabella 9: Effetti indesiderati riportati con Pegasys in monoterapia per HBV o HCV o in associazione con ribavirina per pazienti con HCV negli Studi Clinici o in Post–Marketing
| Classificazione Sistemica Organica | Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari | Frequenza non nota |
| Infezioni ed infestazioni | Bronchite, infezione delle vie aeree superiori, candidosi orale, herpes simplex, infezioni micotiche, virali e batteriche | Polmonite, infezione cutanea | Endocardite, otite esterna | Sepsi | ||
| Tumori benigni e maligni | Tumore epatico | |||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, anemia, linfodenopatia | Pancitopenia | Anemia aplastica | Aplasia pura dei globuli rossi | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Sarcoidosi, tiroidite | Anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide | Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica | Rigetto di trapianto di fegato e rene, Malattia di Vogt–Koyanagi–Harada | ||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo, ipertiroidismo | Diabete | Chetoacidosi diabetica | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Disidratazione | ||||
| Disturbi psichiatrici | Depressione*, ansia, insonnia* | Aggressività, alterazione dell’umore, disturbi emozionali, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale | Ideazione suicidaria, allucinazioni | Suicidio, disturbi psicotici | Mania, disordini biporali, ideazione omicidiaria | |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, capogiri*, riduzione della concentrazione | Sincope, emicrania diminuzione della memoria, debolezza, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, disturbi del gusto, incubi notturni, sonnolenza | Neuropatia periferica | Coma, convulsioni, paralisi facciale | Ischemia cerebrale | |
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia | Emorragia retinica | Neuropatia ottica, papilledema, retinopatia vascolare, retinopatia, ulcera corneale | Perdita della vista | Distacco sieroso della retina | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, otalgia | Perdita dell’udito | ||||
| Patologie cardiache | Tachicardia, edema periferico, palpitazioni | Infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatia, angina, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite, tachicardia sopraventricolare | ||||
| Patologie vascolari | Vampate | Ipertensione | Emorragia cerebrale, vasculite | Ischemia periferica | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse | Dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, congestione nasale, rinite, mal di gola | Sibili | Polmonite interstiziale che include esito letale, embolia polmonare | Ipertensione arteriosa polmonare§ | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea*, nausea*, dolore addominale* | Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza secchezza delle fauci | Emorragia gastrointestinale | Ulcera peptica, pancreatite | Colite ischemica, pigmentazione della lingua | |
| Patologie epatobiliari | Disfunzione epatica | Compromissione epatica, colangite, steatosi | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea | Psoriasi, orticaria, eczema, rash, aumento della sudorazione, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudori notturni | Stevens–Johnson, angioedema, necrolisi epidermica tossica, sindrome di eritema multiforme | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, e del tessuto connettivo | Mialgia, artralgia | Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, male al collo, dolore muscolo–scheletrico, crampi muscolari | Miosite | Rabdomiolisi | ||
| Patologie urinarie e renali | Compromissione renale | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Febbre, brividi*, dolore*, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione*, irritabilità* | Dolore toracico, malattia simil–influenzale, malessere, letargia, vampate, sete | ||||
| Esami diagnostici | Perdita di peso | |||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni procedurali | Sovradosaggio di sostanza |
* Queste reazioni avverse sono state comuni (≥ 1/100 – < 1/10) nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia
§ Definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipertensione arteriosa polmonare
Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone alfa, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per IAP (quali ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi). Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, in genere diversi mesi dopo l’inizio del trattamento con interferone alfa.
Valori di laboratorio
Il trattamento con Pegasys è risultato associato con anomalie dei valori di laboratorio: aumento delle ALT, aumento della bilirubina, disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4). Fino al 2% dei pazienti, sia con Pegasys in monoterapia sia con trattamento di associazione con ribavirina, ha segnalato un aumento dei livelli delle ALT che ha portato a una modificazione della dose o alla sospensione del trattamento.
Il trattamento con Pegasys è risultato associato con diminuzioni dei valori ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia ed emoglobina), che generalmente migliorano con la modificazione della dose, e ritornano ai valori pre–trattamento entro 4–8 settimane dal termine del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Neutropenia moderata (CAN: 0,749 – 0,5 x 109/l) e severa (CAN: < 0,5 x 109/l) è stata osservata rispettivamente nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti che hanno ricevuto Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 milligrammi per 48 settimane.
Anticorpi anti–interferone
L’1–5% dei pazienti trattati con Pegasys ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti–interferone. Come con altri interferoni, si è osservata una maggiore incidenza di anticorpi neutralizzanti nell’epatite cronica B. Tuttavia in nessuna delle due patologie vi è stata correlazione con una mancata risposta terapeutica.
Funzionalità tiroidea
Il trattamento con Pegasys è stato associato ad anormalità clinicamente significative nei valori di funzionalità tiroidea che hanno richiesto un intervento clinico (vedere paragrafo 4.4). La frequenza osservata (4,9%) in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina (NV15801) è simile a quella osservata con altri interferoni.
Valori di laboratorio in pazienti con coinfezione da HIV–HCV
Sebbene tossicità ematologiche dovute a neutropenia, trombocitopenia ed anemia si siano verificate con maggior frequenza in pazienti con HIV–HCV, la maggior parte di esse è stata trattata mediante la modificazione della dose e l’impiego di fattori della crescita e solo di rado ha richiesto la sospensione anticipata del trattamento. La diminuzione dei livelli di CAN al di sotto di 500 cellule/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. &EGRAVE; stata osservata una diminuzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm3 rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. Rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia o in terapia di associazione è stata segnalata anemia (emoglobina < 10 g/dl).
Popolazione pediatrica
Epatite cronica C
In uno studio clinico condotto in 114 pazienti in età pediatrica (dai 5 ai 7 anni di età) trattati con Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina (vedere paragrafo 5.1), modifiche di dose si sono rese necessarie in circa un terzo dei pazienti, più comunemente per la comparsa di neutropenia e anemia. In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti in età pediatrica era simile a quello osservato negli adulti. Negli studi pediatrici, le reazioni avverse prevalenti nei pazienti trattati con Pegasys in associazione con ribavirina fino a 48 settimane sono stati la sindrome simil–influenzale (91%), mal di testa (64%), disturbi gastrointestinali (56%) e reazioni al sito di iniezione (45%). Un elenco completo di reazioni avverse riportate in questo gruppo di trattamento (n=55) è fornito in Tabella 10. Sette pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione di Pegasys e ribavirina per 48 settimane hanno interrotto il trattamento per motivi di sicurezza (depressione, disturbi psichiatrici, perdita transitoria della vista, essudati retinici, iperglicemia, diabete mellito di tipo 1 e anemia). La maggior parte delle reazioni avverse riportate nello studio sono state di severità lieve o moderata. Reazioni avverse severe sono state riportate in 2 pazienti in trattamento nel gruppo della terapia di combinazione di Pegasys e ribavirina(iperglicemia e colecistectomia).
Tabella 10: reazioni avverse riportate tra pazienti pediatrici con infezione da HCV e assegnati a Pegasys più ribavirina nello studio NV17424
| Classificazione Sistemica Organica | Molto comune | Comune |
| Infezioni ed infestazioni | Mononucleosi infettiva, faringite streptococcica, influenza, gatroenterite virale, candidosi, gastroenterite, ascesso dentale, orzaiolo, infezione delle vie urinarie, nasofaringite | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione dell’appetito | Iperglicemia, diabete mellito di tipo 1 |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Depressione, ansia, allucinazioni, comportamento anomalo, aggressività, rabbia, disturbo da deficit di attenzione/iperattività |
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa | Vertigini, disturbi dell’attenzione, emicrania |
| Patologie dell’occhio | Cecità transitoria, essudati retinici, disturbi della vista, irritazione dell’occhio, dolore all’occhio, prurito all’occhio | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Dolore all’orecchio | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, epistassi | |
| Patologie gastrointestinali | Disturbi gastrointestinali | Dolore dell’addome superiore, stomatite, nausea, stomatite aftosa, disturbi del cavo orale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, prurito, alopecia | Gonfiore del viso, eruzioni da farmaci |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, e del tessuto connettivo | Dolore muscoloscheletrico | Mal di schiena, dolore alle estremità |
| Patologie urinarie e renali | Disuria, incontinenza, disturbi delle vie urinarie | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Perdite vaginali | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sindrome simil–influenzale, reazioni al sito d’iniezione, irritabilità, affaticamento | Piressia, ematoma al sito d’iniezione, dolore |
| Indagini diagnostiche | Valutazione psichiatrica anormale | |
| Procedure mediche e chirurgiche | Estrazione dentale colecistectomia | |
| Condizioni sociali | Problemi educativi |
Nei pazienti in età pediatrica è stata osservata una inibizione della crescita (vedere paragrafo 4.4). I pazienti in età pediatrica trattati con Pegasys e ribavirina in terapia di combinazione hanno mostrato un ritardo nell’aumento in peso e altezza dopo 48 settimane di terapia rispetto al basale. I percentili "peso per età" e "altezza per età", della popolazione di riferimento dei pazienti, sono diminuiti durante il trattamento. Alla fine dei 2 anni di follow–up successivi al trattamento, la maggior parte dei pazienti è ritornata ai percentili delle curve di crescita di riferimento al basale, sia per il peso che per l’altezza (il percentile del peso medio era del 64% al basale e del 60% due anni dopo la fine del trattamento; il percentile dell’altezza media era del 54% al basale e del 56% due anni dopo la fine del trattamento). Alla fine del trattamento, il 43% dei pazienti ha presentato una riduzione di peso di 15 percentili o più e il 25% (13 o 53) ha presentato una riduzione di altezza di 15 percentili o più sulla curva di crescita di riferimento. Due anni dopo la fine del trattamento, il 16% (6 di 38) dei pazienti è rimasto al di sotto della curva di peso al basale di 15 o più percentili e l’11% (4 di 38) è rimasto al di sotto della curva dell’altezza al basale di 15 o più percentili.
Il 55% (21 di 38) dei soggetti che hanno completato lo studio originale sono stati arruolati nel follow–up a lungo termine che si estende fino a 6 anni dopo il trattamento. Lo studio ha dimostrato che la ripresa della crescita nei 2 anni successivi al trattamento si è mantenuta nei 6 anni successivi al trattamento. Pochi soggetti che erano al di sotto della curva dell’altezza al basale più di 15 percentili nei 2 anni successivi al trattamento o sono ritornatii a curve dell’altezza comparabili al basale a 6 anni dopo il trattamento o è stato identificato un fattore causale non associato al trattamento. L’entità dei dati disponibili non è sufficiente per concludere che l’inibizione della crescita causata dall’esposizione a Pegasys sia sempre reversibile.
Valori di laboratorio
Riduzioni dei valori di emoglobina, neutrofili e piastrine possono richiedere una riduzione della dose o l’interruzione permanente del trattamento (vedere Tabella 3 e Tabella 7). La maggior parte delle anomalie di laboratorio osservate nel corso dello studio clinico sono rientrate nei valori basali poco tempo dopo l’interruzione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Alcool benzilico
Sodio acetato
Acido acetico
Acqua per preparazioni iniettabili
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.