Pamidronato te (Teva italia srl)

Il pamidronato disodico non deve mai essere somministrato mediante iniezione in bolo (vedere paragrafo 4.4). Pamidronato Teva 3 mg/ml è un concentrato per soluzione per infusione e deve quindi essere sempre diluito in una soluzione per infusione priva di calcio (0,9% p/v di soluzione di cloruro di sodio o 5% p/v di soluzione di glucosio) prima dell’uso. La soluzione risultante deve essere somministrata per infusione lenta (vedere anche il paragrafo 4.4).

Utilizzare solo diluizioni fresche e trasparenti.

Per maggiori informazioni riguardanti la compatibilità con le soluzioni per infusione, vedere il paragrafo 6.6.

La velocità di infusione non deve superare i 60 mg/h (1 mg/min) e la concentrazione di pamidronato disodico nella soluzione per infusione non deve superare i 90 mg/250 ml. Una dose di 90 mg deve essere normalmente somministrata come infusione di 2 ore in una soluzione per infusione da 250 ml. Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale presunta o conclamata (ad es. quelli con ipercalcemia indotta da tumore o mieloma multiplo) si raccomanda di non superare i 90 mg in 500 ml nell’arco di 4 ore (vedere il paragrafo 4.2).

Per minimizzare le reazioni locali nel sito di infusione, la cannula deve essere inserita con cura in una vena relativamente grande.

Adulti e anziani

Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo

La dose raccomandata di pamidronato disodico per il trattamento delle metastasi ossee prevalentemente litiche e del mieloma multiplo è di 90 mg somministrati sotto forma di un’unica infusione ogni 4 settimane.

Nei pazienti con metastasi ossee sottoposti a chemioterapia a intervalli di 3 settimane, pamidronato disodico 90 mg può anche essere somministrato secondo uno schema trisettimanale.

Ipercalcemia neoplastica

I pazienti devono essere adeguatamente reidratati con con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% p/v, prima e durante la somministrazione di pamidronato disodico.

La dose totale di pamidronato disodico da impiegare in un ciclo di trattamento dipende dai livelli iniziali di calcio sierico del paziente. Le seguenti linee guida sono state elaborate da dati clinici basati su valori di calcio non corretti. Tuttavia, lo stesso intervallo di dosi può essere utilizzato per valori di calcio corretti in base a proteine sieriche o albumina in pazienti reidratati.

Tabella 1 Dosi raccomandate in relazione ai livelli di calcio nel siero

La dose totale di pamidronato disodico può essere somministrata in un’unica infusione o in infusioni multiple per 2–4 giorni consecutivi. La dose massima per ciclo di trattamento è di 90 mg sia per il ciclo iniziale sia per i cicli ripetuti.

Generalmente si osserva una significativa diminuzione dei livelli di calcio sierico dopo 24–48 ore dalla somministrazione di pamidronato disodico, con normalizzazione dei valori solitamente entro 3–7 giorni. Se entro questo lasso di tempo non viene raggiunta la normocalcemia, può essere somministrata una dose aggiuntiva. La durata della risposta può variare da paziente a paziente e il trattamento può essere ripetuto qualora ricorra ipercalcemia. Attualmente, l’esperienza clinica suggerisce che l’efficacia del pamidronato disodico può diminuire all’aumentare dei trattamenti.

Popolazione speciale

Compromissione renale

Il pamidronato disodico non deve essere somministrato a pazienti affetti da compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) salvo in casi di ipercalcemia neoplastica potenzialmente letale in cui i benefici siano chiaramente superiori ai potenziali rischi. Dato che l’esperienza clinica nei pazienti con grave compromissione renale è limitata, non esistono raccomandazioni posologiche per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Come per altri bifosfonati somministrati per e.v., si raccomanda di effettuare il monitoraggio della funzionalità renale, per esempio, la misurazione della creatinina sierica, prima di ciascuna dose di pamidronato disodico. Nei pazienti in terapia con pamidronato disodico per metastasi ossee o mieloma multiplo, che evidenziano un peggioramento della funzionalità renale, il trattamento con pamidronato disodico deve essere interrotto finché la funzionalità renale ritorna a valori entro il 10% del valore di base. Questa raccomandazione si basa su uno studio clinico, nel quale la funzionalità renale alterata era definita come segue:

• Per i pazienti con creatinina basale nella norma, aumento di 0,5 mg/dl.

• Per i pazienti con creatinina basale fuori dalla norma, aumento di 1,0 mg/dl.

Uno studio farmacocinetico condotto su pazienti oncologici e con funzionalità renale normale o alterata indica che non è necessario alcun adeguamento della dose nella compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 61–90 ml/min) a moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min). In tali pazienti, la velocità di infusione non deve essere superiore a 90 mg/4 h (approssimativamente 20–22 mg/h).

Compromissione epatica

Uno studio farmacocinetico indica che non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Il pamidronato disodico non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere il paragrafo 4.4). Pamidronato deve essere somministrato con cautela a questa popolazione di pazienti.

Bambini e adolescenti (< 18 anni)

Non esistono esperienze cliniche sull’impiego di pamidronato disodico nei bambini. Pertanto, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati in merito, l’uso di pamidronato disodico è raccomandato solo nei pazienti adulti.

Aspetti generali

Il pamidronato disodico non deve mai essere somministrato mediante iniezione in bolo, ma deve essere sempre diluito e somministrato come infusione lenta (vedere paragrafo 4.2).

Prima della somministrazione di Pamidronato Teva 3 mg/ml i pazienti devono essere valutati per assicurarsi che siano appropriatamente idratati. Questa precauzione è particolarmente importante per quei pazienti sottoposti a terapia diuretica.

I parametri metabolici standard correlati all’ipercalcemia, comprese le concentrazioni sieriche di calcio e fosfato, devono essere monitorati attentamente dopo l’inizio della terapia con pamidronato disodico. I pazienti sottoposti a intervento chirurgico alla tiroide possono essere particolarmente sensibili allo sviluppo di ipocalcemia dovuta a ipoparatiroidismo relativo.

Nei pazienti con patologia cardiaca, specialmente negli anziani, un sovraccarico di ulteriore soluzione fisiologica può aggravare l’insufficienza cardiaca (insufficienza ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia). Anche la febbre (sintomi simil–influenzali) può contribuire a tale aggravamento.

In alcuni pazienti con ipercalcemia indotta da tumore si sono verificate convulsioni dovute alle alterazioni degli elettroliti associate a questa patologia e all’efficacia del suo trattamento.

I pazienti affetti da anemia, leucopenia o trombocitopenia devono sottoporsi a controlli ematologici regolari.

Questo prodotto medicinale contiene 0,65 mmol di sodio per dose massima (90 mg). Questo deve essere preso in considerazione dai pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

Popolazione speciale

Compromissione della funzionalità renale

I bisfosfonati, compreso l’acido pamidronico, sono stati associati a tossicità renale che si manifesta sotto forma di alterazione della funzionalità renale fino all’insufficienza renale potenziale. È stata segnalata un’alterazione della funzionalità renale, una progressione verso l’insufficienza renale e la dialisi in pazienti ai quali era stata somministrata la dose iniziale o un’unica dose di pamidronato disodico. Un’alterazione della funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale) è stata segnalata anche a seguito di un trattamento a lungo termine con pamidronato disodico in pazienti affetti da mieloma multiplo.

Pamidronato disodico è escreto intatto principalmente per via renale (vedere sezione 5.2), quindi il rischio di reazioni renali avverse può essere superiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Dato il rischio significativo dal punto di vista clinico di un’alterazione della funzionalità renale, che può progredire fino all’insufficienza renale, le dosi singole di pamidronato disodico non devono superare 90 mg, e deve essere rispettato il tempo di infusione consigliato (vedere paragrafo 4.2).

Come per altri bifosfonati somministrati per e.v., si raccomanda un monitoraggio renale, ad esempio la misurazione della creatinina sierica prima di ciascuna dose di pamidronato disodico.

I pazienti ai quali pamidronato disodico viene somministrato in infusioni frequenti e per un periodo prolungato, specialmente quelli con patologia renale pregressa o una predisposizione alla compromissione renale (ad es. i pazienti affetti da mieloma multiplo e/o ipercalcemia indotta da tumore), devono sottoporsi a esami standard di laboratorio e a valutazione dei parametri clinici di funzionalità renale prima di ciascuna dose di pamidronato disodico.

I pazienti trattati con pamidronato disodico per metastasi ossee o mieloma multiplo devono sospendere l’assunzione della dose in presenza di peggioramento della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Pamidronato disodico non deve essere somministrato a pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) salvo in casi di ipercalcemia indotta da tumore pericolosa per la vita laddove il beneficio potenziale superi il rischio potenziale (vedere paragrafo 4.2). Dato che non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti relativi ai pazienti con grave compromissione renale, non esistono raccomandazioni posologiche per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pamidronato disodico non deve essere somministrato in associazione ad altri bifosfonati perché non sono stati studiati gli effetti dell’uso combinato.

L’esperienza relativa all’uso di pamidronato disodico nei pazienti sottoposti a emodialisi è molto limitata.

Compromissione epatica

Dato che non sono disponibili dati clinici sui pazienti con grave compromissione epatica, non esistono raccomandazioni specifiche per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Integrazione di calcio e vitamina D

In assenza di ipercalcemia, i pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o mieloma multiplo, che sono a rischio di carenza di calcio o vitamina D (ad es. tramite malassorbimento o mancanza di esposizione alla luce solare) ed i pazienti con malattia ossea di Paget dovrebbero ricevere un’integrazione di calcio e vitamina D per via orale, per minimizzare il rischio di ipocalcemia.

Osteonecrosi della mandibola e/o mascella

Osteonecrosi della mandibola e/o mascella (ONJ) è stata segnalata prevalentemente in pazienti oncologici trattati con bisfosfonati, incluso pamidronato disodico. Molti di questi pazienti sono stati inoltre sottoposti a chemioterapia e corticosteroidi. Molti pazienti avevano segni di infezione locale inclusa osteomielite.

L’esperienza post–marketing e la letteratura suggeriscono una maggiore frequenza di segnalazioni di osteonecrosi della mandibola e/o mascella basate sul tipo di tumore (carcinoma della mammella avanzato, mieloma multiplo) e sulle condizioni dentali (estrazione dentale, paradontopatia, trauma locale incluse le protesi dentarie non aderenti).

I pazienti devono mantenere una corretta igiene orale e devono sottoporsi a una visita dentistica preventiva appropriata prima del trattamento con bisfosfonati.

Nel corso del trattamento, questi pazienti devono evitare, se possibile, di sottoporsi a procedure dentali invasive. Per i pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola e/o mascella durante la terapia con bifosfonati, gli interventi chirurgici ai denti possono peggiorare tale condizione. Per quanto concerne i pazienti che necessitano di interventi chirurgici dentali, non vi sono dati disponibili che possono indicare che l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Il giudizio clinico del medico curante deve guidare lo schema di trattamento di ciascun paziente in base alla valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Dolore muscoloscheletrico

Nell’esperienza di post–marketing, nei pazienti che assumono bifosfonati è stato segnalato dolore osseo, articolare e/o muscolare grave e occasionalmente invalidante. Tuttavia, tali segnalazioni sono state sporadiche. Questa categoria di prodotti medicinali include pamidronato disodico per infusione. I tempi di insorgenza di questi sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento con il medicinale. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono scomparsi alla sospensione del trattamento. Un sottogruppo di pazienti ha avuto una recidiva dei sintomi se nuovamente esposto allo stesso farmaco o a un altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti relativi all’uso di pamidronato nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze inequivocabili di teratogenicità. Il pamidronato può essere rischioso per il feto/neonato a causa della sua azione farmacologica sull’omeostasi del calcio. Il pamidronato somministrato agli esemplari animali durante l’intero periodo di gestazione, può indurre difetti della mineralizzazione ossea, in particolare nelle ossa lunghe, provocando distorsione angolare. Studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Nei ratti è stata osservata distocia.

Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Perciò, il pamidronato non deve essere somministrato alle donne in gravidanza eccetto in casi di ipercalcemia potenzialmente letale.

Allattamento

Non è noto se Pamidronato Teva 3 mg/ml venga escreto nel latte umano. L’esperienza molto limitata indica che i livelli di pamidronato nel latte materno sono inferiori ai limiti di rilevamento. Inoltre la biodisponibilità orale è scarsa quindi è improbabile che un lattante possa assorbire totalmente il pamidronato. Uno studio nei ratti lattanti ha dimostrato che il pamidronato viene secreto nel latte materno. Tuttavia, date le esperienze estremamente limitate e il potenziale effetto di pamidronato di avere un importante impatto sulla mineralizzazione ossea, l’allattamento durante la terapia non è raccomandato.

Le reazioni avverse al pamidronato disodico sono solitamente lievi e transitorie. Le reazioni avverse più comuni sono ipocalcemia asintomatica e febbre (un aumento di 1 – 2° C della temperatura corporea), che si manifesta solitamente entro le prime 48 ore dall’infusione. La febbre spesso si risolve spontaneamente e non richiede trattamento..

Le reazioni avverse (Tabella 2) sono classificate per frequenza in ordine decrescente in base alla seguente convenzione: La frequenza è definita come:

molto comune (≥1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000) inclusi casi isolati, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state segnalate in base agli studi clinici e all’esperienza successiva all’immissione in commercio di pamidronato.

Tabella 2 Reazioni avverse al farmaco

Fibrillazione atriale

Quando gli effetti dell’acido zoledronico (4 mg) e del pamidronato (90 mg) sono stati confrontati in una sperimentazione clinica, il numero di eventi avversi da fibrillazione atriale era superiore nel gruppo del pamidronato (12/556, 2,2%) rispetto al gruppo dell’acido zoledronico (3/563, 0,5%). In precedenza, in una sperimentazione clinica era stato osservato che, studiando pazienti con osteoporosi post–menopausale, le pazienti trattate con acido zoledronico (5 mg) avevano un maggiore rischio di gravi eventi avversi da fibrillazione atriale rispetto al gruppo placebo (1,3% rispetto a 0,6%). Casi isolati di incidenza superiore di fibrillazione atriale sono stati inoltre segnalati in alcuni studi con altri bifosfonati. Il meccanismo di aumento dell’incidenza di fibrillazione atriale in studi isolati con alcuni bifosfonati, incluso pamidronato, non è noto.

Esperienza post–marketing :

Durante l’uso dopo l’approvazione all’immissione in commercio, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse da pamidronato. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione non ben definita e sono soggette a fattori confondenti, non è possibile fare una stima affidabile della loro frequenza o stabilire un nesso di causalità con l’esposizione al medicinale.

In pazienti oncologici trattati prevalentemente con bisfosfonati, incluso pamidronato disodico (non comune), sono stati segnalati casi di osteonecrosi (principalmente della mandibola e/o mascella). Molti di questi pazienti avevano segni di infezione locale inclusa osteomielite e la maggior parte delle segnalazioni si riferiva a pazienti recentemente sottoposti a estrazioni dentali o a interventi di chirurgia odontoiatrica. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella presenta molteplici fattori di rischio ben documentati, inclusa una diagnosi oncologica, terapie concomitanti (ad es. chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e condizioni di comorbilità (ad es. anemia, coagulopatie, infezione, patologia orale pregressa). Sebbene non sia stato determinato un nesso di causalità, è prudente evitare interventi di chirurgia odontoiatrica in quanto il recupero può essere prolungato (vedere paragrafo 4.4). I dati suggeriscono una maggiore frequenza di segnalazioni di osteonecrosi della mandibola e/o mascella basate sul tipo di tumore (carcinoma della mammella avanzato, mieloma multiplo).

Durante l’esperienza post–marketing sono state segnalate le seguenti reazioni (la cui frequenza è rara): Fratture femorali subtroncanteriche e diasfiseali atipiche (reazione avversa alla classe dei bifosfonati).

Sodio idrossido (per regolazione di pH)

Acido cloridrico, soluzione al 4% (per regolazione di pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Per la conservazione della soluzione dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.