• SOLO PER GLI ADULTI
La dose raccomandata di oxaliplatino come trattamento adiuvante è 85 mg/m² ripetuta ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi), per via endovenosa.
La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del tumore colorettale metastatico è di 85 mg/m² ripetuta ogni 2 settimane, per via endovenosa fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile.
La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di oxaliplatino deve precedere sempre quella delle fluoropirimidine – ad es. 5–fluorouracile.
L’oxaliplatino è somministrato in infusione endovenosa della durata di 2 – 6 ore, in 250 – 500 ml di glucosio 5% soluzione per ottenere una concentrazione compresa tra 0,20 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml rappresenta la concentrazione massima nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m².
L’oxaliplatino è stato utilizzato prevalentemente in regimi di associazione con l’infusione continua di 5–fluorouracile. Per lo schema di trattamento ogni due settimane, sono stati usati regimi di 5–fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua.
Popolazioni speciali
• Compromissione renale:
Oxaliplatino non deve essere somministrato a pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata la dose raccomandata di oxaliplatino è di 85 mg/m² (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
• Compromissione epatica:
Negli studi di fase I che includevano pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, la frequenza e la gravità delle malattie epatobiliari sembravano in relazione alla malattia progressiva e ai test della funzione epatica alterati al basale. Durante lo sviluppo clinico, non è stato fatto alcun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con esami della funzione epatica anormali.
• Popolazione pediatrica:
Non vi è alcuna indicazione rilevante per l’uso di oxaliplatino nei bambini. L’attività di oxaliplatino in monoterapia non è stata determinata nei pazienti in età pediatrica affetti da tumori solidi (vedere paragrafo 5.1).
• Anziani:
Non si è osservato alcun aumento di tossicità grave quando l’oxaliplatino è stato usato da solo o in associazione a 5–fluorouracile, nei pazienti con più di 65 anni. Di conseguenza, non è richiesto nessun adattamento specifico della dose per i pazienti anziani.
Modo di somministrazione
L’oxaliplatino è somministrato per infusione endovenosa.
La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.
L’infusione di oxaliplatino, diluito in 250 – 500 ml di glucosio 5% soluzione così da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere effettuata per via venosa periferica o per via venosa centrale per una durata di 2 – 6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve precedere sempre quella di 5–fluorouracile.
In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.
Istruzioni per l’uso:
L’oxaliplatino deve essere diluito prima dell’uso. Per diluire la soluzione concentrata di soluzione per infusione, utilizzare solo glucosio 5% (vedere paragrafo 6.6).
Oxaliplatino deve essere utilizzato esclusivamente dai reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato.
Compromissione renale
I pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata devono essere monitorati attentamente per reazioni avverse e il dosaggio deve essere modificato in base alla tossicità (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni di ipersensibilità
Un monitoraggio particolarmente attento deve essere garantito per i pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti derivati del platino. In caso di comparsa di manifestazioni anafilattiche, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino.
In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale.
Sintomi neurologici
La neurotossicità da oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nelle associazioni con farmaci che presentano una specifica tossicità neurologica. Prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito deve essere effettuato un esame neurologico.
Nei pazienti che presentano disestesie faringolaringee acute (vedere paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l’infusione di 2 ore, la somministrazione successiva di oxaliplatino deve essere effettuata in 6 ore.
Neuropatia periferica
In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose successiva di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni:
• Nel caso in cui i sintomi durino più di sette giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento successivo deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (quando viene utilizzato nel tumore colorettale metastatico) o a 75 mg/m² (quando viene utilizzato come adiuvante);
• Se le parestesie, senza disturbo funzionale, persistono fino all’inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (quando viene utilizzato nel tumore colorettale metastatico) o a 75 mg/m² (quando viene utilizzato come adiuvante);
• Nel caso in cui le parestesie con disturbo funzionale persistano fino all’inizio del ciclo seguente, il trattamento deve essere interrotto;
• Nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento, se ne può considerare la ripresa.
Il paziente deve essere informato del rischio di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Parestesie localizzate moderate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento nel caso di utilizzazione come adiuvante.
Sindrome della Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile (RPLS)
Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS, nota anche come PRES, Sindrome Encefalopatica Posteriore Reversibile) nei pazienti trattati con chemioterapia di associazione con oxaliplatino. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile a rapida evoluzione che può manifestare convulsioni, ipertensione, cefalea, stato confusionale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (risonanza magnetica).
Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche
La tossicità gastrointestinale, che si manifesta con nausea e vomito giustifica un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8).
Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e di 5–fluorouracile.
In caso di tossicità ematologica (neutrofili <1,5 x 109/l oppure piastrine <50 x 109/l), si deve ritardare il ciclo seguente di terapia fino al ritorno a valori accettabili. Prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo si deve eseguire un emocromo con formula leucocitaria.
I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/vomito, mucositi/stomatiti e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino/5–fluorouracile in modo da poter contattare con urgenza il medico per un adeguato trattamento.
Se si verificano mucositi/stomatiti con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere rimandato fino a che si ha un miglioramento delle mucositi/stomatiti al grado 1 o meno e/o fino a che la conta dei neutrofili non sia ≥1,5 x 109/l.
Nelle associazioni di oxaliplatino e di 5–fluorouracile (con o senza acido folinico), bisogna effettuare l’usuale aggiustamento di dose in relazione alla tossicità del 5–fluorouracile.
In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0 x 109/l) o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50 x 109/l), bisogna ridurre la dose di oxaliplatino da 85 a 65 mg/m² (quando viene utilizzato nel tumore colorettale metastatico) o a 75 mg/m² (quando viene utilizzato come adiuvante), in aggiunta alla riduzione della dose di 5–fluorouracile.
Reazioni polmonari
In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale oppure la fibrosi polmonare (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni epatiche
In caso di valori degli esami della funzione epatica al di fuori della norma o di ipertensione portale, che chiaramente non dipendono dalle metastasi epatiche, è opportuno considerare i casi molto rari di malattie vascolari epatiche indotte dal farmaco.
Gravidanza
Per l’utilizzo in gravidanza consultare paragrafo 4.6.
Fertilità
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici da oxaliplatino. I pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino devono quindi essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a sei mesi dopo la sua conclusione e di chiedere consigli sulla modalità di crioconservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento, perché l’oxaliplatino potrebbe manifestare effetti negativi sulla fertilità che potrebbero essere irreversibili.
Le donne non devono restare incinte nel corso del trattamento con oxaliplatino e devono usare efficaci metodi anticoncezionali (vedere paragrafo 4.6).
Gravidanza
Non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego dell’oxaliplatino in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità sul sistema riproduttivo. Ne consegue che l’oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non abbiano adottato efficaci metodi anticoncezionali.L’uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo dopo attenta valutazione da parte della paziente del rischio per il feto e solo dopo aver ottenuto il suo consenso.
Donne in età fertile
Devono essere adottati appropriati metodi anticoncezionali durante e al termine del trattamento, nei 4 mesi successivi per le donne e nei 6 mesi successivi per gli uomini.
Allattamento
Non è stata studiata l’escrezione nel latte materno. L’oxaliplatino è controindicato durante l’allattamento al seno.
Fertilità
L’oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4).
Gli eventi avversi più frequenti dell’oxaliplatino somministrato in associazione con 5–fluorouracile/acido folinico (5–FU/FA) sono stati a livello gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), a livello ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da accumulo di dosi). Nell’insieme, questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con l’associazione oxaliplatino e 5–FU/FA piuttosto che per 5–FU/FA da soli.
Le frequenze riportate nella tabella seguente derivano da studi clinici in cui l’oxaliplatino è stato utilizzato nel tumore colorettale metastatico e come adiuvante (che includono rispettivamente 416 e 1108 pazienti trattati con oxaliplatino + 5–FU/FA) e da segnalazioni successive all’immissione in commercio.
Le frequenze in questa tabella sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Maggiori dettagli sono forniti al termine della tabella.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari |
| Infezioni e infestazioni* | Infezione | Rinite, infezione delle prime vie aeree, sepsi neutropenica. | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico* | Anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia | Neutropenia febbrile | Trombocitopenia autoimmune, anemia emolitica | |
| Disturbi del sistema immunitario* | Allergia/reazione allergica+ | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, ipokaliemia, iperglicemia, ipernatriemia | Disidratazione | Acidosi metabolica | |
| Disturbi psichiatrici | Depressione, insonnia | Nervosismo | ||
| Patologie del sistema nervoso* | Neuropatia sensoriale periferica, disturbi del sensorio, disgeusia, mal di testa | Capogiri, neurite motoria, meningismo | Disartria, sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS)** (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite, disturbi visivi | Calo transitorio della acutezza visiva, compromissione del campo visivo, neurite ottica, perdita transitoria della visione reversibile dopo sospensione della terapia | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Ototossicità | Sordità | ||
| Patologie vascolari | Emorragia, vampate, trombosi venosa profonda, ipertensione | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse, epistassi | Singhiozzi Embolia polmonare | Malattia polmonare insterstiziale, talvolta fatale, fibrosi polmonare** | |
| Patologie gastrointestinali* | Nausea, diarrea, vomito, stomatite/mucosite, dolore addominale, stipsi | Dispepsia, reflusso gastroesofageo, emorragia rettale | Ileo paralitico, ostruzione intestinale | Colite, compresa la diarrea da Clostridum difficile, pancreatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Disordini cutanei, alopecia | Esfoliazione cutanea (ad es. sindrome mano e piede), eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea, iperidrosi, alterazioni delle unghie | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore alla schiena | Artralgia, dolore osseo | ||
| Patologie renali e urinarie | Disuria, disordini della minzione, ematuria | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza, febbre++, astenia, dolore, reazioni nel sito di iniezione+++ | |||
| Esami diagnostici | Aumento degli enzimi epatici, aumento delle fosfatasi alcaline nel sangue, aumento della bilirubina, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento del peso corporeo (trattamento adiuvante) | Aumento della creatinina, calo del peso corporeo (trattamento tumore metastatico) |
* Consultare la sezione dettagliata in basso.
** Consultare paragrafo 4.4.
+ Molto comuni: Allergie/reazioni allergiche che si verificano principalmente durante l’infusione, talvolta fatali. Reazioni allergiche comuni comprendenti rash cutaneo, in particolare orticaria, congiuntiviti e riniti. Reazioni anafilattiche o anafilattoidi comuni, comprendenti broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico.
++ Molto comune: Febbre, brividi febbrili (tremori) sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) che forse da meccanismi immunologici
+++ Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione che includono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi.
Lo stravaso può anche dare luogo a dolore locale e infiammazione che può essere grave e portare a complicazioni che includono necrosi, specialmente quando oxaliplatino è infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Incidenza per paziente (%), e per grado
| Oxaliplatino e 5–FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane | |||||||
| Setting Metastatico | Setting Adiuvante | ||||||
| Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | ||
| Anemia | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 | |
| Neutropenia | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 | |
| Trombocitopenia | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 | |
| Neutropenia febbrile | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 | |
| Sepsi neutropenica | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 | |
Esperienza post marketing con frequenza non nota
Sindrome emolitico– uremica
Disturbi del sistema immunitario
Incidenza della reazione allergica per paziente (%), e per grado
| Oxaliplatino e 5–FU/FA 85 mg/m 2 ogni 2 settimane | Setting Metastatico | Setting Adiuvante | ||||
| Tutti i gradi | Gr3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | |
| Reazioni allergiche/Allergia | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Sistema nervoso
La tossicità dose–limitante dell’oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano in oltre il 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l’altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.
La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale indicano, in funzione della durata dei sintomi, la necessità di modificare la dose e/o addirittura di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione dei movimenti fini ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomatologia persistente è circa del 10% per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) e del 20% per una dose complessiva di 1020 mg/m² (12 cicli).
Nella maggioranza dei casi, la sintomatologia neurologica migliora oppure si ha un recupero totale interrompendo il trattamento. Nel gruppo adiuvante del tumore del colon–retto, 6 mesi dopo il completamento del trattamento, l’87% dei pazienti non riportava alcuna sintomatologia lieve. Nei controlli fino a 3 anni dopo, circa il 3% dei pazienti lamentavano o parestesie localizzate persistenti di moderata intensità (2,3%) oppure parestesie che potevano interferire con le attività funzionali (0,5%).
Sono state riportate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni insorgono entro alcune ore dalla somministrazione e spesso sono scatenate dall’esposizione al freddo. Normalmente si possono manifestare come parestesie transitorie, disestesia e ipoestesie. Nell’1 – 2% dei pazienti si manifesta una sindrome acuta di disestesia faringolaringea caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (senza cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (senza stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antiistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche senza trattamento. Il prolungamento della durata dell’infusione facilita la riduzione dell’incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4).
Gli altri sintomi riportati occasionalmente comprendono spasmi della mandibola/spasmi muscolari/contrazioni involontarie muscolari/contrazione muscolare/mioclono, coordinamento anomalo/andatura anomala/atassia/disturbi dell’equilibrio, costrizione alla gola o al torace/pressione/fastidio/dolore. In aggiunta possono essere associate disfunzioni ai nervi cranici oppure manifestarsi come eventi isolati come ptosi, diplopia, afonia/disfonia, raucedine, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anomala alla lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore facciale/dolore oculare, ridotta acutezza visiva, disturbi del campo visivo.
Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica.
Esperienza post – marketing con frequenza non nota
Convulsione
Patologie gastrointestinali
Incidenza per paziente (%), e per grado
| Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane | Setting Metastatico | Setting Adiuvante | ||||
| Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | |
| Nausea | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrea | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Vomito | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mucositi/Stomatiti | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
È indicata la profilassi e/o il trattamento con antiemetici potenti.
Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo–paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale, in particolare dopo trattamento combinato con oxaliplatino e 5–fluorouracile (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatobiliari
• Molto rare (≤1/10.000):
Sindrome ostruttiva epatica sinusoidale, anche nota come malattia epatica veno–occlusiva oppure manifestazioni patologiche correlate a tali alterazioni epatiche, compresa l’epatite peliosica, l’iperplasia degenerativa nodulare, la fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere l’ipertensione portale e/o l’aumento delle transaminasi.
Patologie renali e urinarie
• Molto rare (≤1/10.000):
Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.
Acido succinico
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
Conservare al di sotto dei 25° C.
Non congelare.
Conservare il flaconcino nella sua confezione originale per proteggerlo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.