Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.
Pazienti non trattati in precedenza
La sicurezza e l’efficacia di Nuwiq nei pazienti non trattati in precedenza non sono state ancora stabilite.
Posologia
La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione ed estensione dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate allo standard OMS vigente per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII viene espressa in percentuale (riferita al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).
Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale.
Trattamento al bisogno
Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII di circa il 2% dell’attività normale o di 2 UI/dl. La dose necessaria viene determinata servendosi della formula seguente:
I. Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)
| II. Aumento di fattore VIII previsto (% del normale) = | 2 x UI somministrate |
| peso corporeo (kg) |
La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre orientate all’efficacia clinica nei singoli casi.
Nel caso degli eventi emorragici seguenti, l’attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (in % del normale o UI/dl) nel periodo corrispondente. La tabella qui di seguito è utilizzabile per guidare il dosaggio negli episodi di sanguinamento e negli interventi chirurgici.
| Grado dell’emorragia/ Tipo di procedura chirurgica | Livello di fattore VIII necessario (%) (UI/dL) | Frequenza delle dosi (ore)/ Durata della terapia (giorni) |
| Emorragia | ||
| Emartro in fase iniziale, emorragia muscolare o emorragia orale | 20–40 | Ripetere ogni 12–24 ore per almeno 1 giorno, finché l’episodio emorragico nella misura indicata dal dolore non si risolve o non si giunge a guarigione. |
| Emartro più esteso, emorragia muscolare o ematoma | 30–60 | Ripetere l’infusione ogni 12–24 ore per 3–4 giorni o più, finché il dolore e la disabilità acuta non si risolvono. |
| Emorragie potenzialmente fatali | 60–100 | Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore finché la minaccia non scompare. |
| Intervento chirurgico | ||
| Intervento chirurgico minore tra cui estrazione dentaria | 30–60 | Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, finché non si giunge a guarigione. |
| Intervento chirurgico maggiore | 80–100 (pre– e postoperatorio) | Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore finché non si raggiunge un’adeguata guarigione della ferita, quindi terapia per almeno 7 giorni per mantenere un’attività del fattore VIII del 30–60% (UI/dL). |
Profilassi
Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi consuete sono di 20–40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2–3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, potrebbero essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate.
Nel corso del trattamento, si consiglia di provvedere a un’adeguata determinazione delle concentrazioni di fattore VIII per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. In particolare, nel caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile provvedere a un monitoraggio preciso della terapia sostitutiva mediante test di coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). La risposta dei singoli pazienti al fattore VIII può variare, mostrando emivite e miglioramenti diversi.
Popolazione pediatrica
La posologia è identica negli adulti e nei bambini, tuttavia, nel caso dei bambini potrebbero essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2.
Non sono disponibili dati sui bambini al di sotto dei 2 anni.
Modo di somministrazione
Uso endovenoso.
Si raccomanda di non somministrare più di 4 ml al minuto.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità
Come per qualsiasi prodotto per uso endovenoso a base di proteine, sono possibili reazioni da ipersensibilità di tipo allergico. Nuwiq contiene tracce di proteine delle cellule ospiti umane diverse dal fattore VIII. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni delle reazioni di ipersensibilità che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, rantolo, ipotensione e anafilassi.
In caso di shock, deve essere attuato il trattamento medico standard per lo shock.
Inibitori
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del test modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato al tempo di esposizione al fattore VIII, con un rischio massimo entro i primi 20 giorni di esposizione. È raro che gli inibitori possano svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.
Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già trattati in precedenza con più di 100 giorni di esposizione e con anamnesi pregressa di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la comparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro.
In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante osservazioni cliniche e test di laboratorio appropriati. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII previsti, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti che presentano livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche, come l’induzione della tolleranza immunologica (ITI). La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento di pazienti con emofilia e inibitori del fattore VIII.
Complicazioni correlate a catetere
Se è necessario l’uso di un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD), si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere.
Si raccomanda caldamente di annotare il nome e il numero di lotto ogni volta che Nuwiq viene somministrato a un paziente onde disporre di un collegamento fra il paziente e il lotto di medicinale.
Popolazione pediatrica
Le avvertenze e le precauzioni elencate valgono per adulti e bambini.
Considerazioni correlate all’eccipiente (contenuto di sodio)
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino. Tuttavia, a seconda del peso corporeo e della posologia, il paziente potrebbe ricevere più di un flaconcino. Ciò va preso in considerazione dai pazienti che seguono una dieta povera di sodio.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con Nuwiq.
Sulla base della rara manifestazione dell’emofilia A nella donna, l’esperienza relativa all’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento non è disponibile. Pertanto, Nuwiq deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato. Non sono disponibili dati sulla fertilità.
Sintesi del profilo di sicurezza
Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, rantolo), che in alcuni casi potrebbero evolvere in grave anafilassi (incluso shock).
I pazienti affetti da emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) al fattore VIII. Nel caso si sviluppino tali inibitori, la condizione si manifesterà come una risposta clinica insufficiente. In questi casi, si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato nel trattamento dell’emofilia.
Tabella delle reazioni avverse
Durante gli studi clinici con Nuwiq in pazienti pediatrici (età 2–11 anni, n = 58), adolescenti (età 12–17 anni, n = 3) e adulti (n = 74) trattati in precedenza affetti da emofilia A grave, è stato segnalato un totale di 8 reazioni avverse a farmaci (ADR) (6 negli adulti, 2 nei bambini) manifestatesi in 5 pazienti (3 adulti, 2 bambini).
La Tabella 1 presentata qui di seguito si basa sulla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Termini Preferiti).
Le frequenze sono state valutate sulla base dei criteri seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1,000 fino a <1/100); rara (≥1/10,000 fino a <1/1,000); molto rara (<1/10,000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Frequenza delle manifestazioni per paziente di reazioni avverse a farmaci (ADR) negli studi clinici in 135 pazienti trattati in precedenza e affetti da emofilia A grave.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse | Frequenza* |
| Patologie del sistema nervoso | Parestesia, cefalea | Non comune |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Bocca secca | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore alla schiena | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Infiammazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione | Non comune |
| Esami diagnostici | Positivo agli anticorpi non neutralizzanti anti fattore VIII | Non comune |
* Tutte queste ADR si sono manifestate una volta sola. Poiché il numero totale di pazienti studiati è 135, la frequenza non può avere una classificazione inferiore a "non comune" se un ADR si manifesta una volta.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
È stato segnalato lo sviluppo di anticorpi non neutralizzanti anti fattore VIII in un paziente adulto (vedere Tabella 1). Il campione è stato sottoposto ad analisi dal laboratorio centrale in otto diluizioni. Il risultato è stato positivo solo con il fattore di diluizione 1 e il titolo anticorpale era molto basso. L’attività inibitoria, secondo la misurazione con metodo Bethesda modificato, non è stata rilevata in questo paziente. L’efficacia clinica e il miglioramento in vivo di Nuwiq non sono stati inficiati in questo paziente.
Popolazione pediatrica
Si suppone che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano identici a quelli degli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Polvere:
Saccarosio
Sodio cloruro
Calcio cloruro biidrato
Arginina cloridrato
Sodio citrato biidrato
Poloxamer 188
Solvente:
Acqua per preparazioni iniettabili
Conservare in frigorifero (2° C – 8° C).
Non congelare.
Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.