Micofenolato m cr (Crinos spa)

Il trattamento con micofenolato mofetile deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Le capsule non devono essere né aperte né frantumate.

Utilizzo nel trapianto renale:

Adulti: la somministrazione di micofenolato mofetile per via orale deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1.0 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g)

Bambini ed adolescenti (da 2 a 18 anni di età): la dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Micofenolato mofetile deve essere prescritto solo a pazienti con una superficie corporea di almeno 1.25 m². Ai pazienti con una superficie corporea tra 1,25 e 1,5 m² può essere prescritto micofenolato mofetile alla dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera da 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea superiore a 1.5 m² può essere prescritto micofenolato mofetile alla dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera da 2 g).

Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisognerà tenere conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la severità della reazione.

Bambini (<2 anni): sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.

Utilizzo nel trapianto cardiaco:

Adulti: la somministrazione di micofenolato mofetile per via orale deve iniziare entro i 5 giorni successivi al trapianto cardiaco. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera da 3 g).

Bambini: non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco.

Utilizzo nel trapianto epatico:

Adulti: il micofenolato mofetile per via endovenosa deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di micofenolato mofetile per via orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerata. La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera da 3 g).

Bambini: non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.

Uso nei pazienti anziani (≥ 65 anni): per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico.

Utilizzo in caso di compromissione renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione cronica renale (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml·min-1·1,73 m²), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g somministrati due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica grave.

Utilizzo in caso di grave compromissione epatica: non sono necessarie variazioni del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.

Trattamento durante episodi di rigetto: l’MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca cambiamenti nella farmacocinetica dell'MPA; non sono necessarie modificazioni del dosaggio o interruzioni della terapia con micofenolato mofetile. Non ci sono motivi per l’aggiustamento del dosaggio di micofenolato mofetile conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di combinazione in cui sia compreso micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall'intensità e dalla durata del trattamento immunosoppressivo, piuttosto che dall'uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l'uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.

I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono essere informati circa la necessità di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematomi inattesi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio di sviluppare infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e protozoarie), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tra le infezioni opportunistiche si collocano la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al JC virus. Tali infezioni sono spesso correlate ad un’alta carica immunosoppressiva totale e possono avere esiti gravi o addirittura fatali, esiti che il personale medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici.

I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata a micofenolato mofetile stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e quindi una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1.3 x 10³ /mcl) può essere opportuno interrompere o sospendere micofenolato mofetile.

Casi di aplasia delle cellule della serie rossa (PRCA) sono stati riportati nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con Micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l'utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.

Poiché il micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, micofenolato mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.

Micofenolato mofetile è un inibitore dell'enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Perciò teoricamente deve esserne evitato l'utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Si raccomanda di non somministrare micofenolato mofetile insieme all'azatioprina, in quanto non esistono studi clinici a questo riguardo.

Tenendo conto dell'effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l'AUC (area sotto la curva) dell'MPA, la somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile con farmaci che interferiscono sulla circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto l'efficacia di micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita.

Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche il paragrafo 4.5).

Gravidanza

Prima di iniziare una terapia con micofenolato mofetile accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo. La terapia con micofenolato mofetile richiede l'uso di un contraccettivo efficace prima dell'inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere avvisate di rivolgersi immediatamente al medico se dovesse instaurarsi una gravidanza.

L’uso di micofenolato mofetile non è raccomandato durante la gravidanza e deve essere riservato ai casi in cui non è possibile ricorrere ad un trattamento alternativo più adatto. Micofenolato mofetile deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto. I dati relativi all’uso di micofenolato mofetile nelle donne in stato di gravidanza sono limitati. Sono stati tuttavia riferiti casi di malformazioni congenite, incluse malformazioni alle orecchie (formate in modo anomalo o con sezione esterna/media assente) in bambini di pazienti esposte durante la gravidanza al micofenolato mofetile associato ad altri immunosoppressori. Sono stati segnalati casi di aborti spontanei in pazienti esposte al micofenolato mofetile. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Studi sul ratto indicano che il micofenolato mofetile passa nel latte materno. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché il micofenolato mofetile può causare gravi reazioni avverse nei lattanti, la terapia con micofenolato mofetile è controindicata nelle madri che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, <1/10)

Non comune (≥ 1/1.000, <1/100)

Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici:

Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in combinazione con ciclosporina e i corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della frequenza di certi tipi di infezioni (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie:

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di combinazione in cui sia compreso micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile (alla dose giornaliera di 2 o 3 g) in combinazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno anno. Tumori della pelle non melanoma si sono verificati nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificate nel 1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.

Infezioni opportunistiche:

Tutti i pazienti sottoposti a trapianto sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche; tale rischio aumenta se correlato ad un carico immunosoppressivo totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida muco-cutanea, la viremia/sindrome da citomegalovirus (CMV) e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%.

Bambini ed adolescenti (da 2 a 18 anni di età):

In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse al farmaco sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile 1 g due volte al giorno. I seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati tuttavia più frequenti nella popolazione pediatrica, soprattutto in bambini con meno di 6 anni di età, rispetto agli adulti; diarrea, sepsi, leucopenia, anemia ed infezioni.

Pazienti anziani (≥ 65 anni):

I pazienti anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse al farmaco a causa dell’immunosoppressione. I pazienti anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo di combinazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.

Altre reazioni avverse:

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse al farmaco, probabilmente o possibilmente correlate all’assunzione di micofenolato mofetile, segnalate in ≥1/10 e tra ≥1/100 e <1/10 dei pazienti trattati con micofenolato mofetile negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico.

Reazioni avverse al farmaco probabilmente o possibilmente correlate all’assunzione di micofenolato mofetile riportate nei pazienti trattati con micofenolato mofetile negli studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi gli effetti indesiderati vengono elencati sotto in base alla frequenza, rifacendosi alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

Attenzione: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, sono stati trattati, rispettivamente, 501 (2 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g e.v./3 g per via orale di micofenolato mofetile al giorno) pazienti.

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione del medicinale: la tipologia delle reazioni avverse al farmaco segnalate successivamente alla commercializzazione di micofenolato mofetile sono simili a quelle rilevate durante gli studi clinici controllati nel trapianto renale, cardiaco ed epatico. Le reazioni avverse al farmaco addizionali segnalate dopo la commercializzazione del micofenolato mofetile sono descritte di seguito con indicazione delle frequenze tra parentesi, se note.

Patologie gastrointestinali: iperplasia gengivale (da ≥1/100 a <1/10), colite inclusa colite da citomegalovirus, (da ≥1/100 a <1/10), pancreatite (da ≥1/100 a <1/10) e atrofia dei villi intestinali.

Disturbi del sistema immunitario: infezioni a rischio per la vita, comprese meningiti, endocarditi, tubercolosi e l’infezione da micobatteri atipici. Sono stati riportati casi di nefropatia associata al virus BK e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato mofetile. Sono stati riportati alcuni casi di agranulocitosi (da ≥1/1.000 a <1/100) e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4) Vi sono state segnalazioni di anemia aplastica e depressione midollare in pazienti trattati con micofenolato mofetile, alcune delle quali con esito fatale.

Patologie del sistema emolinfopoietico: casi di aplasia delle cellule della serie rossa (PRCA) sono stati riportati nei pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile.

Queste alterazioni non sono comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono suggerire un fenomeno di left shift di maturazione dei neutrofili nelle indagini ematologiche, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.

Ipersensibilità: sono state riportate reazioni da ipersensibilità, incluso edema angioneurotico e reazioni anafilattiche.

Disturbi congeniti: per ulteriori dettagli vedere paragrafo 4.6.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: sono stati segnalati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, alcuni dei quali con esito fatale.

Contenuto della capsula:

croscarmellosa sodica

magnesio stearato

Involucro della capsula:

gelatina,

sodio laurilsolfato,

indigotina (E132),

titanio diossido (E171),

ossido di ferro rosso (E172),

Inchiostro da stampa (lacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido).

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.