Posologia
• Monoterapia per adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età
La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane, sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno.
Terapia aggiuntiva per adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso uguale o superiore a 50 kg
La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due o quattro settimane.
Popolazioni speciali
Anziani (a partire dai 65 anni)
Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale (vedere "Danno renale" sotto).
Danno renale
La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzione renale.
Per i pazienti adulti, fare riferimento alla seguente tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti e adolescenti di peso uguale o superiore a 50 kg, la seguente formula:
| CLcr (ml/min) = | [140–età (anni)] x peso (kg) | (x 0,85 per le donne) |
| 72 x creatinina sierica (mg/dl) |
Quindi la CLcr viene aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:
| CLcr (ml/min/1,73 m²) = | CLcr (ml/min) | x 1,73 |
| BSA del soggetto (m²) |
Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti con peso superiore a 50 kg con funzionalità renale compromessa
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73m²) | Dose e frequenza |
| Normale | > 80 | da 500 a 1500 mg 2 volte al dì |
| Lieve | 50–79 | da 500 a 1000 mg 2 volte al dì |
| Moderato | 30–49 | da 250 a 750 mg 2 volte al dì |
| Grave | < 30 | da 250 a 500 mg 2 volte al dì |
| Pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi (1) | – | da 500 a 1000 mg 1 volta al dì (2) |
(1) Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.
(2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.
Per i bambini con danno renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale, dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito in pazienti adulti con funzionalità renale compromessa.
Nei giovani adolescenti, nei bambini e negli infanti, la CLcr in ml/min/1,73 m² può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):
| CLcr (ml/min/1,73 m²) = | Altezza (cm) x ks |
| Creatinina sierica (mg/dl) |
ks= 0,45 negli infanti a termine fino a 1 anno di età; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 negli adolescenti maschi
Aggiustamento posologico per infanti, bambini e adolescenti con peso inferiore a 50 kg con funzionalità renale compromessa
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73m²) | Dose e frequenza(1) | |
| Infanti da 1 mese a meno di 6 mesi | Infanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti di peso inferiore a 50 kg | ||
| Normale | > 80 | Da 7 a 21 mg/kg (da 0.07 a 0.21 ml/kg) due volte al giorno | Da 10 a 30 mg/kg (da 0.10 a 0.30 ml/kg) due volte al giorno |
| Lieve | 50–79 | Da 7 a 14 mg/kg (da 0. 07 a 0.14 ml/kg) due volte al giorno | Da 10 a 20 mg/kg (da 0.10 a 0.20 ml/kg) due volte al giorno |
| Moderato | 30–49 | Da 3,5 a 10,5 mg/kg (da 0.035 a 0.105 ml/kg) due volte al giorno | Da 5 a 15 mg/kg (da 0.05 a 0.15 ml/kg) due volte al giorno |
| Grave | < 30 | Da 3,5 a 7 mg/kg (da 0.035 a 0.07 ml/kg) due volte al giorno | Da 5 a 10 mg/kg (da 0.05 a 0.10 ml/kg) due volte al giorno |
| Pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi | – | Da 7 a 14 mg/kg (da 0.07 a 0.14 ml/kg) una volta al giorno (2) (4) | Da 10 a 20 mg/kg (da 0.10 a 0.20 ml/kg) una volta al giorno (3) (5) |
(1) Una soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg e per pazienti incapaci di deglutire compresse.
(2) Si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg (0.105 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam.
(3) Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0.15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam
(4) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg (da 0.035 a 0.07 ml/kg).
(5) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0.05 a 0.10 ml/kg).
Compromissione epatica
Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può fare sottostimare il grado di insufficienza renale.
Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73m² si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera.
Popolazione pediatrica
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica ed il dosaggio più appropriato in base al peso e alla dose.
La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
Una soluzione orale di levetiracetam è la formulazione preferibile per l’uso in questa popolazione. Inoltre, i dosaggi disponibili delle compresse non sono appropriati per il trattamento iniziale nei bambini di peso inferiore a 25 kg, per i pazienti incapaci di deglutire compresse o per la somministrazione di dosi inferiori a 250 mg. In tutti i casi sopra citati si deve utilizzare una soluzione orale.
Monoterapia
La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.
Non vi sono dati disponibili.
Terapia aggiuntiva per infanti di età compresa tra 6 e 23 mesi, bambini (da 2 a 11 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso inferiore a 50 kg
Una soluzione orale di levetiracetam è la formulazione preferibile per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa.
La dose nei bambini di peso uguale o superiore a 50 kg è la stessa degli adulti.
Dose raccomandata per infanti dai 6 mesi di età, bambini e adolescenti:
| Peso | Dose iniziale: 10 mg/kg due volte al giorno | Dose massima: 30 mg/kg due volte al giorno |
| 6 kg (1) | 60 mg (0.6 ml) due volte al giorno | 180 mg (1.8 ml) due volte al giorno |
| 10 kg (1) | 100 mg (1 ml) due volte al giorno | 300 mg (3 ml) due volte al giorno |
| 15 kg (1) | 150 mg (1.5 ml) due volte al giorno | 450 mg (4.5 ml) due volte al giorno |
| 20 kg (1) | 200 mg (2 ml) due volte al giorno | 600 mg (6 ml) due volte al giorno |
| 25 kg | 250 mg due volte al giorno | 750 mg due volte al giorno |
| Da 50 kg (2) | 500 mg due volte al giorno | 1500 mg due volte al giorno |
(1) I bambini con peso uguale o inferiore a 25 kg devono preferibilmente iniziare il trattamento con una soluzione orale.
(2) La dose in bambini e adolescenti con peso uguale o superiore a 50 kg è la stessa degli adulti.
Terapia aggiuntiva per infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età
La soluzione orale è la formulazione da utilizzare negli infanti.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, inghiottite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere assunte con o senza cibo. La dose giornaliera va ripartita a metà in due somministrazioni.
Interruzione del trattamento
In accordo con la pratica clinica corrente, se si deve interrompere il trattamento con Levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e adolescenti con peso superiore a 50 kg: diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; negli infanti di età superiore a 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; negli infanti (di età inferiore a 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).
Insufficienza renale
La somministrazione di Levetiracetam in pazienti con danno renale può richiedere un aggiustamento posologico. Nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa, si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).
Suicidio
Casi di suicidio, tentativo di suicidio, ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta–analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con prodotti medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.
Popolazione pediatrica
La formulazione in compressa non è adatta per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e il potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam non sono state valutate accuratamente negli infanti di età inferiore a 1 anno con epilessia. Solo 35 infanti di età inferiore a 1 anno con crisi ad esordio parziale sono stati esposti in studi clinici, di cui solo 13 erano di età inferiore a 6 mesi.
Gravidanza
Dati post–marketing di diversi registri prospettici di gravidanza hanno documentato i risultati della esposizione a levetiracetam in monoterapia in più di 1000 donne durante il primo trimestre di gravidanza. Nel complesso, questi dati non suggeriscono un sostanziale aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori, sebbene un rischio teratogeno non possa essere completamente escluso. La terapia con più prodotti medicinali antiepilettici è associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia e pertanto la monoterapia deve essere presa in considerazione.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Levetiracetam non è raccomandato, se non strettamente necessario, durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.
Come per altri prodotti medicinali antiepilettici, le alterazioni fisiologiche associate alla gravidanza possono alterare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.
Allattamento
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento.
Fertilità
Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici, il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di eventi avversi presentato di seguito è basato su un’analisi combinata di studi clinici controllati verso placebo che hanno valutato tutte le indicazioni del farmaco, per un totale di 3.416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l’uso di levetiracetam in corrispondenti studi di estensione in aperto ed esperienza di post–commercializzazione. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è risultato generalmente simile tra i vari gruppi di età (adulti e pazienti pediatrici) e per le indicazioni approvate per l’epilessia.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti di età superiore a 1 mese) e nell’esperienza post–marketing sono elencate nella seguente tabella secondo la Classificazione per Sistemi e Organi e per frequenza. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000).
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Categoria di Frequenza | |||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | |
| Infezioni ed infestazioni | Nasofaringite | Infezione | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, leucopenia | Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Perdita di peso, aumento di peso | Iponatriemia | |
| Disturbi psichiatrici | Depressione, ostilità/ aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità | Tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, disturbo psicotico, comportamento anomalo, allucinazioni, collera, stato confusionale, attacco di panico, labilità affettiva/sbalzi di umore, agitazione | Suicidio compiuto, disturbo della personalità, alterazione del pensiero | |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza, cefalea | Convulsioni, disturbo dell’equilibrio, capogiro, letargia, tremore | Amnesia, compromissione della memoria, anomalie nella coordinazione/ atassia, parestesia, disturbo dell’attenzione | Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, visione offuscata | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | |||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea | Pancreatite | ||
| Patologie epatobiliari | Test di funzionalità epatica anormali | Insufficienza epatica, epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Alopecia, eczema, prurito, | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme | |
| Patologie del sistema muscolo– scheletrico e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare, mialgia | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia/affaticamento | |||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Lesioni | |||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Il rischio di anoressia è più elevato quando il topiramato viene co–somministrato con il levetiracetam.
In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam.
In alcuni casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo.
Popolazione pediatrica
Nei pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati verso placebo ed in studi di estensione in aperto. Sessanta (60) di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati verso placebo. Nei pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati verso placebo ed in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati verso placebo. Per entrambe queste fasce di età pediatrica, questi dati sono stati integrati dai risultati dell’esperienza di post–commercializzazione con l’uso di levetiracetam.
Il profilo degli eventi avversi del levetiracetam è generalmente simile per i vari gruppi di età e per le indicazioni approvate per l’epilessia. I risultati relativi alla sicurezza osservati nei pazienti pediatrici negli studi controllati verso placebo sono apparsi coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, eccetto per le reazioni avverse di tipo comportamentale e psichiatrico che sono risultate più comuni nei bambini rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, reazioni quali vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), sbalzi d’umore (comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anomalo (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%) sono state riportate più frequentemente rispetto ad altre fasce di età o in relazione al profilo di sicurezza generale. Reazioni avverse quali irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anomala (comune, 3,3%) sono state riportate più frequentemente nei lattanti e nei bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni rispetto ad altre fasce di età o in relazione al profilo di sicurezza generale.
Uno studio di sicurezza in doppio cieco e controllato verso placebo sui pazienti pediatrici condotto secondo un disegno di non inferiorità, ha valutato gli effetti cognitivi e neuropsicologici di Levetiracetam nei bambini dai 4 ai 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Levetiracetam è apparso non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai subtest "Attenzione e Memoria" della scala di Leiter–R (Memory Screen Composite score) nella popolazione "per–protocol". I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con Levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di Controllo Comportamentale Infantile di Achenbach).
Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow–up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".
Nucleo della compressa:
Croscarmellosa sodica
Povidone K–30
Silice colloidale anidra
Magnesio Stearato (E470b)
Rivestimento della compressa:
500 mg:
Opadry II 85F82874 Giallo contenente:
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350
Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
1000 mg:
Opadry II 85F18422 Bianco contenente:
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350
Talco
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.