Posologia
Monoterapia per adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età
La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che dovrebbe essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno.
Terapia aggiuntiva per adulti (≥18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore
La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane.
Popolazioni speciali
Anziani (dai 65 anni in poi)
Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedere "Pazienti con insufficienza renale" più sotto).
Pazienti con insufficienza renale
La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.
Per i pazienti adulti, fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti ed adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula:
| CLcr (ml/min) = | [140–età (anni)] x peso (kg) | (x 0,85 nelle donne) |
| 72 x creatinina sierica (mg/dl) |
Inoltre, la CLcr è aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:
| CLcr (ml/min/1,73 m²) = | CLcr (ml/min) | x 1,73 |
| BSA del soggetto (m²) |
Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzionalità renale alterata:
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) | Dose e numero di somministrazioni |
| Normale | >80 | da 500 a 1.500 mg due volte al dì |
| Lieve | 50–79 | da 500 a 1.000 mg due volte al dì |
| Moderato | 30–49 | da 250 a 750 mg due volte al dì |
| Grave | <30 | da 250 a 500 mg due volte al dì |
| Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi(1) | ––––– | da 500 a 1.000 mg una volta al dì(2) |
| (1)Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam. | ||
| (2)Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg. | ||
Per i bambini con ridotta funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito con pazienti adulti con ridotta funzionalità renale.
Nei giovani adolescenti, nei bambini e negli infanti, la CLcr, in ml/min/1,73 m², può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):
| CLcr (ml/min/1,73 m²) = | Altezza (cm) x ks |
| Creatinina sierica (mg/dl) |
Ks= 0,45 negli infanti a termine di età fino a 1 anno; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti.
Aggiustamento posologico per infanti, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con funzionalità renale alterata:
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73m²) | Dose e numero di somministrazioni(1) | |
| Infanti da 1 mese a meno di 6 mesi | Infanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg | ||
| Normale | > 80 | Da 7 a 21 mg/kg due volte al giorno | Da 10 a 30 mg/kg due volte al giorno |
| Lieve | 50–79 | Da 7 a 14 mg/kg due volte al giorno | Da 10 a 20 mg/kg due volte al giorno |
| Moderato | 30–49 | Da 3,5 a 10,5 mg/kg due volte al giorno | Da 5 a 15 mg/kg due volte al giorno |
| Grave | < 30 | Da 3,5 a 7 mg/kg due volte al giorno | Da 5 a 10 mg/kg due volte al giorno |
| Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi | – | Da 7 a 14 mg/kg una volta al giorno(2) (4) | Da 10 a 20 mg/kg una volta al giorno(3) (5) |
(1) Una soluzione orale di levetiracetam deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg e per pazienti incapaci di deglutire compresse.
(2)Si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam.
(3) Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam.
(4) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg.
(5) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg.
Pazienti con insufficienza epatica
Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera.
Popolazione pediatrica
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose.
La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Una soluzione orale di levetiracetam è la formulazione preferibile per l’uso in questa popolazione. Inoltre, i dosaggi disponibili delle compresse non sono appropriati per il trattamento iniziale nei bambini di peso inferiore a 25 kg, per i pazienti incapaci di deglutire compresse o per la somministrazione di dosi al di sotto di 250 mg. In tutti i casi sopra citati si deve usare una soluzione orale di levetiracetam.
Monoterapia
La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.
Terapia aggiuntiva per infanti da 6 a 23 mesi di età, bambini (da 2 a 11 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg
Una soluzione orale di levetiracetam è la formulazione preferibile per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la dose efficace più bassa. La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti.
Dose raccomandata per infanti a partire da 6 mesi di età, bambini ed adolescenti:
| Peso | Dose iniziale: 10 mg/kg due volte al giorno | Dose massima: 30 mg/kg due volte al giorno |
| 6 kg (1) | 60 mg due volte al giorno | 180 mg due volte al giorno |
| 10 kg (1) | 100 mg due volte al giorno | 300 mg due volte al giorno |
| 15 kg (1) | 150 mg due volte al giorno | 450 mg due volte al giorno |
| 20 kg (1) | 200 mg due volte al giorno | 600 mg due volte al giorno) |
| 25 kg (1) | 250 mg due volte al giorno | 750 mg due volte al giorno |
| Da 50 kg (2) | 500 mg due volte al giorno | 1.500 mg due volte al giorno |
(1) I bambini del peso di 25 kg o inferiore devono preferibilmente iniziare il trattamento con un’appropriata forma farmaceutica (ad esempio, una soluzione orale).
(2) La dose in bambini e adolescenti del peso di 50 kg o superiore è la stessa degli adulti.
Terapia aggiuntiva per infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età
La formulazione della compressa non è adatta per l’uso negli infanti sotto i 6 mesi d’età. La soluzione orale è la formulazione da utilizzare negli infanti.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, inghiottite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere assunte con o senza cibo. La dose giornaliera va ripartita a metà in due somministrazioni.
Interruzione del trattamento
In accordo con la pratica clinica corrente, se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; negli infanti di età superiore ai 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; negli infanti (di età inferiore ai 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).
Insufficienza renale
La somministrazione di Levetiracetam ALMUS in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).
Suicidio
Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta–analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.
Popolazione pediatrica
La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam non sono state valutate accuratamente negli infanti di età inferiore ad 1 anno con epilessia. Negli studi clinici, sono stati esposti a levetiracetam solo 35 infanti di età inferiore ad 1 anno con crisi ad esordio parziale, di cui solo 13 erano di età inferiore ai 6 mesi.
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull’utilizzo di levetiracetam in donne gravide. Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Levetiracetam ALMUS non è raccomandato, se non strettamente necessario, durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Come per altri medicinali antiepilettici, le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam.
Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60 % della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.
Allattamento
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento con latte materno.
Fertilità
Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo degli eventi avversi di seguito presentato si basa sull’analisi degli studi clinici controllati verso placebo aggregati, relativi a tutte le indicazioni studiate, per un totale di 3.416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l’uso di levetiracetam in corrispondenti studi di estensione in aperto, così come dall’esperienza post–marketing. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiro. Il profilo di sicurezza del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età (pazienti adulti e pediatrici) e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti di età superiore ad 1 mese) e nell’esperienza post–marketing sono elencate nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune. (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).
| Classificazione per sistemi ed organi (MedDRA) | Categoria di frequenza | |||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | |
| Infezioni ed infestazioni | Rinofaringite | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, leucopenia | Pancitopenia, neutropenia | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Perdita di peso, aumento di peso | ||
| Disturbi psichiatrici | Depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità | Tentato suicidio, idea suicida, disturbo psicotico, comportamento anormale, allucinazioni, collera, stato confusionale, attacco di panico, labilità affettiva/sbalzi d’umore, agitazione | Suicidio riuscito, disturbo della personalità, pensiero anormale | |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza, cefalea | Convulsione, disturbo dell’equilibrio, capogiro, letargia, tremore | Amnesia, compromissione della memoria, coordinazione anormale/atassia, parestesia, alterazione dell’attenzione | Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, visione offuscata | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | |||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea | Pancreatite | ||
| Patologie epatobiliari | Test della funzionalità epatica anormali | Insufficienza epatica, epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | Alopecia, eczema, prurito | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme | |
| Patologie del sistema musculoscheletrico e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare, mialgia | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia/affaticamento | |||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Lesioni accidentali | |||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Il rischio di anoressia è più elevato quando il topiramato è co–somministrato con levetiracetam. In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam. In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo.
Popolazione pediatrica
In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. Sessanta (60) di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambi questi intervalli di età pediatrica, questi dati sono integrati con l’esperienza post marketing relativa all’uso di levetiracetam.
Il profilo di eventi avversi del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Negli studi clinici controllati con placebo, i risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini rispetto che negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, sono stati riportati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), sbalzi d’umore (comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anormale (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%). In infanti e bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, sono state riportate più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%).
Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro–psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai subtest "Attenzione e Memoria" della scala di Leiter–R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per–protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow–up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.
Nucleo:
Amido di Mais
Povidone K 30
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Talco
Rivestimento Opadry 85F32004:
Macrogol 3350
Ossido di ferro giallo (E172)
Alcool polivinilico
Titanio diossido (E171)
Talco
Nessuna condizione particolare di conservazione.