Posologia
Il Lederfolin può essere somministrato per via orale, per via endovenosa o per infusione. In caso di somministrazione endovenosa, non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.
Impiego del calcio levo–folinato (Lederfolin) nell’ambito di protocolli particolari di chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotressato.
In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l’indice terapeutico del metotressato, viene utilizzato il Lederfolin in un trattamento sequenziale antidotico (Lederfolin "rescue"). Adottando schemi terapeutici che prevedono l’utilizzazione di metotressato, ad alti dosaggi, ed il Lederfolin, è infatti possibile un miglior controllo delle forme tumorali, senza registrare, nel contempo significativi incrementi di tossicità. Il protocollo terapeutico prevede l’impiego del Lederfolin per via endovenosa nella prima fase corrispondente all’antidotismo per competizione, per via orale (compresse) nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico–metabolica. Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali.
Poichè il calcio levo–folinato è un antagonista del metotressato la loro concomitante somministrazione può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico. A tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.
Antidoto in caso di sovradosaggio di metotressato.
Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale.
Il Lederfolin (calcio levo–folinato), antidoto specifico del metotressato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall’antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell’apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il Lederfolin viene impiegato a diverse posologie in funzione dell’effetto da ottenere. Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si consiglia Lederfolin per infusione endovena (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico–metabolico si consiglia Lederfolin per via endovenosa (5–6 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotressato si consiglia il Lederfolin per via endovenosa (5–6 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di somministrazione accidentale, il Lederfolin deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotressato entro la prima ora; la somministrazione del Lederfolin in tempi successivi risulta meno efficace.
Nella terapia delle anemie da carenza di folati.
Il trattamento inizierà con la somministrazione di Lederfolin per via orale (7,5 mg/die) continuando poi giornalmente con detta dose per 10–15 giorni.
In caso di risposta favorevole la dose potrà essere dimezzata continuando fino a normalizzazione del quadro ematologico ed alla scomparsa dei segni clinici.
Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale (vedere oltre paragrafo "Calcio levo– folinato/Methotrexate")
Il calcio levo–folinato deve essere usato in associazione con il Methotrexate solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro.
Molti prodotti medicinali citotossici –inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA– portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.
In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anti–epilettici. È raccomandato il monitoraggio clinico, possibilmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l’adeguamento del dosaggio del farmaco anti–epilettico durante la somministrazione di calcio levo–folinato e dopo la sua interruzione (vedere sez. 4.5).
Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo–folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.
Il trattamento con calcio levo–folinato può "mascherare" l’anemia perniciosa ed altre anemie megaloblastiche che derivano dalla carenza di vitamina B12. Il Lederfolin è una terapia impropria dell’anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12: può verificarsi, infatti, remissione ematologica mentre le manifestazioni neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sotto controllo ematologico. Nel trattamento del superdosaggio da antagonisti dell’acido folico la somministrazione del Lederfolin deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali.
Le compresse contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Il granulato per soluzione orale contiene saccarosio quindi non è adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi–isomaltasi. I soggetti con diabete non dovrebbero assumere il granulato per soluzione orale ed i pazienti che seguono una dieta ipocalorica dovrebbero usare questo medicinale con cautela.
Calcio levo–folinato/Methotrexate
Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale. È stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo–folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Methotrexate.
Per specifici dettagli sulla riduzione della tossicità del Methotrexate vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Methotrexate.
Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di Methotrexate ed il "rescue" con calcio levo–folinato, minore è l’efficacia del calcio levo–folinato nel contrastare la tossicità.
Il calcio levo–folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del Methotrexate come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del Methotrexate e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del Methotrexate, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al Methotrexate (vedere scheda tecnica del Methotrexate). La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Methotrexate è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di Methotrexate e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo–folinato.
La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del Methotrexate o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.
Dosi eccessive di calcio levo–folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di Methotrexate, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levo–folinato si accumula dopo cicli ripetuti.
La resistenza al Methotrexate come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al "rescue" con acido levo–folinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto.
Test di laboratorio
Terapia con Methotrexate/calcio levo–folinato
Livelli di creatinina sierica e livelli sierici di Methotrexate: almeno una volta al giorno.
pH delle urine: in casi di sovradosaggio da Methotrexate o di ritardata escrezione, monitorare in maniera appropriata per assicurare il mantenimento di un pH ≥7,0.
LEDERFOLIN 7,5 mg compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.
LEDERFOLIN 2,5 mg granulato per soluzione orale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio–galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
Bassi dosaggi ("7,5 mg compresse","2,5 mg granulato per soluzione orale", "2,5 mg granulato per soluzione orale","1,5 mg/1 ml soluzione iniettabile")
Le anemie in gravidanza conseguenti all’aumentato fabbisogno di folati possono essere migliorate o normalizzate con somministrazioni di acido levo–folinico.
Alti dosaggi ("25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso")
Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati condotti studi formali sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levo–folinato. Non ci sono indicazioni che l’acido folico induca effetti dannosi se è somministrato durante la gravidanza.
Allattamento
Il calcio levo–folinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il feto.
Il calcio levo–folinato può essere usato durante l’allattamento quando è ritenuto necessario in accordo alle indicazioni terapeutiche.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levo–folinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni allergiche incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock) e orticaria
Patologie del sistema nervoso
Raro: convulsioni e/o sincope, aumento della frequenza degli attachhi epilettici (vedere anche paragrafo 4.5)
Patologie gastrointestinali
Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi
Disturbi psichiatrici
Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo alte dosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: febbre è stata osservata dop la somministrazione di calcio levo–folinato come soluzione per iniezione.
Non nota: cheliti
Casi di Sindrome di Stevens–Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo–folinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo–folinato in questi casi.
Terapia combinata con 5–fluorouracile (relativa all’utilizzo di LEDERFOLIN 25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso).
In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5–fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5–fluorouracile:
Disturbi del sistema emolinfopoietico
Molto comune: insufficienza del midollo osseo, compresi casi fatali
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: iperammoniemia
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea e vomito, diarrea
Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eritrodisestesia palmare–plantare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione
Molto comune: mucosite compresa stomatite e cheiliti. Si sono verificati decessi come risultato della mucosite
Regime mensile
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: vomito e nausea
Nessun potenziamento di altre tossicità indotte 5– fluorouracile (ad esempio neurotossicità)
Regime settimanale
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: diarrea con elevato grado di tossicità, e disidratazione, che ha comportato ospedalizzazione per il trattamento e finanche a morte
Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte.
La somministrazione del prodotto può essere seguita anche da ipotensione arteriosa, tachicardia,
broncospasmo.
Precipitazione del sale di calcio–ceftriaxone
Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio–ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione.
È stata osservata precipitazione del sale di calcio–ceftriaxone nela colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20–30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Lederfolin 7,5 mg compresse:
Lattosio Monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Lederfolin 2,5 mg granulato per soluzione orale:
Saccarosio, aroma di fragola.
Lederfolin 25 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso:
Mannitolo, Sodio idrossido e/o acido cloridrico.
Lederfolin 7,5 mg compresse:
Conservare a temperatura inferiore a 25° C. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Lederfolin 2,5 mg granulato per soluzione orale:
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.
Lederfolin 25 mg polvere per soluzione iniettabile:
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.
Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione vedere paragrafo 6.3.