Posologia
Per pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia
I pazienti non adeguatamente controllati con metformina da sola devono ricevere una dose di Komboglyze corrispondente alla dose giornaliera massima raccomandata di saxagliptin 5 mg, alla dose di 2,5 mg due volte al giorno, in aggiunta alla dose di metformina già assunta.
Per pazienti che passano da un regime di associazione di saxagliptin e metformina in compresse separate
I pazienti che passano da un regime di associazione di saxagliptin e metformina in compresse separate devono essere trattati con le dosi di saxagliptin e metformina già assunte.
Per pazienti non adeguatamente controllati in terapia di associazione doppia con insulina e metformina, o, per pazienti controllati in terapia di associazione tripla con insulina e metformina più saxagliptin in compresse separate.
La dose di Komboglyze deve fornire saxagliptin 2,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Komboglyze è usato in associazione con insulina, può essere necessaria una dose inferiore di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Per pazienti non adeguatamente controllati in terapia di associazione doppia con una sulfonilurea e metformina, o per i pazienti che passano da una triplice terapia di associazione di saxagliptin, metformina e una sulfonilurea assunte in compresse separate.
La dose di Komboglyze deve fornire saxagliptin 2,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Komboglyze è usato in associazione con una sulfonilurea, può essere necessaria una dose inferiore di sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Danno renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale lieve. Komboglyze non deve essere usato in pazienti con danno renale da moderato a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Danno epatico
Komboglyze non deve essere assunto da pazienti con danno epatico (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Anziani (≥ 65 anni)
Poiché metformina e saxagliptin sono escreti per via renale, Komboglyze deve essere usato con cautela negli anziani. È necessario il monitoraggio della funzione renale per prevenire l’acidosi lattica associata a metformina, particolarmente nell’anziano (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Komboglyze nei bambini dalla nascita fino ad una età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Komboglyze deve essere assunto due volte al giorno ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate alla metformina.
Generale
Komboglyze non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Komboglyze non è un sostituto dell’insulina in pazienti che necessitano insulina.
Pancreatite acuta
L’uso di inibitori della DPP4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta come dolore addominale grave e persistente. Se esiste il sospetto di pancreatite, Komboglyze deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con Komboglyze non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.
Nell’esperienza post–marketing con saxagliptin, sono state riportate spontaneamente reazioni avverse di pancreatite acuta.
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara, ma grave (mortalità elevata in assenza di un trattamento tempestivo), che può verificarsi a causa dell’accumulo di metformina, un componente di Komboglyze. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale significativa. L’incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche gli altri fattori di rischio associati quali diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, danno epatico e qualsiasi condizione associata ad ipossia.
Diagnosi
L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale ed ipotermia seguiti da coma. I risultati diagnostici di laboratorio sono la riduzione del pH del sangue, livelli plasmatici di lattato superiori a 5 mmol/l, ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Nel caso in cui si sospetti un’acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale (vedere paragrafo 4.9).
Funzione renale
Poiché metformina è escreta per via renale, le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere determinate con regolarità:
• almeno una volta l’anno in pazienti con funzione renale normale
– almeno da due a quattro volte l’anno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma o al di sopra di essi e nei pazienti anziani.
Nei pazienti anziani la ridotta funzionalità renale è frequente e asintomatica. Deve essere posta particolare attenzione in situazioni nelle quali la funzione renale può andare incontro ad alterazione, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o diuretica o quando si inizia un trattamento con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS).
Interventi chirurgici
Poiché Komboglyze contiene metformina, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima dell’intervento chirurgico con anestesia generale, spinale o epidurale. In genere la terapia con Komboglyze non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata nella norma.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati per gli esami radiologici può portare a danno renale, che è stato associato con acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina. Pertanto, Komboglyze deve essere interrotto prima o al momento dell’esecuzione dell’esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata nella norma (vedere paragrafo 4.5).
Alterazioni cutanee
In studi non clinici di tossicologia con saxagliptin le scimmie hanno riportato alle estremità lesioni cutanee ulcerative e necrotiche (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici non è stata osservata un’aumentata incidenza di lesioni della cute. Nei reports postmarketing della classe degli inibitori DPP4 sono state riportate eruzioni cutanee. L’eruzione cutanea è anche nota come evento avverso (EA) per saxagliptin (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, nel prestare l’abituale attenzione al paziente diabetico, si raccomanda il monitoraggio di alterazioni cutanee quali vesciche, ulcerazioni o eruzioni cutanee.
Reazioni di ipersensibilità
Poiché Komboglyze contiene saxagliptin, non deve essere usato in pazienti che hanno avuto gravi reazioni di ipersensibilità ad un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4).
Durante l’esperienza di post–marketing, includendo le segnalazioni spontanee e gli studi clinici, sono state riportate, con l’uso di saxagliptin, le seguenti reazioni avverse: reazioni di ipersensibilità grave, inclusa reazione anafilattica, shock anafilattico e angioedema. Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità a saxagliptin, sospendere Komboglyze, accertare altre possibili cause dell’evento e istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato
Poiché Komboglyze contiene metformina, un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con Komboglyze che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (soprattutto se indeterminata o scarsamente definita), deve essere prontamente valutato per l’evidenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, Komboglyze deve essere immediatamente interrotto e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.
Insufficienza cardiaca
Nello studio SAVOR è stato osservato un piccolo incremento del tasso di ospedalizzazioni dovute a insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto al placebo, anche se non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). Bisogna prestare attenzione se Komboglyze viene usato in pazienti con fattori di rischio noti per l’ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca, come un’anamnesi di insufficienza cardiaca o di danno renale da moderato a grave. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici dell’insufficienza cardiaca e devono segnalare immediatamente tali sintomi.
Artralgia
Nelle segnalazioni postmarketing relative agli inibitori della DDP4 è stato riportato dolore articolare, che può essere grave (vedere paragrafo 4.8). I pazienti hanno manifestato un sollievo dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento ed alcuni hanno manifestato una ripresa dei sintomi con la reintroduzione dello stesso o di un altro inibitore della DDP4. L’insorgenza dei sintomi a seguito dell’inizio della terapia farmacologica può essere rapida o può verificarsi dopo periodi di trattamento più prolungati. Se un paziente presenta grave dolore articolare, la prosecuzione della terapia farmacologica deve essere valutata individualmente.
Pazienti immunocompromessi
I pazienti immunocompromessi, come i pazienti che sono stati sottoposti a trapianto d’organo o i pazienti a cui è stata diagnosticata sindrome da immunodeficienza, non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di saxagliptin. Pertanto, il profilo di sicurezza ed efficacia di saxagliptin in questi pazienti non è stato stabilito.
Uso con induttori potenti del CYP3A4
L’uso di induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbitale, fenitoina e rifampicina può ridurre l’effetto di abbassamento glicemico di saxagliptin (vedere paragrafo 4.5).
Uso con medicinali che notoriamente causano ipoglicemia
L’insulina e le sulfaniluree sono note per causare ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una dose minore di insulina o sulfanilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usate in associazione con Komboglyze.
Gravidanza
L’uso di Komboglyze o saxagliptin non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Studi sull’animale hanno mostrato una tossicità riproduttiva con l’impiego di elevate dosi di saxagliptin da sola o in associazione a metformina (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Una limitata quantità di dati suggerisce che l’uso di metformina in donne in gravidanza non è associato ad un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi con metformina su animali non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, sviluppo natale o postnatale (vedere paragrafo 5.3). Komboglyze non deve essere usato in gravidanza. Se la paziente desidera una gravidanza, o se si verifica una gravidanza, si deve interrompere il trattamento con Komboglyze e passare al trattamento con insulina il prima possibile.
Allattamento
Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di saxagliptin (e/o il suo metabolita) e metformina nel latte. Non è noto se saxagliptin sia escreto nel latte materno, mentre metformina è escreta nel latte materno in minimi quantitativi. Pertanto, Komboglyze non deve essere somministrato a donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
L’effetto di saxagliptin sulla fertilità umana non è stato studiato. Sono stati osservati effetti sulla fertilità nel ratto maschio e femmina in seguito a somministrazione di dosaggi elevati che hanno prodotto segni evidenti di tossicità (vedere paragrafo 5.3). Per metformina, gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Komboglyze compresse, tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza di Komboglyze con saxagliptin e metformina in co–somministrazione (vedere sezione 5.2).
Saxagliptin
Riassunto del profilo di sicurezza
Sono stati studiati 4.148 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 3.021 trattati con saxagliptin, in sei studi clinici controllati, randomizzati, di efficacia e sicurezza, condotti in doppio cieco, per valutare gli effetti di saxagliptin sul controllo della glicemia. In studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco (pre e post–marketing) sono stati trattati con saxagliptin oltre 17.000 pazienti con diabete di tipo 2.
In un’analisi combinata, 1.681 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 882 trattati con saxagliptin 5mg, sono stati randomizzati in cinque studi clinici per valutare l’efficacia e la sicurezza in doppio cieco, controllati verso placebo. Questi studi sono stati condotti per valutare l’effetto di saxagliptin sul controllo della glicemia e l’incidenza complessiva di EA nei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg è risultata simile al placebo. L’interruzione della terapia a causa di EA è stata più alta in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,3% rispetto a 1,8%).
Tabella delle reazioni avverse
In Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse, riportate nel ≥5% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo o che sono state riportate nel ≥2% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e ≥1% più frequentemente rispetto al placebo.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per organi e sistemi e la frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000) o Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1 Frequenza di reazioni avverse secondo la classificazione per organi e sistemi
| Classificazione per organi e sistemi Reazioni avverse | Frequenza di reazioni avverse dal regime di trattamento |
| Saxagliptin con metformina¹ | |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Infezioni delle vie respiratorie superiori | Comune |
| Infezione delle vie urinarie | Comune |
| Gastroenterite | Comune |
| Sinusite | Comune |
| Nasofaringite | Comune² |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Cefalea | Comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Vomito | Comune |
¹ Include saxagliptin in associazione aggiuntiva con metformina e associazione iniziale con metformina.
² Solo in associazione iniziale con metformina.
Esperienza post–marketing da studi clinici e segnalazioni spontanee
La Tabella 2 mostra ulteriori reazioni avverse che sono state riportate durante l’esperienza di post–marketing con saxagliptin. Le frequenze si basano sull’esperienza dagli studi clinici.
Tabella 2 Frequenza di ulteriori reazioni avverse secondo la classificazione per organi e sistemi
| Classificazione per organi e sistemi Reazioni avverse | Frequenza di reazioni avverse¹ |
| Patologie gastrointestinali | |
| Nausea | Comune |
| Pancreatite | Non comune |
| Stipsi | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Reazioni di ipersensibilitಠ(vedere paragrafi 4.3 e 4.4) | Non comune |
| Reazioni anafilattiche compreso shock anafilattico (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) | Raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) | Raro |
| Dermatite | Non comune |
| Prurito | Non comune |
| Rash² | Comune |
| Orticaria | Non comune |
¹ Le frequenze stimate si basano sull’analisi combinata degli studi clinici di saxagliptin in monoterapia, in associazione aggiuntiva con metformina e in associazione iniziale con metformina, in associazione aggiuntiva con sulfanilurea e in associazione aggiuntiva con tiazolidinedione.
² Queste reazioni sono anche state identificate negli studi clinici pre registrativi, ma non hanno incontrato i criteri della Tabella 1.
Risultati dello studio SAVOR
Lo studio SAVOR ha coinvolto 8.240 pazienti trattati con saxagliptin 5mg o 2,5 mg una volta al giorno e 8.173 pazienti trattati con placebo. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse nei pazienti trattati con saxagliptin in questo studio è risultata simile al placebo (72,5% vs. 72,2%, rispettivamente).
L’incidenza della pancreatite accertata è stata pari allo 0,3% sia nei pazienti trattati con saxagliptin sia nei pazienti trattati con placebo nella popolazione intent–to–treat.
L’incidenza delle reazione di ipersensibilità è stata pari all’1,1% sia nei pazienti trattati con saxagliptin sia nei pazienti trattati con placebo.
L’incidenza complessiva delle segnalazioni di ipoglicemia (registrata nei diari giornalieri dei pazienti) è stata pari al 17,1% nei soggetti trattati con saxagliptin e al 14,8% tra i pazienti trattati con placebo. La percentuale di soggetti che durante il trattamento, hanno riportato eventi di ipoglicemia maggiore (definita come un evento che ha richiesto assistenza da parte di un’altra persona) è stata più alta nel gruppo saxagliptin che nel gruppo placebo (2,1% e 1,6%, rispettivamente). L’aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore osservato nel gruppo trattato con saxagliptin si è verificato soprattutto nei pazienti trattati con SU al basale e non in soggetti trattati al basale con insulina o metformina in monoterapia. L’aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore è stato osservato soprattutto nei soggetti con A1C al basale <7%.
La riduzione della conta dei linfociti è stata riportata nello 0,5% dei pazienti trattati con saxagliptin e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.
L’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5%) rispetto al placebo (2,8%), con significatività statistica nominale a favore del placebo [HR=1,27; (IC al 95% 1,07;1,51); P=0,007]. Vedere anche paragrafo 5.1.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Gli EA, considerati dallo sperimentatore quantomeno possibilmente correlati al farmaco e riportati in almeno più di due pazienti trattati con saxagliptin 5 mg in confronto al gruppo di controllo, sono descritti qui di seguito secondo il regime di trattamento.
In monoterapia: capogiro (comune) e affaticamento(comune).
In terapia di associazione aggiuntiva con metformina: dispepsia (comune) e mialgia (comune).
In terapia di associazione iniziale con metformina: gastrite (comune), artralgia* (non comune), mialgia (non comune) e disfunzione erettile (non comune).
In terapia di associazione aggiuntiva con metformina e una sulfonilurea: capogiri (comune), affaticamento (comune) e flatulenza (comune).
*L’artralgia è stata riportata anche durante la sorveglianza post marketing (vedere paragrafo 4.4)
Ipoglicemia
Le reazioni avverse di ipoglicemia sono basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia; non è stata richiesta una simultanea misurazione del glucosio. L’incidenza delle segnalazioni di ipoglicemia per saxagliptin 5 mg in terapia di associazione aggiuntiva con metformina è stata del 5,8% vs 5% rispetto a placebo. L’incidenza delle segnalazioni di ipoglicemia è stata del 3,4% in pazienti naïve trattati con saxagliptin 5 mg più metformina e del 4,0% in pazienti trattati solo con metformina.
Quando utilizzata in associazione con insulina (con o senza metformina) l’incidenza totale di ipoglicemia riportata è stata del 18,4% per saxagliptin 5 mg e il 19,9% per il placebo.
Quando utilizzata in associazione con metformina più una sulfonilurea, l’incidenza complessiva di ipoglicemia riportata è stata del 10,1% per saxagliptin 5 mg e 6,3% per il placebo.
Esami diagnostici
Negli studi clinici, l’incidenza di EA di laboratorio è stata simile in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg confrontata con pazienti trattati con placebo. È stata osservata una lieve riduzione nella conta totale dei linfociti. Da una conta basale media totale di linfociti pari a circa 2.200 cellule/mcl, è stata osservata, tramite un’analisi combinata vs placebo, una diminuzione media di circa 100 cellule/mcl rispetto al placebo. La media della conta linfocitaria totale rimaneva stabile con una dose giornaliera protratta fino a 102 settimane. Le diminuzioni della conta linfocitaria non sono state associate a reazioni avverse clinicamente rilevanti. Non è nota la rilevanza clinica di questa diminuzione nella conta linfocitaria relativa al placebo.
Metformina
Dati di studi clinici e dati post–marketing
La Tabella 3 elenca le reazioni avverse usando la classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza. Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di metformina disponibile nell’Unione Europea.
Tabella 3 Frequenza di reazioni avverse con metformina identificate in studi clinici e nell’esperienza post–marketing
| Classificazione per organi e sistemi Reazioni Avverse | Frequenza |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Acidosi lattica | Molto raro |
| Carenza di vitamina B12¹ | Molto raro |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Gusto metallico | Comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Sintomi gastrointestinali ² | Molto comune |
| Patologie epatobiliari | |
| Disturbi della funzione epatica, epatite | Molto raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Orticaria, eritema, prurito | Molto raro |
¹ Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato con una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 che molto raramente può portare a carenza clinicamente rilevante di vitamina B12 (es., anemia megaloblastica).
² I sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Nucleo della compressa:
Povidone K30
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Polivinil alcol
Macrogol 3350
Titanio diossido (E171)
Talco (E553b)
Ossido di ferro rosso (E172)
Ossido di ferro giallo (E172)
Inchiostro di stampa:
Gommalacca
Lacca indigotina carmine alluminio (E132)
Conservare a temperatura inferiore a 25° C.