Ipercolesterolemia
Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con GOLTOR.
Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L’intervallo posologico di GOLTOR va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale è 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
All’inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità (C–LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente.
La dose di GOLTOR deve essere individualizzata sulla base dell’efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di GOLTOR (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. GOLTOR può essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di GOLTOR 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). GOLTOR può essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es., LDL–aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Somministrazione concomitante con altri medicinali
La somministrazione di GOLTOR deve avvenire o ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem in concomitanza a GOLTOR, la dose di GOLTOR non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/die) in concomitanza a GOLTOR, la dose di GOLTOR non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Uso negli anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Uso nei bambini e negli adolescenti
L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.
Adolescenti ≥ 10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post–menarca da almeno un anno): l’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) è limitata. La dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Bambini <10 anni: l’uso di GOLTOR non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 10 anni per l’insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza nei bambini in età pre–puberale è limitata.
Uso in caso di danno epatico
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nell’insufficienza epatica lieve (punteggio di Child–Pugh da 5 a 6). Il trattamento con GOLTOR non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child–Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child–Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso in caso di danno renale
Nessuna modificazione della dose è necessaria in pazienti con insufficienza renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato ≥60 ml/min/1,73 m²). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m², la dose raccomandata di GOLTOR è 10/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi più elevate devono essere somministrate con cautela.
Miopatia/rabdomiolisi
Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post–marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi.
GOLTOR contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin–chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG–CoA reduttasi nel plasma.
Come per altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow–up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03 %, 0,08 % e 0,61 % a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow–up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’ 1,0 % rispetto a un’ incidenza dello 0,02 % riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1 % (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con GOLTOR 10/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C–LDL. Pertanto, la dose di 10/80 mg di GOLTOR deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con GOLTOR 10/80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di GOLTOR o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco–farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5).
In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere GOLTOR 10/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow–up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata 0,2 % per GOLTOR e 0,1 % per il placebo. (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow–up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05 % per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24 % per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive GOLTOR a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa.
Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto
La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es.ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.
I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un’aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l’1 % in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio di miopatia del 15 % entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C eterozigote (CT) è dell’1,5 %. Il rischio relativo è lo 0,3 % nei pazienti che hanno il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C deve essere considerata come parte della valutazione beneficio–rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.
Misurazione dei livelli di creatin–chinasi
I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poichè ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), questi devono essere misurati di nuovo entro 5–7 giorni per una conferma dei risultati.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con GOLTOR o che aumentano la dose di GOLTOR, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolari inspiegate.
Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:
• anziani (età ≥ 65 anni)
• sesso femminile
• danno renale
• ipotiroidismo non controllato
• anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari
• anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
• abuso di alcool.
Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come GOLTOR) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se durante il trattamento con GOLTOR il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (maggiori di 5 volte il limite superiore della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono al di sotto di 5 volte il limite superiore alla norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.
Se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione di GOLTOR, o di un altro prodotto contenente un’altra statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.
In pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina è stato riscontrato un più alto tasso d’incidenza di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente poiché essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.
La terapia con GOLTOR deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di GOLTOR con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV–proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
A causa della presenza di simvastatina in GOLTOR, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di GOLTOR (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi può aumentare in caso di somministrazione concomitante di GOLTOR con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5).
Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di GOLTOR con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell’HIV–proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con GOLTOR deve essere sospeso (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa GOLTOR con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e GOLTOR deve essere evitata.
La simvastatina non deve essere co–somministrata con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co–somministrazione di GOLTOR e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.
L’uso concomitante di GOLTOR a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG–CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die), entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.
In uno studio clinico (follow–up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C–LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore muscolare, sensibilità, o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell’altro medicinale vengono aumentate.
Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24 % per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto all’1,24 % per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg co–somministrate con acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poiché l’incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di GOLTOR con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici.
Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina.
L’uso concomitante di GOLTOR a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno ed amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere a dosi terapeutiche un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con GOLTOR, particolarmente con le dosi più alte di GOLTOR, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di co–somministrazione di GOLTOR con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2–5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 10/20 mg di GOLTOR (vedere paragrafo 4.2).
La sicurezza e l’efficacia di GOLTOR somministrato con i fibrati non sono state studiate. Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l’uso concomitante di GOLTOR e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l’uso concomitante con altri fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Enzimi epatici
In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore alla norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere GOLTOR 10/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow–up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 volte il LSN) è stata 0,7 % per GOLTOR e 0,6 % per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con GOLTOR e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es., semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite superiore alla norma e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdomiolisi).
Sono state riportate rare segnalazioni post–marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con GOLTOR interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con GOLTOR.
GOLTOR deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcool.
Insufficienza epatica
A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, GOLTOR non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica.
Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine.
I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30Kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Pazienti pediatrici (da 10 a 17 anni di età)
La sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe co–somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post–menarca da almeno un anno.
In questo studio controllato limitato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti dell’ezetimibe per un periodo di trattamento >33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
La sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe co–somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.
L’ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni o in ragazze in pre–menarca. (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre morbilità e mortalità in età adulta non è stata studiata.
Fibrati
Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell’ezetimibe somministrato con i fibrati (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5).
Anticoagulanti
Se GOLTOR viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Malattia interstiziale polmonare
Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con GOLTOR deve essere interrotta.
Eccipienti
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria.
GOLTOR
GOLTOR è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di GOLTOR durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Simvastatina
Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG–CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG–CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG–CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, GOLTOR non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con GOLTOR deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Ezetimibe
Non sono disponibili dati sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza.
Allattamento
GOLTOR è controindicato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l’ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se i componenti attivi di GOLTOR siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).
La sicurezza di GOLTOR (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a GOLTOR) è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici.
Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune ≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate.
Nei pazienti trattati con GOLTOR (N=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N=1.340).
| Effetti indesiderati con GOLTOR con incidenza superiore al placebo | ||
| Classificazione per sistemi ed organi | Effetti indesiderati | Frequenza |
| Esami diagnostici | aumento di ALT e/o AST; aumento della CK ematica | Comune |
| aumento della bilirubinemia; aumento della uricemia; aumento della gamma–glutamiltransferasi; aumento dello international normalised ratio; proteinuria; diminuzione di peso | Non comune | |
| Patologie del sistema nervoso | capogiro; cefalea | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell’addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | prurito; eruzione cutanea | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremità | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | astenia; faticabilità; malessere; edema periferico | Non comune |
| Disturbi psichiatrici | disturbo del sonno | Non comune |
Nei pazienti trattati con GOLTOR (N=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883).
| Effetti indesiderati con GOLTOR con incidenza superiore alle statine | ||
| Classificazione per sistemi e organi | Effetti indesiderati | Frequenza |
| Esami diagnostici | aumento di ALT e/o AST | Comune |
| aumento della bilirubinemia; aumento della CK ematica; aumento della gamma–glutamiltransferasi | Non comune | |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea; parestesia | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | distensione addominale; diarrea; secchezza della bocca; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | prurito; eruzione cutanea; orticaria | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | mialgia | Comune |
| artralgia; dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore muscoloscheletrico; dolore alle estremità | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | astenia; dolore toracico; faticabilità; edema periferico | Non comune |
| Disturbi psichiatrici | insonnia | Non comune |
Pazienti pediatrici (da 10 a 17 anni di età)
In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia.
Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare.
Pazienti con malattia renale cronica
Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con GOLTOR 10/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow–up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4 % nei pazienti trattati con GOLTOR, 9,8 % nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata 0,2 % nei pazienti trattati con GOLTOR e 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con GOLTOR rispetto allo 0,6 % dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre–specificati, compresi cancro (9,4 % per GOLTOR, 9,5 % per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.
Indagini diagnostiche
In studi di somministrazione combinata, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con GOLTOR. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥ 10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con GOLTOR.
Esperienza post–marketing
I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post–marketing con GOLTOR o nel corso di studi clinici o durante l’uso post–marketing con uno dei componenti individuali.
Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia
Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; alterazione della memoria
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; reazioni di ipersensibilità, incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura
* In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0 % vs 0,02 %, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Patologie del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell’appetito
Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore
Patologie epatobiliari: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile
Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia
È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus–simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Indagini diagnostiche: fosfatasi alcalina elevata; test di funzione epatica anormale.
Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa la simvastatina.
Sono state riportate rare segnalazioni post–marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:
• Disturbi del sonno, compresi incubi
• Disfunzione sessuale
• Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
Butilidrossianisolo
Acido citrico monoidrato
Croscarmellosa sodica
Ipromellosa
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Propile gallato
Non conservare al di sopra dei 30° C.
Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
Flaconi: tenere il flacone ermeticamente chiuso per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.