Fluconazolo acc (Accord healthcare italia srl)

Fluconazolo Accord è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1).

Fluconazolo Accord è indicato negli adulti per il trattamento di:

• Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4).

• Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4).

• Candidiasi invasiva.

• Candidiasi delle mucose, comprese candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica.

• Candidiasi orale atrofica cronica (infiammazione della bocca da protesi dentale), nel caso in cui siano insufficienti igiene dentale o trattamento topico.

• Candidiasi vaginale, acuta o ricorrente, quando la terapia locale non è appropriata.

• Balanite da Candida quando la terapia locale non è appropriata.

• Dermatomicosi, incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando è indicata la terapia sistemica.

• Tinea unguinium (onicomicosi) quando altri agenti non sono considerati appropriati.

Fluconazolo Accord è indicato negli adulti per la profilassi di:

• Recidiva di meningite criptococcica nei pazienti ad alto rischio di ricaduta.

• Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea nei pazienti affetti da HIV che sono ad alto rischio di avere ricadute.

• Per ridurre l’incidenza della candidiasi vaginale ricorrente (4 o più episodi all’anno).

• Profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata (come i pazienti con neoplasie ematologiche sottoposti a chemioterapia o i pazienti che ricevono il trapianto di cellule staminali emopoietiche (vedere paragrafo 5.1)).

Fluconazolo è indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni:

Fluconazolo è utilizzato nel trattamento della candidiasi delle mucose (orofaringea, esofagea), candidiasi invasiva, meningite criptococcica e nella profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti immunocompromessi. Fluconazolo può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la ricaduta di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 4.4).

La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio, ma quando sono disponibili questi risultati, la terapia anti–infettiva deve essere modificata in modo opportuno.

È necessario tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l’uso appropriato degli antimicotici.

Ipersensibilità al(i) principio(i) attivo(i), a altre sostanze azoliche correlate o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple di 400 mg/die o superiori, in base ai risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina, è controindicata nei pazienti trattati con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato:

Cisapride: Sono stati riferiti casi di eventi cardiaci, tra cui torsioni di punta nei pazienti ai quali sono stati somministrati contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha evidenziato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha prodotto un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e il prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Terfenadina: A causa dell’insorgenza di disritmie cardiache gravi secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti trattati con antimicotici azolici in associazione a terfenadina, sono stati effettuati studi di interazione. Uno studio condotto con una dose di 200 mg/die di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi di 400 mg e 800 mg/die di fluconazolo ha dimostrato che fluconazolo assunto in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta in modo significativo i livelli plasmatici di terfenadina quando questa viene assunta contemporaneamente. L’uso combinato di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg /die con terfenadina deve essere attentamente monitorata.

Astemizolo: La somministrazione concomitante di fluconazolo con astemizolo può ridurre la clearance di astemizolo. Le maggiori concentrazioni plasmatiche risultanti di astemizolo possono provocare il prolungamento dell’intervallo QT e rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l’inibizione del metabolismo di pimozide. Le maggiori concentrazioni plasmatiche di pimozide possono determinare il prolungamento dell’intervallo QT e casi rari di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Chinidina: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l’inibizione del metabolismo di chinidina. L’uso di chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT ed a casi rari di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: L’uso concomitante di fluconazolo e eritromicina potrebbe potenzialmente accrescere il rischio di cardiotossicità (intervallo QT prolungato, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Non è possibile raccomandare l’uso concomitante di questi altri medicinali:

Alofantrina: Fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alofantrina a causa di un effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di cardiotossicità (intervallo di QT prolungato, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. Questa associazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

L’uso concomitante di questi altri medicinali determina precauzioni e adattamenti della dose:

L’effetto degli altri medicinali sul fluconazolo

Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione del 25% dell’AUC e un’emivita più breve del 20% del fluconazolo. Nei pazienti che ricevono rifampicina concomitante, deve essere considerato un incremento della dose di fluconazolo.

Gli studi di interazione hanno dimostrato che quando fluconazolo orale viene somministrato contemporaneamente al cibo, a cimetidina, agli antiacidi o dopo l’irradiazione totale del corpo per il trapianto del midollo spinale, non si verifica alcuna compromissione clinicamente significativa dell’assorbimento di fluconazolo.

L’effetto del fluconazolo sugli altri medicinali:

Fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Fluconazolo è inoltre un inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate, riportate qui di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altri composti metabolizzati dal CYP2C9 e dal CYP3A4 somministrati contemporaneamente a fluconazolo. Occorre quindi esercitare cautela quando si utilizzano queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L’effetto di inibizione enzimatica di fluconazolo persiste 4–5 giorni dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo a causa della lunga emivita di fluconazolo (vedere paragrafo 4.3).

Alfentanil: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 mcg/kg) in volontari sani, l’AUC₁₀ di alfentanil è aumentata di 2 volte, probabilmente per l’inibizione del CYP3A4. Può essere necessario l’adattamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazolo aumenta l’effetto di amitriptilina e di nortriptilina. La 5– nortriptilina e/o la S–amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia in associazione e dopo una settimana di trattamento. La dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere adattata, se necessario.

Amfotericina B: La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B in topi normali infetti e in topi immunosoppressi ha dimostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antimicotico additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, nessuna interazione nell’infezione intracranica da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due medicinali nell’infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti: Nelle esperienze successive alla commercializzazione, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati eventi di sanguinamento (lividi, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena), in associazione ad aumenti del tempo di protrombina nei pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina è stato prolungato fino a 2 volte, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo di warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti di tipo cumarinico in concomitanza con fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario l’adattamento della dose di warfarin.

Benzodiazepine (effetto rapido), come midazolam, triazolam: Dopo la somministrazione di midazolam per via orale, il fluconazolo ha determinato incrementi sostanziali delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita di 3,7 volte e 2,2 volte, rispettivamente.

Fluconazolo 200 mg/die somministrato contemporaneamente a triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita di triazolam di 4,4 volte e 2,3 volte, rispettivamente. Effetti potenziati e prolungati di triazolam sono stati osservati con il trattamento concomitante con fluconazolo. Nel caso in cui la terapia concomitante con benzodiazepine sia necessaria nei pazienti trattati con fluconazolo, è necessario considerare la riduzione della dose delle benzodiazepine, e i pazienti devono essere monitorati in modo appropriato.

Carbamazepina: Fluconazolo inibisce il metabolismo di carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% di carbamazepina sierica. Esiste il rischio di sviluppo di tossicità di carbamazepina. Può essere necessario l’adattamento della dose di carbamazepina a seconda delle misurazioni/dell’effetto delle concentrazioni.

Calcio–antagonisti: Alcuni calcio–antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica dei calcio–antagonisti. Si raccomanda il monitoraggio frequente degli eventi avversi.

Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la C_max e l’AUC del celecoxib è aumentata del 68% e del 134%, rispettivamente. Quando celecoxib è associato a fluconazolo, potrebbe essere necessario utilizzare metà della dose del celecoxib.

Ciclofosfamide: La terapia con l’associazione di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. L’associazione può essere utilizzata tenendo in maggiore considerazione il rischio dell’aumento della bilirubina e della creatinina nel siero.

Fentanil: È stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. È stato inoltre dimostrato in volontari sani che fluconazolo ha ritardato in modo significativo l’eliminazione di fentanil. La concentrazione elevata di fentanil può provocare la depressione respiratoria. I pazienti devono essere attentamente monitorati per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Può essere necessario l’adattamento del dosaggio di fentanil.

Inibitori della HMG–CoA reduttasi: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG–CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come fluvastatina. Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere tenuto in osservazione per i sintomi di miopatia e rabdomiolisi e la creatinina chinasi deve essere monitorata. La somministrazione degli inibitori della HMG–CoA reduttasi deve essere interrotta se si osserva un marcato aumento della creatinina chinasi, o in caso di diagnosi o di sospetto di miopatia/rabdomiolisi.

Immunosoppressori (come ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):

Ciclosporina: Fluconazolo aumenta in modo significativo la concentrazione e l’AUC di ciclosporina. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) è stato osservato un aumento pari a 1,8 volte dell’AUC di ciclosporina. Questa associazione può essere utilizzata, riducendo la dose di ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa.

Everolimus: Anche se non è stato studiato in vivo o in vitro, fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus, presumibilmente mediante l’inibizione del metabolismo di sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina–P. Questa associazione può essere utilizzata con l’adattamento della dose di sirolimus in base alle misurazioni dell’effetto/concentrazione.

Tacrolimus: Fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus somministrato per via orale fino a 5 volte a causa dell’inibizione del metabolismo di tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici significativi quando tacrolimus è stato somministrato per via endovenosa. Maggiori livelli di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotta in base alla concentrazione del tacrolimus stesso.

Losartan: Fluconazolo inibisce il metabolismo di losartan rispetto al suo metabolita attivo (E–3174), che è responsabile della maggior parte dell’attività antagonista ai recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. La pressione sanguigna dei pazienti deve essere monitorata continuamente.

Metadone: Fluconazolo può potenziare la concentrazione sierica del metadone. Può essere necessario l’adattamento della dose di metadone.

Farmaci anti–infiammatori non steroidei (FANS): La C_max e l’AUC di flurbiprofene sono risultate aumentate del 23% e dell’81%, rispettivamente, quando è stato somministrato in associazione a fluconazolo rispetto alla somministrazione di flurbiprofene da solo. In modo analogo, la C_max e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo [S–(+)–ibuprofene] sono risultate aumentate del 15% e dell’82%, rispettivamente, quando fluconazolo è stato somministrato in associazione a ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione di ibuprofene racemico da solo.

Anche se non sono stati condotti studi specifici, fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS che sono metabolizzati dal CYP2C9 (ad es. naproxene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Il monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità relativa ai FANS è consigliato. Può essere necessario l’adattamento della dose dei FANS.

Fenitoina: Fluconazolo inibisce il metabolismo epatico di fenitoina. La somministrazione ripetuta concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa, ha determinato un aumento dell’AUC₂₄ di fenitoina del 75% e della C_min del 128%. Con la somministrazione concomitante, è necessario il monitoraggio della concentrazione sierica di fenitoina per evitare la tossicità di fenitoina.

Prednisone: È stato segnalato il caso di un paziente con trapianto di fegato, trattato con prednisone, che ha sviluppato insufficienza acuta adrenocorticale, quando è stata interrotta una terapia di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione di fluconazolo ha presumibilmente determinato un aumento dell’attività del CYP3A4, con conseguente aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti che ricevono il trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per l’insufficienza adrenocorticale quando viene interrotta la somministrazione di fluconazolo.

Rifabutina: Fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche di rifabutina, con conseguente aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Sono stati riferiti casi di uveite nei pazienti ai quali sono stati somministrati fluconazolo e rifabutina contemporaneamente. Nella terapia in associazione, devono essere tenuti in considerazione i sintomi di tossicità di rifabutina.

Saquinavir: Fluconazolo aumenta l’AUC e la C_max di saquinavir approssimativamente del 50% e del 55% rispettivamente, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina–P. L’interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Può essere necessario l’adattamento della dose di saquinavir.

Sulfoniluree: Fluconazolo ha dimostrato di prolungare l’emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (ad es., clorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) in volontari sani. Il monitoraggio frequente della glicemia e l’appropriata riduzione della dose di sulfonilurea è raccomandato durante la somministrazione concomitante.

Teofillina: In uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% della velocità di clearance plasmatica media di teofillina. I pazienti in terapia con una dose elevata di teofillina o che sono altrimenti a rischio elevato per la tossicità di teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicità di teofillina, mentre assumono fluconazolo. La terapia deve essere modificata se si sviluppano segni di tossicità.

Alcaloidi della Vinca: Anche se non sono stati condotti studi, fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) e causare neurotossicità, che è possibilmente dovuta ad un effetto inibitore sul CYP3A4.

Vitamina A: In un caso segnalato in un paziente che ha ricevuto la terapia in associazione con acido tutto–trans retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che sono scomparsi dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo. Questa associazione può essere utilizzata, ma è necessario tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.

Voriconazolo: (inibitore del CYP2C9 e del CYP3A4): La somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e fluconazolo orale (400 mg al 1° Giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti sani di sesso maschile ha determinato un aumento della C_max e dell’AUC_T di voriconazolo di una media di 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), rispettivamente. Non sono state stabilite la dose e/o la frequenza ridotta di voriconazolo e fluconazolo che eliminerebbe questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati a voriconazolo, se voriconazolo è utilizzato in modo sequenziale dopo fluconazolo.

Zidovudina: Fluconazolo aumenta la C_max e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del 45% circa della clearance di zidovudina orale. L’emivita di zidovudina è stata analogamente prolungata del 128% circa, dopo la terapia in associazione con il fluconazolo. I pazienti che ricevono questa associazione devono essere monitorati a causa dello sviluppo di reazioni avverse correlate a zidovudina. Può essere considerata la riduzione della dose di zidovudina.

Azitromicina: Uno studio aperto, randomizzato, in crossover a tre vie, condotto su 18 soggetti sani, ha valutato l’effetto di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una singola dose orale di 800 mg di fluconazolo, oltre agli effetti di fluconazolo sulla farmacocinetica di azitromicina. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche significative tra fluconazolo e zitromicina.

Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con un contraccettivo orale combinato, utilizzando dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli ormonali nello studio con 50 mg di fluconazolo, mentre alla dose di 200 mg/die, le AUC di etinilestradiolo e di levonorgestrel erano aumentate rispettivamente del 40% e del 24%. È perciò improbabile che l’uso di una dose multipla di fluconazolo a queste dosi abbia un effetto sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.