Posologia
Prima di iniziare il trattamento con epoetina alfa e quando si decide di aumentare la dose, devono essere valutate e trattate tutte le altre cause di anemia (carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche, emolisi e fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine). Al fine di garantire una risposta ottimale ad epoetina alfa, devono essere garantite riserve adeguate di ferro e, se necessario, deve essere somministrata l’integrazione di ferro (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con insufficienza renale cronica (IRC)
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare in base al sesso, all’età e alle comorbidità in atto; è necessaria la valutazione da parte del medico delle condizioni cliniche del singolo paziente.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 g/dl e 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l). EPREX deve essere somministrato in modo da raggiungere una concentrazione di emoglobina non superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un incremento di emoglobina superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane deve essere evitato. In caso accadesse, deve essere effettuato un appropriato aggiustamento di dose.
A causa della variabilità intra–paziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare valori di emoglobina superiori e inferiori alla concentrazione di emoglobina auspicata. Tale variabilità deve essere gestita attraverso aggiustamenti della dose, nel rispetto dell’intervallo di concentrazione di emoglobina compreso fra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve essere evitato un livello di emoglobina costantemente superiore a 12 g/dl (7,5 mmol). Se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese o se livello di emoglobina eccede costantemente i 12 g/dl (7,5 mmol), ridurre la dose di EPREX del 25%. Se l’emoglobina supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l) sospendere la terapia finchè non ritorni a 12 g/dl (7,5 mmol/l) e poi continuare EPREX a dosi inferiori del 25% delle precedenti.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurare che la dose più bassa efficace autorizzata di EPREX venga utilizzata per assicurare l’adeguato controllo dell’anemia e dei sintomi correlati mantenendo una concentrazione di emoglobina al di sotto o uguale a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve essere prestata cautela nell’aumentare la dose di ESA in pazienti con insufficienza renale cronica. Per i pazienti con una scarsa risposta emoglobinica agli ESA, deve essere ricercata una causa alternativa della scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Il trattamento con EPREX è diviso in due fasi – fase di correzione e fase di mantenimento.
Pazienti adulti in emodialisi
In pazienti in emodialisi in cui gli accessi venosi sono immediatamente disponibili, è preferibile l’utilizzo della via di somministrazione endovenosa.
– Fase di correzione :
La dose iniziale è 50 UI/kg di peso, 3 volte la settimana.
Se è necessario, aumentare o diminuire la dose di 25 UI/kg (3 volte la settimana) fino al raggiungimento della concentrazione di emoglobina auspicata nell’intervallo compreso tra 10g/dl e 12g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l) (questo deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane).
– Fase di mantenimento :
La dose settimanale totale raccomandata è fra 75 UI/kg e 300 UI/kg.
Deve essere effettuato un appropriato aggiustamento della dose per mantenere i valori di emoglobina entro la concentrazione di emoglobina auspicata tra 10 g/dl e 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l).
Pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più alte dei pazienti con un grado iniziale di anemia meno grave (> 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
Nei pazienti in cui gli accessi venosi non sono immediatamente disponibili, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea.
– Fase di correzione
La dose iniziale è 50 UI/kg di peso, 3 volte la settimana seguito, se è necessario, da un aumento della dose di 25 UI/kg (3 volte la settimana) fino al raggiungimento della concentrazione di emoglobina auspicata (questo deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane).
– Fase di mantenimento
Durante la fase di mantenimento, EPREX può essere somministrato o 3 volte alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla settimana o una volta ogni due settimane.
La dose e gli intervalli di somministrazione devono essere adattati correttamente per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb fra 10 e 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/kg (fino ad un massimo di 20.000 UI) una volta la settimana o 480 UI/kg (fino ad un massimo di 40.000 UI) una volta ogni 2 settimane.
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Nei pazienti in cui gli accessi venosi non sono immediatamente disponibili, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea.
– Fase di correzione
La dose iniziale è di 50 UI/kg, 2 volte la settimana.
• Fase di mantenimento
La dose di mantenimento raccomandata è compresa tra 25 IU/kg e 50 IU/kg, 2 volte la settimana, ripartite in 2 somministrazioni uguali.
Deve essere effettuato un appropriato aggiustamento della dose per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra 10 g/dl e 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l).
Trattamento dei pazienti adulti con anemia indotta da chemioterapia
I sintomi e sequele dell’anemia possono variare in base all’età, al sesso e alla situazione generale della malattia; è necessaria la valutazione da parte del medico delle condizioni cliniche del singolo paziente.
EPREX deve essere somministrato a pazienti anemici (ad es. concentrazione di emoglobina £10 g/dl (6,2 mmol/l).
La dose iniziale è 150 UI/kg, somministrata per via sottocutanea, 3 volte la settimana.
In alternativa, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Deve essere effettuato un appropriato aggiustamento della dose per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra 10 g/dl e 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l).
A causa della variabilità intra–paziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare valori di emoglobina superiori e inferiori alla concentrazione di emoglobina auspicata. Tale variabilità deve essere gestita attraverso aggiustamenti della dose, nel rispetto dell’intervallo della concentrazione di emoglobina auspicata compreso fra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve essere evitata una concentrazione di emoglobina costantemente superiore a 12 g/dl (7,5 mmol). Le istruzioni per un corretto aggiustamento della dose nel caso in cui l’emoglobina raggiungesse valori concentrazioni a 12 g/dl (7,5 mmol) sono riportate qui di seguito.
Se, dopo 4 settimane di trattamento la concentrazione dell’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore ≥ 40.000 cellule/mcl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere di 150 UI/kg 3 volte la settimana o di 450 UI/kg 1 volta a settimana.
Se l’aumento della concentrazione dell’ emoglobina è < 1 g/dl (<0,62 mmol/l) e quello della conta dei reticolociti è < 40.000 cellule/mcl rispetto ai valori basali, aumentare la dose a 300 UI/kg 3 volte la settimana. Se, dopo altre 4 settimane di terapia a 300 UI/kg 3 volte la settimana, la concentrazione dell’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore ≥ 40.000 cellule/mcl, la dose deve rimanere a 300 UI/kg 3 volte la settimana.
Se l’aumento della concentrazione dell’emoglobina è stata < 1g/dl (< 0,62 mmol/l) e l’incremento dei reticolociti < 40.000 cellule/mcl rispetto ai valori basali, significa che probabilmente non ci sarà risposta e il trattamento deve essere sospeso.
Aggiustamento della dose per mantenere le concentrazioni di emoglobina tra 10 g/dl – 12 g/dl
Se la concentrazione dell’emoglobina aumenta più di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, o se l’emoglobina eccede i 12 g/dl (7,5 mmol/l), ridurre la dose di EPREX, di circa il 25–50%.
Se la concentrazione dell’emoglobina eccede i 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompere la terapia fino a quando la concentrazione scenda sotto i 12 g/dl (7,5 mmol/l) e quindi riprendere la terapia con EPREX ad una dose inferiore del 25% della dose precedente.
La dose proposta è descritta nel seguente diagramma:
| Dose iniziale | Per 4 settimane | Aumento reticolociti | Aumento Emoglobina | Target Emoglobina | ||
| 150 UI/kg 3 volte per settimana o 450 UI/kg 1 volta per settimana | ≥ 40000/mcl | o | ≥ 1 g/dl | Circa 12 g/dl | Mantenere dose iniziale | |
| <40000/mcl | e | < 1 g/dl | Aumentare dose a 300 UI/kg 3 volte per settimana | |||
| Dose aumentata | ||||||
| 300 UI/kg 3 volte per settimana | ≥ 40000/mcl | o | ≥ 1 g/dl | Mantenere dose 300 UI/kg 3 volte per settimana | ||
| <40000/mcl | e | < 1 g/dl | Sospendere la terapia |
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che la dose più bassa approvata di agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) è utilizzata per fornire un adeguato controllo dei sintomi dell’anemia.
La terapia con EPREX deve essere continuata per un mese dopo il termine della chemioterapia.
Trattamento dei pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione di sangue autologo
Pazienti lievemente anemici (ematocrito fra 33–39%) che richiedono un predeposito di 4 o più unità di sangue, devono essere trattati con 600 UI/kg di EPREX per via endovenosa, 2 volte la settimana, durante le 3 settimane precedenti l’intervento.
EPREX deve essere somministrato dopo il completamento della procedura di donazione del sangue.
Trattamento dei pazienti adulti candidati ad intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
La dose raccomandata è di 600 UI/Kg di EPREX somministrata per via sottocutanea, una volta la settimana durante le tre settimane precedenti l’intervento (–21 giorni, –14 giorni e –7 giorni) ed il giorno dell’intervento.
Qualora vi sia la necessità da un punto di vista medico di ridurre il tempo di attesa prima dell’intervento chirurgico ad un periodo inferiore alle tre settimane, la dose di 300 UI/kg di EPREX deve essere somministrata per via sottocutanea giornalmente per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il giorno dell’intervento e nei 4 giorni immediatamente successivi ad esso.
Qualora l’emoglobina raggiunga un valore pari o superiore a 15 g/dl, durante il periodo preoperatorio, la somministrazione di EPREX deve essere sospesa e non devono essere somministrate ulteriori dosi.
Popolazione pediatrica
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti con insufficienza renale cronica in emodialisi
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare in base all’età, al sesso e alle comorbidità in atto; è necessaria la valutazione da parte del medico delle condizioni cliniche del singolo paziente.
Nei pazienti pediatrici la concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 9,5 g/dl e 11 g/dl (5,9 a 6,8 mmol/l). EPREX deve essere somministrato in modo da raggiungere una concentrazione di emoglobina non superiore a 11 g/dl (6,8 mmol/l). Un incremento di emoglobina superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane deve essere evitato. In caso accadesse, deve essere effettuato un appropriato aggiustamento di dose.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurare che la dose più bassa autorizzata di EPREX venga utilizzata per assicurare l’adeguato controllo dell’anemia e dei sintomi correlati.
Il trattamento con EPREX è diviso in due fasi: fase di correzione e fase di mantenimento.
Nei pazienti pediatrici in emodialisi dove l’accesso endovenoso è già disponibile, è preferibile la somministrazione per via endovenosa.
Fase di correzione:
La dose iniziale è 50 UI/kg di peso per via endovenosa, 3 volte la settimana.
Se è necessario, aumentare o diminuire la dose di 25 UI/kg (3 volte la settimana) fino al raggiungimento della concentrazione di emoglobina auspicata nell’intervallo compreso tra 9,5 g/dl e 11g/dl (5,9 a 6,8 mmol/l) (questo deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane).
Fase di mantenimento :
Deve essere effettuato un appropriato aggiustamento della dose per mantenere i valori di emoglobina entro la concentrazione di emoglobina auspicata tra 9,5 g/dl e 11 g/dl (5,9 a 6,8 mmol/l).
Generalmente, i bambini con peso corporeo inferiore ai 30 kg richiedono dosi più elevate di mantenimento rispetto ai bambini con peso superiore ai 30 kg ed agli adulti.
Pazienti pediatrici con un livello iniziale di emoglobina molto basso (< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più alte dei pazienti con un grado iniziale di anemia meno grave (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Trattamento dei pazienti pediatrici con anemia indotta da chemioterapia
La sicurezza e l’efficacia di EPREX nei pazienti pediatrici che ricevono chemioterapia non sono state stabilite.
Trattamento dei pazienti chiururgici pediatrici facenti parte di un programma di predonazione autologa
La sicurezza e l’efficacia di EPREX nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Trattamento dei pazienti pediatrici in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
La sicurezza e l’efficacia di EPREX nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Prestare attenzione prima di manipolare o somministrare il medicinale.
Prima dell’uso, lasciare la siringa di EPREX a riposo fino a quando non raggiunge la temperatura ambientale. Questa operazione solitamente richiede tra i 15 e 30 minuti.
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con insufficienza renale cronica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica dove l’accesso endovenoso è normalmente disponibile (pazienti in emodialisi) è preferibile la somministrazione di EPREX per via endovenosa.
Dove l’accesso endovenoso non è subito disponibile (pazienti non ancora sottoposti a dialisi e pazienti in dialisi peritoneale) EPREX può essere somministrato per via sottocutanea.
Trattamento dei pazienti adulti con anemia indotta da chemioterapia.
EPREX deve essere somministrato per via sottocutanea.
Trattamento dei pazienti chirurgici adulti facenti parte di un programma di predonazione autologa
EPREX deve essere somministrato per via endovenosa.
Trattamento dei pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
EPREX deve essere somministrato per via sottocutanea.
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica in emodialisi
Nei pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica dove l’accesso endovenoso è già disponibile (pazienti in emodialisi), è preferibile la somministrazione di EPREX per via endovenosa.
Somministrazione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1–5 minuti a seconda della dose totale.
In pazienti emodializzati, l’iniezione in bolo può essere effettuata, durante la dialisi, attraverso un accesso venoso adeguato nella linea di dialisi. In alternativa, l’iniezione può essere fatta al termine della dialisi, attraverso l’accesso alla fistola, seguita da somministrazione di 10 ml di soluzione fisiologica per sciacquare le vie di accesso e assicurare una soddisfacente immissione del prodotto nel circolo ematico.
In pazienti che hanno presentato reazioni di tipo influenzale, è preferibile una somministrazione più lenta (vedere paragrafo 4.8).
Non somministrare EPREX per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci.
Somministrazione per via sottocutanea
Non si deve generalmente superare il volume massimo di 1 ml per ciascun sito di iniezione. In caso di volumi maggiori si deve scegliere più di un sito di iniezione.
Le iniezioni devono essere fatte negli arti o nella parete addominale anteriore.
Nel caso in cui il medico ritenga che il paziente o la persona che lo assiste siano in grado di somministrare EPREX per via sottocutanea in modo sicuro e appropriato, devono essere fornite le istruzioni per una corretta dose e somministrazione.
Come per altri prodotti iniettabili, controllare che non vi siano particelle nella soluzione o variazioni di colore.
Generali
In tutti i pazienti che ricevono epoetina alfa, la pressione deve essere attentamente monitorata e controllata come necessario. Epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in modo inadeguato o difficilmente controllabile. Può essere necessario iniziare o intensificare un trattamento antiipertensivo. Nel caso in cui la pressione non possa essere controllata, il trattamento con epoetina alfa deve essere interrotto.
Si sono verificate crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni, che hanno richiesto una attenzione immediata da parte di un medico e cure mediche intensive, durante il trattamento con epoetina alfa anche nei pazienti con precedente pressione sanguigna normale o bassa. Deve essere prestata particolare attenzione alle fitte simili all’emicrania come possibile segnale di avvertenza (vedere paragrafo 4.8).
L’epoetina alfa deve essere usata con cautela in pazienti con epilessia, storia di convulsioni o condizioni mediche associate alla predisposizione all’attività convulsiva come infezioni del sistema nervoso centrale e metastasi cerebrali.
L’epoetina alfa deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza epatica cronica. La sicurezza di epoetina alfa non è stata stabilita nei pazienti con disfunzione epatica.
Un aumento dell’incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) è stato osservato in pazienti che hanno ricevuto gli ESA (vedere paragrafo 4.8). Questi includono trombosi venosa ed arteriosa ed embolia (tra i quali alcuni con esito fatale) come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi retinica ed infarto del miocardio. In aggiunta, sono stati segnalati accidenti cerebrovascolari (inclusi infarto cerebrale, emorragia cerebrale e attacchi ischemici transitori).
Il rischio di queste TVE dovrebbe essere attentamente pesato verso il beneficio che deriva dal trattamento con epoetina alfa in particolare nei pazienti con fattori di rischio preesistenti di TVE, inclusa l’obesità e la precedente storia di TVE (ad esempio trombosi venose profonde, embolia polmonare e accidenti cerebrovascolari).
In tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati i livelli di emoglobina a causa di un potenziale aumento del rischio di eventi tromboembolici ed esiti fatali quando i pazienti vengono trattati a livelli di emoglobina superiori alla concentrazione indicata.
Durante il trattamento con epoetina alfa si può verificare un moderato aumento dose–dipendente, seppure entro la norma, della conta piastrinica. Questo fenomeno regredisce nel corso della terapia. Inoltre, è stata segnalata trombocitemia superiore all’intervallo considerato normale. Si raccomanda di monitorare regolarmente le piastrine durante le prime 8 settimane di terapia.
Tutte le possibili cause di anemia (carenza di ferro, folati o carenza di vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdita di sangue, emolisi e fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine) devono essere valutate e trattate prima di iniziare il trattamento con epoetina alfa e quando si decide di aumentarne la dose. Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale ad epoetina alfa, devono essere assicurate adeguate riserve di ferro e, se necessario, devono essere somministrate integrazioni di ferro (vedere paragrafo 4.2):
• Per i pazienti con insufficienza renale cronica, è raccomandata l’integrazione con il ferro se i livelli di ferritina sono inferiori a 100 ng/ml (ferro elementare per gli adulti da 200 a 300 mg/giorno per via orale e per i bambini da 100 a 200 mg/giorno per via orale).
• Per i pazienti oncologici, è raccomandata l’integrazione con il ferro se i valori di saturazione della transferrina sono inferiori al 20% (ferro elementare da 200 a 300 mg/giorno per via orale).
• Per i pazienti facenti parte di un programma di predonazione autologa, deve essere somministrata l’integrazione con il ferro (ferro elementare 200 mg/giorno per via orale) alcune settimane prima dell’inizio del predeposito autologo al fine di raggiungere alte riserve di ferro prima di iniziare la terapia con epoetina alfa e durante il corso della terapia con epoetina alfa.
• Per i pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore, deve essere somministrata l’integrazione con il ferro (ferro elementare 200 mg/giorno per via orale) nel corso della terapia con epoetina alfa. Se possibile, deve essere iniziata l’integrazione con il ferro prima di iniziare la terapia con epoetina alfa al fine di raggiungere una adeguata riserva di ferro.
In pazienti trattati con epoetina alfa è stata osservata molto raramente l’insorgenza o l’esacerbazione di porfiria.
L’epoetina alfa deve essere utilizzata con cautela in pazienti con porfiria.
Al fine di assicurare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (ESA), è necessario che il nome commerciale dell’ESA somministrato sia sempre registrato o indicato nella cartella clinica del paziente.
Il cambio di terapia da un ESA ad un altro deve essere effettuato solo sotto appropriata supervisione.
Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA)
L’Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA) mediata da anticorpi è stata riscontrata dopo mesi o anni, principalmente in pazienti con insufficienza renale cronica trattati con epoetina somministrata per via sottocutanea.
Sono stati segnalati anche casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina, quando somministrati in associazione con ESA. Epoetina alfa non è approvato nel trattamento dell’anemia associata a epatite C.
In pazienti che mostrano una perdita improvvisa di efficacia, definita come diminuzione dei valori di emoglobina (da 1 a 2 g/dl al mese) con un incremento della necessità di trasfusioni, deve essere effettuata una conta dei reticolociti e devono essere valutate le cause note che impediscono la risposta (come carenza di ferro, folati e Vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdite di sangue, emolisi e fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine).
Una diminuzione sproporzionata nei valori di emoglobina e lo sviluppo di una grave anemia associata ad una bassa conta dei reticolociti deve indurre ad interrompere il trattamento con epoetina alfa e ad eseguire un test per la presenza di anticorpi anti–eritropoietina.
Deve inoltre essere valutata l’opportunità di effettuare un esame del midollo osseo per una diagnosi di PRCA.
Non deve essere iniziato alcun trattamento con altri ESA a causa del rischio di reazione crociata.
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica (IRC):
Ai pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento con epoetina alfa devono essere misurati regolarmente i livelli di emoglobina fino al raggiungimento di un livello stabile e successivamente misurati periodicamente.
In pazienti con insufficienza renale cronica per ridurre i rischi di aumenti pressori, l’emoglobina deve aumentare di circa 1 g/dl/mese (0,62 mmol/l) e non deve superare 2 g/dl/mese (1,25 mmol/l).
In pazienti con insufficienza renale cronica la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superare il valore massimo dell’intervallo della concentrazione di emoglobina, come riportato al paragrafo 4.2. Negli studi clinici è stato osservato un aumentato rischio di mortalità e di eventi cardiovascolari seri quando gli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESAs) erano somministrati per raggiungere un livello di concentrazione emoglobinica superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/ml).
Studi clinici controllati non hanno evidenziato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine quando la concentrazione di emoglobina supera il livello necessario per il controllo dei sintomi dell’anemia e per evitare trasfusioni di sangue.
Si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di EPREX in pazienti con insufficienza renale cronica dal momento che alte dosi cumulative di epoetina possono essere associate ad un rischio aumentato di mortalità, di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Per i pazienti con una scarsa risposta emoglobinica alle epoetine, deve essere ricercata una causa alternativa per questa scarsa risposta (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con epoetina alfa per via sottocutanea devono essere monitorati regolarmente per perdita di efficacia, intesa come assenza o diminuzione della risposta a epoetina alfa nei pazienti che precedentemente presentavano risposta al trattamento. Questo fenomeno è caratterizzato da una persistente diminuzione dei valori di emoglobina a fronte di un incremento del dosaggio di epoetina alfa (vedere paragrafo 4.8).
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati regolarmente.
Si sono presentate trombosi degli accessi vascolari, in pazienti con emodialisi, specialmente in pazienti con tendenza all’ipotensione e con complicanze delle fistole arterovenose (es. stenosi, aneurismi, ecc.). In questi pazienti si raccomanda un controllo preventivo degli accessi vascolari e una profilassi della trombosi con somministrazione ad es. di acido acetilsalicilico.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia, sebbene non sia stata stabilita la causalità. Gli elettroliti sierici devono essere monitorati in pazienti affetti da insufficienza renale cronica. Qualora si osservino valori elevati o crescenti del livello sierico di potassio, in aggiunta all’idoneo trattamento dell’iperkaliemia, deve essere considerata la possibilità di interrompere la somministrazione di epoetina alfa finché non siano stati corretti i livelli sierici di potassio.
Frequentemente durante l’emodialisi è richiesto un aumento della dose di eparina in seguito all’aumento del valore di ematocrito. Se l’aggiustamento delle dosi di eparina non è ottimale, si può verificare l’occlusione del dializzatore.
In base ai dati finora disponibili la correzione dell’anemia con epoetina alfa in pazienti adulti con insufficienza renale cronica non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza renale.
Trattamento dei pazienti con anemia indotta da chemioterapia
Ai pazienti oncologici in trattamento con epoetina alfa devono essere misurati regolarmente i livelli di emoglobina fino al raggiungimento di un livello stabile e successivamente misurati periodicamente.
Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano essenzialmente la produzione dei globuli rossi. I recettori delle eritropoietine possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste preoccupazione teorica che le eritropoietine possano stimolare la crescita tumorale.
In alcuni studi clinici controllati le eritropoietine non hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale o di ridurre il rischio di progressione tumorale nei pazienti con anemia associata a tumore.
In studi clinici controllati l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESAs) ha dimostrato:
• ridotto controllo locoregionale in pazienti con tumore avanzato della testa–collo in radioterapia quando somministrati per raggiungere livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l);
• ridotta sopravvivenza globale e aumento di mortalità attribuibile a progressione della malattia a 4 mesi in pazienti con tumore metastatico della mammella in trattamento chemioterapico, quando somministrati per raggiungere livelli di emoglobina tra 12–14 g/dl (7,5–8,7 mmol/l);
• aumentato rischio di mortalità quando somministrati per raggiungere livelli di emoglobina di 12 g/dl (7,5 mmol/l); in pazienti con neoplasia attiva non in trattamento chemio e/o radioterapico. Il trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESAs) non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Alla luce di quanto sopra descritto, in alcune situazioni cliniche, per il trattamento dell’anemia in pazienti con cancro, la trasfusione di sangue deve essere preferita. La decisione di somministrare eritropoietina ricombinante deve essere basata su una valutazione beneficio–rischio con il coinvolgimento individuale del paziente, che deve considerare il proprio particolare contesto clinico. I fattori che devono essere considerati durante tale valutazione devono includere il tipo di tumore e il suo stadio d’avanzamento; il grado di anemia; l’aspettativa di vita; l’ambiente nel quale il paziente viene trattato; le preferenze del paziente (vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2–3 settimane che intercorre tra la somministrazione dell’ESA e la comparsa dei globuli rossi indotti dall’eritropoietina deve essere attentamente considerato per la valutazione dell’appropriatezza della terapia con epoetina alfa (pazienti a rischio di trasfusione).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di predonazione di sangue autologo
Devono essere rispettate tutte le avvertenze e le precauzioni speciali associate al programma di predonazione di sangue autologo, specialmente la sostituzione di routine del volume.
Pazienti candidati ad intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nel preoperatorio devono sempre essere seguite le buone pratiche di gestione del sangue.
I pazienti candidati a interventi elettivi di chirurgia ortopedica maggiore devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, poiché eventi trombotici e vascolari possono manifestarsi in pazienti sottoposti a interventi chirurgici, specialmente in quelli con disturbi cardiovascolari di base. Inoltre, devono essere assunte speciali precauzioni nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di Trombosi Venose Profonde (TVP). Inoltre, in pazienti con un’emoglobina basale > 13 g/dl, la possibilità che un trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici/vascolari post–operatori non può essere esclusa. Pertanto, epoetina alfa non deve essere impiegata in pazienti con emoglobina basale > 13 g/dl.
Gravidanza
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, epoetina alfa deve essere usata in gravidanza solo se il beneficio atteso supera i rischi potenziali per il feto. L’uso di epoetina alfa non è raccomandato in donne in gravidanza candidate a interventi chirurgici, che partecipano a un programma di predonazione di sangue autologo.
Allattamento
Non è noto se l’epoetina alfa esogena viene secreta nel latte materno umano. Epoetina alfa deve essere utilizzata con cautela in donne che allattano. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con epoetina alfa deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e il beneficio della terapia con epoetina alfa per la donna.
L’uso di epoetina alfa non è raccomandato in donne in allattamento candidate a interventi chirurgici, che partecipano a un programma di predonazione di sangue autologo.
Fertilità
Non ci sono studi che valutano l’effetto potenziale di epoetina alfa sulla fertilità maschile o femminile.
Riassunto del profilo di sicurezza
La più frequente reazione avversa al farmaco durante il trattamento con epoetina alfa è un aumento dose–dipendente della pressione, o l’aggravamento di ipertensione preesistente.
Si raccomanda di monitorare l’andamento pressorio particolarmente all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Le più frequenti reazioni avverse al farmaco che si sono verificate in studi clinici con epoetina alfa sono diarrea, nausea, vomito, piressia e mal di testa. Sintomi simil–influenzali possono insorgere prevalentemente all’inizio della terapia.
La congestione del tratto respiratorio, che include eventi di congestione del tratto respiratorio superiore, congestione nasale e rino–faringite, è stata segnalata negli studi clinici con estensione dell’intervallo della dose nei pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi.
&EGRAVE; stato osservato un aumento dell’incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) nei pazienti che hanno ricevuto ESA (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Di un totale di 3.262 pazienti in 23 studi clinici, randomizzati, in doppio cieco controllati con placebo o con lo standard di cura, il profilo generale di sicurezza di EPREX è stato valutato 1.992 pazienti anemici. In 4 studi di insufficienza renale cronica, sono stati inclusi 228 pazienti ICR trattati con epoetina alfa (2 studi in pre–dialisi [N=131 pazienti ICR esposti] e 2 in dialisi [N=97 pazienti ICR esposti]; 1.404 pazienti oncologici esposti in 16 studi sull’anemia causata dalla chemioterapia; 147 pazienti esposti in 2 studi per la pre–donazione di sangue autologo e 213 pazienti esposti in 1 studio nel periodo perioperatorio. Le reazioni avverse al farmaco segnalate per ≥1% dei pazienti trattati con epoetina alfa in questi studi clinici sono mostrate nella tabella seguente.
Si applicano le seguenti definizioni per le diverse frequenze: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (non può essere stimata dai dati degli studi clinici disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | |||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa mediata da anticorpi 1,4, Trombocitemia 1 | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipercalemia² | |||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica 4, Ipersensibilità4 | |||||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Convulsioni | ||||
| Patologie vascolari | Trombosi venosa ed arteriosa³, Ipertensione | Crisi ipertensiva4 | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Congestione del tratto respiratorio | ||||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, Nausea, Vomito | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Angioedema neurotico4, Orticaria4. | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia, Dolore osseo, Mialgia, Dolore alle estremità | |||||
| Patologie congenite, familiari e genetiche | Porfiria4 | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione | Piressia | Brividi, Sindrome simil–influenzale, Reazioni al sito di iniezione, Edema periferico | Inefficacia del farmaco4 | |||
| 1 Identificate durante l’esperienza post–marketing e categoria di frequenza stimata dalle segnalazioni spontanee | ||||||
| 2 Comune in dialisi | ||||||
| 3 Include arterioso e venoso, eventi fatali e non fatali, come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi retinica, trombosi arteriosa (incluso infarto del miocardio), accidenti cerebrovascolari (incluso infarto cerebrale ed emorragia cerebrale), attacchi ischemici transitori e trombosi dello shunt (incluso strumenti per la dialisi) e trombosi all’interno dell’aneurisma dello shunt artero–venoso | ||||||
| 4 Affrontato nella sottosezione seguente e/o nel paragrafo 4.4. | ||||||
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso casi di eruzione cutanea (incluso orticaria), reazioni anafilattiche e angioedema.
Si sono verificate crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni, che hanno richiesto una attenzione immediata da parte di un medico e cure mediche intensive, durante il trattamento con epoetina alfa anche in pazienti con pressione del sangue precedente normale o bassa. Deve essere prestata particolare attenzione alle fitte simili all’emicrania come possibile segnale di avvertenza (vedere paragrafo 4.4).
Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa mediata da anticorpi è stata riportata molto raramente in <1/10.000 casi per paziente anno dopo mesi o anni dal trattamento con EPREX (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica con insufficienza renale cronica in emodialisi
L’esposizione dei pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica in emodialisi negli studi clinici e nell’esperienza post marketing è limitata. In questa popolazione non sono stati riportati eventi avversi specifici della popolazione pediatrica non menzionati nella tabella precedente o qualsiasi reazione avversa tipica della malattia di base.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Polisorbato 80
Glicina
Acqua per preparazioni iniettabili.
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio fosfato bibasico diidrato
Sodio cloruro
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Tale intervallo di temperatura deve essere garantito fino al momento della somministrazione al paziente.
Conservare nel contenitore originale per proteggere il prodotto dalla luce.
Non congelare o agitare.
Per uso ambulatoriale il medicinale può essere tirato fuori dal frigorifero, senza essere sostituito, per un periodo massimo di 3 giorni a temperatura non superiore ai 25°C. Se il medicinale non è stato utilizzato alla fine di questo periodo, deve essere smaltito.