Envarsus è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con Envarsus richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato e attrezzato. La prescrizione di questo medicinale e le eventuali modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere iniziate unicamente da medici con esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti trapiantati.
Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato è pericoloso. Ció può portare al rigetto dell’organo o a un aumento dell’incidenza di reazioni avverse, compresa un’immunosoppressione scarsa o eccessiva, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus con il regime posologico giornaliero corrispondente; eventuali cambi della formulazione o del regime devono avvenire solo con l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Dopo il passaggio ad una qualsiasi formulazione alternativa, è necessario effettuare un monitoraggio terapeutico del farmaco, con aggiustamenti della dose per assicurare il mantenimento dell’esposizione sistemica a tacrolimus.
Posologia
Le dosi iniziali raccomandate, riportate sotto, devono servire soltanto come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post–operatorio Envarsus viene normalmente somministrato in associazione ad altri immunosoppressori. La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto.
Il dosaggio di Envarsus deve basarsi principalmente sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, coadiuvate dal monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito il paragrafo "Monitoraggio terapeutico del farmaco"). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere considerata una modifica del regime immunosoppressivo.
Poiché tacrolimus è una sostanza caratterizzata da bassa clearance, gli aggiustamenti della dose di Envarsus possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state .
Per impedire il rigetto del trapianto, è necessario mantenere l’immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile indicare alcun limite per la durata della terapia orale.
Solitamente le dosi di Envarsus vengono ridotte nel periodo successivo al trapianto. I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post–trapianto possono alterare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti della dose.
Un’eventuale dose dimenticata deve essere assunta dal paziente non appena possibile, il giorno stesso. Il paziente non deve assumere una dose doppia il giorno successivo.
Profilassi del rigetto del trapianto di rene
La terapia con Envarsus deve iniziare con una dose pari a 0,17 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico.
Profilassi del rigetto del trapianto di fegato
La terapia con Envarsus deve iniziare con una dose pari a 0,11–0,13 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico.
Trasferimento dei pazienti trattati con Prograf o Advagraf ad Envarsus – trapianto allogenico
I pazienti sottoposti a trapianto allogenico, in terapia di mantenimento con Prograf (a rilascio immediato) due volte al giorno, o con Advagraf (una volta al giorno), che richiedono il passaggio ad Envarsus una volta al giorno, devono essere trasferiti su una base di dose giornaliera totale di 1:0,7 (mg:mg); pertanto, la dose di mantenimento di Envarsus deve essere inferiore del 30% alla dose di Prograf o Advagraf. Envarsus deve essere somministrato al mattino.
In pazienti stabilizzati trasferiti da tacrolimus in formulazioni a rilascio immediato (due volte al giorno) ad Envarsus (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di 1:0,7 (mg:mg), l’esposizione media sistemica a tacrolimus (AUC0–24) è stata simile a quella di tacrolimus a rilascio immediato. Il rapporto fra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l’esposizione sistemica (AUC0–24) per Envarsus è simile a quello di tacrolimus a rilascio immediato.
Non sono stati condotti studi sul trasferimento dei pazienti da Advagraf ad Envarsus; tuttavia, i dati dai volontari sani fanno pensare che sia applicabile lo stesso tasso di conversione rispetto al trasferimento da Prograf a Envarsus.
Nel trasferimento da formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato (per es. Prograf capsule)) o da Advagraf capsule a rilascio prolungato ad Envarsus, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro due settimane dal trasferimento. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare il mantenimento di un’esposizione sistemica analoga dopo il passaggio. Si ricorda che i pazienti di razza nera possono richiedere una dose superiore per raggiungere i livelli di valle desiderati.
Conversione da ciclosporina a tacrolimus
È necessario procedere con attenzione nel trasferimento dei pazienti dalla terapia con ciclosporina alla terapia a base di tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione non è consigliata. La terapia con Envarsus deve essere iniziata dopo avere preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. La somministrazione deve essere ritardata in presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina. Nella pratica, la terapia a base di tacrolimus viene avviata da 12 a 24 ore dopo l’interruzione della ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina deve continuare anche dopo la conversione alla nuova terapia, in quanto la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.
Trattamento del rigetto del trapianto allogenico
Per gestire gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di tacrolimus, l’associazione di terapie supplementari con corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se si riscontrano segni di tossicità quali reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose di Envarsus.
Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito a trapianto di rene o di fegato
Per la conversione da altri immunosoppressori ad Envarsus una volta al giorno, il trattamento deve cominciare con la dose orale iniziale raccomandata per la profilassi del rigetto del trapianto, rispettivamente per il trapianto di rene e di fegato.
Monitoraggio terapeutico del farmaco
La dose deve basarsi principalmente sulle valutazioni cliniche del rigetto e sulla tollerabilità in ogni singolo paziente, coadiuvate dal monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero.
Quale aiuto per ottimizzare la dose, sono disponibili vari test immunologici al fine di stabilire le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente nella pratica clinica con i valori pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d’analisi usato. Nell’attuale pratica clinica, il monitoraggio dei livelli nel sangue intero avviene con metodiche di immunodosaggio. Il rapporto fra i livelli di valle di tacrolimus e l’esposizione sistemica (AUC0–24) è ben correlato ed è simile tra la formulazione a rilascio immediato ed Envarsus.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo successivo al trapianto. È necessario rilevare i livelli ematici di valle di tacrolimus dopo circa 24 ore dalla ultima somministrazione di Envarsus, appena prima della dose successiva. Inoltre, i livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati costantemente dopo il trasferimento da prodotti a base di tacrolimus, aggiustamenti della dose, cambiamenti nel regime immunosoppressivo, oppure in caso di co–somministrazione di sostanze in grado di alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5). La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici deve basarsi sulle esigenze cliniche. Poiché tacrolimus è una sostanza caratterizzata da bassa clearance, prima che gli aggiustamenti della dose di Envarsus portino allo steady state desiderato possono essere necessari vari giorni.
I dati derivanti dagli studi clinici suggeriscono che gran parte dei pazienti può essere trattata con successo mantenendo i livelli ematici di valle di tacrolimus al di sotto di 20 ng/ml. È necessario prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente, al momento di interpretare i livelli nel sangue intero. Nella pratica clinica, nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i livelli di valle nel sangue intero sono generalmente compresi nell’intervallo tra i 5–20 ng/ml nei pazienti con trapianto di rene, e nell’intervallo tra i 5–15 ng/ml nella successiva terapia di mantenimento.
Popolazioni particolari
Compromissione epatica
Nei pazienti con grave compromissione epatica può essere necessario ridurre la dose per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus entro i limiti raccomandati.
Compromissione renale
Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2), non sono necessari aggiustamenti della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse le valutazioni periodiche delle concentrazioni della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).
Razza
Rispetto ai soggetti caucasici, i pazienti di razza nera possono richiedere dosi superiori di tacrolimus per raggiungere livelli di valle analoghi. Negli studi clinici i pazienti trasferiti da Prograf due volte al giorno, sono stati trasferiti ad Envarsus a 1:0,85(mg: mg).
Genere
Non è stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi diverse per raggiungere livelli di valle simili.
Pazienti anziani (> 65 anni)
Attualmente non vi sono evidenze disponibili che indichino la necessità di aggiustare la dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Envarsus nei bambini di etÃí inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Envarsus è una formulazione orale di tacrolimus da assumere in dose unica giornaliera. Si raccomanda di somministrare una volta al giorno la dose orale giornaliera di Envarsus.
I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il disidratante. Le compresse devono essere ingerite intere con un liquido (preferibilmente acqua) immediatamente dopo averle estratte dal blister. Per massimizzare l’assorbimento, generalmente Envarsus deve essere assunto a stomaco vuoto (vedere paragrafo 5.2).
Envarsus non è intercambiabile con altri medicinali esistenti che contengono tacrolimus (a rilascio immediato o a rilascio prolungato) a parità di dose.
Con tacrolimus sono stati segnalati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria, o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Questo ha portato a reazioni avverse gravi, compreso il rigetto dell’organo trapiantato, o ad altre reazioni avverse potenzialmente dovuta a un’esposizione insufficiente o eccessiva a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus con il regime posologico giornaliero corrispondente; eventuali cambi della formulazione o del regime devono avvenire solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
L’uso di Envarsus non è consigliato nei bambini di età inferiore a 18 anni, a causa della limitata disponibilitÃí di dati sulla sicurezza e/o sull’efficacia.
Per la terapia del rigetto del trapianto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori negli adulti, non vi sono ancora disponibili studi clinici per la formulazione a rilascio prolungato di Envarsus.
Per la profilassi del rigetto del trapianto allogenico di cuore, polmone, pancreas o intestino negli adulti, non vi sono ancora dati clinici disponibili per Envarsus.
Durante il periodo iniziale post–trapianto, è richiesto il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare il potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative, devono essere presi in considerazione opportuni aggiustamenti del regime immunosoppressivo.
Quando sostanze con un potenziale di interazione (vedere paragrafo 4.5), in particolare potenti inibitori del CYP3A4 (come telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina), o induttori del CYP3A4 (come rifampicina o rifabutina), vengono somministrate in associazione a tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare opportunamente la dose di tacrolimus al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus.
L’assunzione di preparati di erboristeria contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere evitata durante la somministrazione di Envarsus, a causa del rischio di interazioni che portano a una riduzione sia delle concentrazioni ematiche che dell’effetto terapeutico di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed è necessario prestare attenzione nel somministrare tacrolimus a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
È necessario evitare un’assunzione elevata di potassio o di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5).
L’associazione di tacrolimus con sostanze note per i loro effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare il rischio di manifestazione di tali effetti (vedere paragrafo 4.5).
Gli immunosoppressori possono influire sulla risposta alle vaccinazioni, e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono essere meno efficaci. L’uso dei vaccini vivi attenuati deve essere evitato.
Patologie gastrointestinali
Vi sono state segnalazioni di perforazione intestinale nei pazienti trattati con tacrolimus. Poiché la perforazione gastrointestinale è un evento clinicamente importante che può sfociare in una condizione potenzialmente letale o grave, devono essere considerate terapie di tipo adeguato immediatamente dopo l’esordio di sintomi o segni sospetti.
Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, sono raccomandati monitoraggi supplementari delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea.
Patologie cardiache
In rari casi, nei pazienti trattati con tacrolimus, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, poiché si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori che in base alle osservazioni aumentano il rischio diqueste condizioni cliniche includevano cardiopatie preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico, edema. Analogamente, i pazienti ad alto rischio che ricevono considerevole immunosoppressione devono essere controllati con esami strumentali come ecocardiogrammi o ECG prima e dopo il trapianto (per es. inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9–12 mesi). Se insorgono anomalie, è necessario considerare la riduzione delle dosi di Envarsus, o il passaggio a un altro immunosoppressore. Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT ma finora non vi sono evidenze sostanziali che esso causi torsione di punta. Si raccomanda cautela nei pazienti con diagnosi o sospetto di sindrome congenita del QT lungo.
Patologie linfoproliferative e tumori maligni
Vi sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disordini linfoproliferativi EBV–associati (vedere paragrafo 4.8). Un’associazione con immunosoppressori, quali gli anticorpi anti–linfociti (per es. basiliximab, daclizumab), somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV–associati. È stato segnalato che pazienti EBV–antigene capsidico virale (VCA)–negativi sono a maggiore rischio di sviluppare disordini linfoproliferativi. Pertanto, in questo gruppo di pazienti è necessario verificare la sierologia EBV–VCA prima di iniziare il trattamento con Envarsus. Nel corso del trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio mediante EBV–PCR. EBV–PCR positive possono persistere per mesi e di per sé ciò non è indicativo di malattia linfoproliferativa o di linfoma.
Come nel caso di altre potenti molecole immunosoppressive, il rischio di neoplasie secondarie non è noto (vedere paragrafo 4.8).
Analogamente ad altri immunosoppressori, per via del rischio potenziale di alterazioni cutanee maligne, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata, indossando indumenti protettivi e applicando uno schermo solare con elevato fattore di protezione.
I pazienti in terapia con immunosoppressori, compreso Envarsus, sono maggiormente a rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi). Fra tali condizioni vi sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC. Spesso queste infezioni sono correlate ad un alto carico immunosoppressivo totale, e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono considerare, durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici.
Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) nei pazienti trattati con tacrolimus. Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi indicativi di PRES, come cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata un’indagine radiologica (per es. una risonanza magnetica). Se viene diagnosticata la PRES, si consiglia un adeguato controllo della pressione sanguigna e delle crisi convulsive e l’immediata interruzione della terapia sistemica con tacrolimus. Dopo aver adottato le opportune misure, gran parte dei pazienti si è completamente ristabilita.
Aplasia pura delle cellule della serie rossa
Nei pazienti in terapia con tacrolimus sono stati segnalati casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (PRCA). Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA, quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA.
Popolazioni speciali
L’esperienza nei pazienti non caucasici e nei pazienti ad alto rischio immunologico (per es. ritrapianto, evidenze di pannello di anticorpi reattivi [PRA]) è limitata.
Può essere necessario ridurre la dose nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Eccipienti
Envarsus contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con carenza di lattasi di Lapp, o da malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
Sulla base dei dati nell’uomo, tacrolimus attraversa la placenta. I dati limitati nelle donne sottoposte a trapianto d’organo non evidenziano un aumentato rischio di eventi avversi sul decorso e sull’esito della gravidanza, durante il trattamento con tacrolimus, rispetto ad altri immunosoppressori. Tuttavia, sono stati riferiti casi di aborto spontaneo. Ad oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici pertinenti. La terapia con tacrolimus nelle donne in gravidanza può essere considerata se non esistono alternative più sicure, e se il beneficio percepito giustifica il rischio potenziale per il feto. Nell’eventualità di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per controllare l’esordio dei potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare, gli effetti renali). Vi è il rischio di parto prematuro (< 37 settimane), (incidenza di 66 su 123 nascite, ossia 53,7%; tuttavia, i dati hanno mostrato che gran parte dei neonati presentava un peso alla nascita normale per la loro età gestazionale), e inoltre di iperkaliemia nel neonato (incidenza di 8 neonati su 111, ossia 7,2%), che tuttavia si normalizza spontaneamente. Nel ratto e nel coniglio, tacrolimus ha causato tossicità embriofetale a dosi che dimostravano tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Sulla base dei dati nell’uomo, tacrolimus è escreto nel latte materno. Poiché non è possibile escludere effetti negativi sul neonato, le donne in terapia con Envarsus non devono allattare con latte materno.
Fertilità
Nel ratto è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile, sotto forma di riduzione della conta e della motilità spermatiche (vedere paragrafo 5.3).
Riassunto del profilo di sicurezza
Spesso risulta difficile stabilire il profilo delle reazioni avverse associate agli immunosoppressori, a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di molteplici medicinali. Le reazioni avverse riportate più comunemente per tacrolimus (verificatesi in > 10% dei pazienti) sono tremore, compromissione renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia.
Elenco delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni ed infestazioni
Come risaputo per altri potenti medicinali immunosoppressivi, spesso i pazienti che ricevono tacrolimus sono maggiormente a rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi). Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi in forma sia generalizzata che localizzata.
Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.
Disturbi del sistema immunitario
In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza delle reazioni avverse | |||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell’ematocrito, leucocitosi | coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinament o | porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia | aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica | ||
| Patologie endocrine | irsutismo | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | diabete mellito, condizioni iperglicemiche, iperkaliemia | anoressia, acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, calo dell’appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia | disidratazione , ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia | |||
| Disturbi psichiatrici | insonnia | stato confusionale e disorientamento, depressione, sintomi di ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi | disturbi psicotici | |||
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, tremore | disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiri, parestesia e disestesia, compromissione della capacità di scrivere | encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, coma, alterazioni dell’espressione verbale e del linguaggio, paralisi e paresi, amnesie | ipertono | miastenia | |
| Patologie dell’occhio | disturbi oculari, vista sfocata, fotofobia | Cataratta | cecità | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | tinnito | ipoacusia | sordità neurosensoriale | compromissione dell’udito | ||
| Patologie cardiache | coronaropatia ischemica, tachicardia | insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricol ari, cardiomiopatie, esami ECG alterati, ipertrofia ventricolare, palpitazioni, esami del del polso e della frequenza cardiaca alterati | versamento pericardico | anomalie nell’elettrocardiogramma | ||
| Patologie vascolari | ipertensione | eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici | trombosi venosa profonda dell’arto, shock, infarto | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione | insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma | sindrome da distress respiratorio acuta | |||
| Patologie gastrointestinali | diarrea, nausea | segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli | pancreatite acuta e cronica, peritonite, aumento dell’amilasi nel sangue, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico | pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo | ||
| Patologie epatobiliari | anomalie nei test di funzionalità epatica | disordini delle vie biliari, danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero | malattia veno– occlusiva epatica, trombosi dell’arteria epatica | insufficienza epatica | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | rash, prurito, alopecia, acne, aumentata sudorazione | dermatite, fotosensibilità | necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) | sindrome di Stevens– Johnson | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | artralgia, lombalgia, crampi muscolari, dolore agli arti | artropatie | ||||
| Patologie renali e urinarie | danno renale | Insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulorenale, anomalie urinarie, oliguria, sintomi uretrali e vescicali | sindrome emolitica uremica, anuria | nefropatia, cistite emorragica | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | dismenorrea e sanguinamento uterino | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | disturbi febbrili, dolore e sensazione di fastidio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura corporea, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento ponderale | calo ponderale, sindrome simil– influenzale, aumento della lattato deidrogenasi ematica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, insufficienza multiorgano, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla temperatura | cadute, ulcera, costrizione toracica, diminuzione della mobilità, sete | aumento del tessuto adiposo | ||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | disfunzione da trapianto primario | |||||
Sono stati osservati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria non intenzionale o senza supervisione di formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Sono stati segnalati alcuni casi associati di rigetto del trapianto.
Negli studi clinici fra pazienti sottoposti a trapianto di rene in terapia con Envarsus, le reazioni avverse più frequenti (insorte il almeno il 2% dei pazienti) sono state: tremori, diabete mellito, aumento della creatinina ematica, infezione alle vie urinarie, ipertensione, infezione da virus BK, compromissione renale, diarrea, tossicità a vari agenti e tossicità nefrotossica. È noto il verificarsi di tutte queste reazioni nella rispettiva popolazione di pazienti in terapia immunosoppressiva. Nel complesso, non sembrano esservi differenze significative nell’andamento degli eventi avversi con sospetto rapporto causale con il farmaco in studio, fra Envarsus in monosomministrazione giornaliera e tacrolimus capsule a rilascio immediato (Prograf).
Tra le reazioni avverse insorte con maggior frequenza (in almeno il 2% dei pazienti) negli studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto epatico in terapia con Envarsus vi sono state: tremori, cefalea, spossatezza, ipekaliemia, ipertensione, insufficienza renale, aumento della creatinina ematica, capogiro, epatite C, spasmi muscolari, infezione da tigne, leucopenia, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori (URTI). È noto il verificarsi di tutte queste reazioni nella rispettiva popolazione di pazienti in terapia immunosoppressiva. Come nel caso dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, non sembrano esservi differenze di rilievo nell’andamento delle reazioni avverse sospette, fra Envarsus in monosomministrazione giornaliera e tacrolimus capsule a rilascio immediato (Prograf).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".
Ipromellosa
Lattosio monoidrato
Macrogol 6000
Poloxamer 188
Magnesio stearato
Acido tartarico (E334)
Idrossitoluene butilato (E321)
Dimeticone 350
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.
Conservare nell’involucro di alluminio originale per proteggere il medicinale dalla luce.