Posologia
La dose della terapia anti–ipergligemica con Efficib deve essere personalizzata sulla base del regime di trattamento corrente del paziente, dell’efficacia, e della tollerabilità non superando la dose giornaliera massima raccomandata di sitagliptin 100 mg.
Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia
Per i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con metformina da sola, la dose usuale iniziale deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) più metformina a dose invariata.
Pazienti che passano da un regime di somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina
Per i pazienti che passano da un regime di somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina, la terapia con Efficib deve essere iniziata mantenendo invariata la dose di sitagliptin e metformina.
Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con la dose massima tollerata di metformina ed una sulfonilurea
La dose deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Efficib è usato in associazione con una sulfonilurea, si può rendere necessaria una dose più bassa della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con la dose massima tollerata di metformina e di un agonista PPARg
La dose deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta.
Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con insulina e la dose massima tollerata di metformina
La dose deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Efficib è usato in associazione con insulina, si può rendere necessaria una dose più bassa della insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Per dosi differenti di metformina, Efficib è disponibile in dosaggi di sitagliptin 50 mg e metformina cloridrato 850 mg o metformina cloridrato 1.000 mg.
Tutti i pazienti devono continuare la loro dieta raccomandata con una adeguata distribuzione dell’assunzione di carboidrati durante la giornata.
Popolazioni speciali
Danno renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 60 mL/min).
Efficib non deve essere assunto da pazienti con danno renale moderato o grave (clearance della creatinina < 60 mL/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Compromissione epatica
Efficib non deve essere assunto da pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Anziani
Poiché metformina e sitagliptin sono escreti dal rene, Efficib deve essere usato con cautela con l’aumentare dell’età. È necessario il monitoraggio della funzionalità renale per prevenire l’acidosi lattica associata con l’uso di metformina, particolarmente nell’anziano (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). I dati di sicurezza disponibili su sitagliptin in pazienti di età > 75 anni sono limitati e quindi in questi casi si deve agire con cautela.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Efficib nei bambini e adolescenti dalla nascita a < 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Efficib deve essere assunto due volte al giorno ai pasti per ridurre le reazioni avversegastrointestinali associate all’uso di metformina.
Generalità
Efficib non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 e non deve essere usato per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Pancreatite acuta
L’uso degli inibitori della DPP–4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale intenso, persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l’interruzione della terapia con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia con Efficib e con altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta; qualora sia confermata la diagnosi di pancreatite acuta, la terapia con Efficib non deve essere ripresa. Si deve usare cautela in pazienti con una storia di pancreatite.
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara, ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di un tempestivo trattamento) che può verificarsi a causa dell’accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale clinicamente rilevante. L’incidenza dell’acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche gli altri fattori di rischio associati quali diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, insufficienza epatica, e qualsiasi condizione associata a ipossia.
Diagnosi
L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale ed ipotermia seguiti da coma. I reperti diagnostici di laboratorio sono riduzione del pH del sangue, livelli plasmatici di lattato al di sopra di 5 mmol/l, ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Nel caso in cui si sospetti una acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto ed il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale (vedere paragrafo 4.9).
Funzionalità renale
È noto che metformina e sitagliptin sono escreti essenzialmente per via renale. L’acidosi lattica correlata con l’uso di metformina aumenta con il grado di danno renale, pertanto, le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere determinate con regolarità:
• almeno una volta l’anno in pazienti con funzionalità renale normale
• da due a quattro volte l’anno almeno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma o al di sopra di essi e nei pazienti anziani.
Nei pazienti anziani una ridotta funzionalità renale è frequente e asintomatica. Deve essere prestata particolare attenzione in situazioni nelle quali la funzionalità renale può andare incontro ad alterazione, per esempio quando si inizia una terapia anti–ipertensiva o una terapia diuretica o quando si inizia un trattamento con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS).
Ipoglicemia
I pazienti in trattamento con Efficib in associazione con una sulfonilurea o con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una riduzione della dose della sulfonilurea o della insulina.
Reazioni di ipersensibilità
Nel corso dell’esperienza post–marketing sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptin. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema, patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens–Johnson. La comparsa di queste reazioni si verifica nei tre mesi successivi all’inizio della terapia con sitagliptin, in alcuni casi si è verificata dopo la prima somministrazione. Nel caso in cui si sospetti una reazione di ipersensibilità, si deve interrompere la terapia con Efficib, si devono valutare altre potenziali cause di questo evento, e si deve istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8).
Interventi chirurgici
Poiché Efficib contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima dell’intervento chirurgico con anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico e può essere ripresa soltanto dopo che la funzionalità renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
In studi di radiologia è risultato che la somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a insufficienza renale la quale è stata associata all’acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina. Pertanto, la terapia deve essere interrotta prima, o al momento del test e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive al test, e può essere ripresa soltanto dopo che la funzionalità renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma (vedere paragrafo 4.5).
Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato
Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con Efficib che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (specialmente malattia vaga e scarsamente definita) deve essere prontamente valutato per verificare la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato, e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, la terapia deve essere immediatamente interrotta e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi di sitagliptin (vedere paragrafo 5.3).
I pochi dati disponibili suggeriscono che l’uso di metformina in donne in gravidanza non si associa con un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi su animali con metformina non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, sviluppo natale o postnatale (vedere anche paragrafo 5.3).
Efficib non deve essere usato in gravidanza. Se una paziente desidera avere una gravidanza o se si verifica una gravidanza, la terapia deve essere interrotta e appena possibile si deve passare l paziente ad un trattamento con insulina.
Allattamento
Non sono stati eseguiti studi su animali in allattamento con i principi attivi associati di questo medicinale. Studi eseguiti con i singoli principi attivi hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin e metformina nel latte di ratti che allattano. La metformina è escreta nel latte umano in piccoli quantitativi. Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Efficib non deve pertanto essere usato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Dati sugli animali non suggeriscono un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile o femminile. Mancano dati sull’uomo.
Riassunto del profilo di sicurezza
Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Efficib compresse sebbene sia stata dimostrata la bioequivalenza di Efficib con sitagliptin e metformina somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2). Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese la pancreatite e reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (13,8 %) e insulina (10,9 %).
Sitagliptin e metformina
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate sotto usando la classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA e la frequenza assoluta (Tabella 1).
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con placebo di sitagliptin e metformina da sole e nell’esperienza post–marketing
| Reazione avversa | Frequenza della reazione avversa |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| reazioni di ipersensibilità incluse le risposte anafilattiche*,† | Frequenza non nota |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| ipoglicemia † | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | |
| sonnolenza | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| malattia polmonare interstiziale* | Frequenza non nota |
| Patologie gastrointestinali | |
| diarrea | Non comune |
| nausea | Comune |
| flatulenza | Comune |
| stipsi | Non comune |
| dolore addominale alto | Non comune |
| vomito | Comune |
| pancreatite acuta*,† | Frequenza non nota |
| pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non–fatale*,† | Frequenza non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| prurito* | Non comune |
| angioedema*,† | Frequenza non nota |
| eruzione cutanea*,† | Frequenza non nota |
| orticaria*,† | Frequenza non nota |
| vasculite cutanea*,† | Frequenza non nota |
| patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens–Johnson *,† | Frequenza non nota |
| pemfigoide bolloso* | Frequenza non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| artralgia* | Frequenza non nota |
| mialgia* | Frequenza non nota |
| dolore alle estremità* | Frequenza non nota |
| mal di schiena* | Frequenza non nota |
| artropatia* | Frequenza non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| funzionalità renale compromessa* | Frequenza non nota |
| insufficienza renale acuta* | Frequenza non nota |
*Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza post–marketing.
†Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Alcune reazioni avverse sono state osservate con frequenza più alta negli studi sull’uso associato di sitagliptin e metformina con altri medicinali anti–diabetici rispetto agli studi di sitagliptin e metformina da sole. Queste comprendono ipoglicemia (frequenza molto comune con sulfonilurea o insulina), stipsi (comune con sulfonilurea), edema periferico (comune con pioglitazone) e cefalea e secchezza della bocca (non comune con insulina).
Sitagliptin
In studi in monoterapia con sitagliptin 100 mg da solo una volta al giorno confrontato con il placebo, le reazioni avverse riportate sono state cefalea, ipoglicemia, stipsi, e capogiro.
Tra questi pazienti, gli eventi avversi riportati indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale che si sono verificati in almeno il 5 % dei casi hanno incluso infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Inoltre, osteoartrite e dolore alle estremità sono state riportate con frequenza non comune (> 0,5 % più alta tra coloro che utilizzavano sitagliptin rispetto al gruppo di controllo).
Metformina
Sintomi gastrointestinali sono stati segnalati molto comunemente negli studi clinici e nell’uso post–marketing di metformina. Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito si verificano con maggiore frequenza all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Ulteriori reazioni avverse associate alla metformina comprendono gusto metallico (comune); acidosi lattica, disturbi della funzionalità epatica, epatite, orticaria, eritema e prurito (molto raro). Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 che molto raramente può portare a carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (ad es., anemia megaloblastica). Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni riportate sul riassunto delle caratteristiche del prodotto di metformina disponibile nell’Unione Europea.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Nucleo della compressa
cellulosa microcristallina (E460)
povidone K29/32 (E1201)
sodio lauril solfato
sodio stearil fumarato
Rivestimento della compressa
polivinil alcol
macrogol 3350
talco (E553b)
titanio diossido (E171)
ferro ossido rosso (E172)
ferro ossido nero (E172)
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.