La dose giornaliera ottimale di DIFIX va stabilita accuratamente in ogni paziente sulla base dei valori della calcemia.
Osteodistrofia renale: l’efficacia del trattamento e’ condizionata dalla contemporanea assunzione di calcio: nei soggetti adulti l’apporto supplementare di calcio deve essere di 600–1000 mg al giorno.
La dose iniziale raccomandata di DIFIX e’ di 0,25 mcg al giorno; nei pazienti con calcemia normale o solo leggermente ridotta, sono sufficienti dosi iniziali di 0,25 mcg ogni 2 giorni. Se dopo 2–4 settimane non si osservano miglioramenti del quadro clinico e dei parametri biochimici, la dose di DIFIX va aumentata di 0,25 mcg al giorno ad intervalli di 2–4 settimane. Durante questo periodo la calcemia va controllata almeno due volte la settimana e, se si riscontra ipercalcemia, la somministrazione di DIFIX e quella addizionale di calcio vanno immediatamente sospese sinche’ la calcemia rientra in limiti normali.
La terapia sarà quindi ripresa con una posologia giornaliera inferiore di 0,25 mcg rispetto alla precedente.
La dose giornaliera ottimale di DIFIX, da stabilire secondo le modalità prima indicate, e’ nella maggior parte dei pazienti compresa tra 0,5 mcg e 1 mcg. Posologie piu’ elevate possono rendersi necessarie in caso di contemporanea somministrazione di barbiturici o di anticonvulsivanti.
Ipoparatiroidismo e rachitismo: la dose raccomandata di DIFIX e’ di 0,25 mcg al giorno, da somministrarsi al mattino. Nel caso non si noti miglioramento nei parametri clinici e biochimici, la dose puo’ essere aumentata, ogni 2–4 settimane. Durante questo intervallo, la calcemia va determinata almeno 2 volte la settimana.
Nei pazienti con ipoparatiroidismo, si puo’ osservare talvolta una sindrome da malassorbimento; in questi casi possono occorrere dosi piu’ elevate di DIFIX.
Osteoporosi post–menopausale: si consiglia di iniziare con la somministrazione di 0,5 mcg due volte al giorno e, se i livelli calcemici non presentano variazioni significative, continuare con questo dosaggio.
A differenza dell’osteodistrofia renale, e’ assolutamente da evitare un apporto supplementare di calcio.
Durante il primo mese di terapia, la calcemia va controllata almeno una volta alla settimana. In caso di ipercalcemia (>11,5 mg/100 ml), la somministrazione di DIFIX va sospesa sino al ripristino della normocalcemia.
A giudizio del medico e’ possibile l’associazione con la calcitonina (soprattutto in caso di osteoporosi ad alto turnover).
Informazioni di carattere generale: stabilita la posologia ottimale, e’ sufficiente un controllo della calcemia una volta al mese.
Nel caso in cui il livello sierico del calcio superi di 1 mg per 100 ml i valori normali (mg 9/11/100 ml) la dose di DIFIX va ridotta considerevolmente o il trattamento va interrotto fino a quando si sia ristabilita la normale calcemia.
Per favorire la rapida normalizzazione dei valori del calcio sierico si puo’ anche cessare la somministrazione supplementare di calcio prevista nel trattamento dell’osteodistrofia renale, dell’ipoparatiroidismo e del rachitismo. Deve pur essere limitato il quantitativo di calcio introdotto con la dieta.
Nel periodo di ipercalcemia, e’ necessario eseguire quotidianamente il controllo dei livelli serici del calcio e del fosforo. Ripristinati i valori normali, il trattamento con DIFIX, puo’ essere ripreso con una dose giornaliera piu’ bassa di 0,25 mcg rispetto a quella precedente.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia del calcitriolo in capsule nei bambini non sono state studiate sufficientemente per formulare raccomandazioni sul dosaggio. Sono disponibili dati limitati sul calcitriolo in capsule nei pazienti pediatrici.
Esiste una stretta relazione tra il trattamento con calcitriolo e lo sviluppo di ipercalcemia.
Possono scatenare l’ipercalcemia un brusco rialzo dell’assunzione di calcio risultante da cambiamenti nella dieta (ad es. aumentato consumo di latticini) o l’assunzione incontrollata di preparazioni a base di calcio.
Si deve raccomandare ai pazienti ed alle loro famiglie l’obbligatorietà ad una stretta adesione alla dieta prescritta ed è necessario istruirli su come riconoscere i sintomi dell’ipercalcemia. Non appena i livelli di calcio sierico salgono a 1mg/100 ml (250 mcmol/l) oltre la concentrazione normale(9–11 mg/100 ml, o 2250–2750 mcmol/l), o la creatinina sierica aumenta a >120 mcmol/l, il trattamento con DIFIX deve essere interrotto immediatamente sino a ristabilire normali concentrazioni di calcio (vedi sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Sono particolarmente esposti al rischio di ipercalcemia i pazienti immobilizzati, come ad esempio quelli che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico.
Calcitriolo eleva i livelli sierici di fosfato inorganico.
Mentre questo é auspicabile in pazienti con ipofosfatemia, si richiede invece cautela in pazienti con insufficienza renale a causa del rischio di calcificazione ectopica.
In questi casi, il livello di fosfato nel plasma deve essere mantenuto ad una concentrazione normale (2–5mg/100 ml o 0.65–1.62mmol/l) tramite somministrazione orale di appropriati agenti leganti il fosfato ed una dieta a basso contenuto di fosfato.
Il risultato ottenuto moltiplicando il valore della calcemia per quello della fosfatemia (Ca X P) non deve superare i 70 mg²/dl².
Devono continuare la loro terapia orale di fosfato i pazienti con rachitismo da resistenza a vitamina D (ipofosfatemia familiare) che vengono trattati con DIFIX.
Tuttavia è’necessario tenere in considerazione una possibile stimolazione dell’assorbimento intestinale di fosfato, visto che questo effetto può modificarne il bisogno supplementare.
Poiché il calcitriolo é il metabolita disponibile pið efficace della vitamina D, non si deve prescrivere nessun’altra preparazione a base di vitamina D durante il trattamento con DIFIX, assicurando in questo modo che lo sviluppo di una ipervitaminosi D venga evitato.
Se il paziente passa da una terapia con ergocalciferolo (vitamina D2) a calcitriolo, potrebbero essere necessari molti mesi prima che la concentrazione ematica di ergocalciferolo ritorni ai valori base (vedi sezione 4.9 Sovradosaggio).
I pazienti con una funzione renale normale che assumono DIFIX devono evitare la disidratazione.
Si deve sempre mantenere un’adeguata assunzione di liquidi.
In pazienti con una funzione renale normale, ipercalcemia cronica puó essere associata ad un aumento di creatinina sierica.
La caduta dei valori della fosfatasi alcalina anticipa in genere la comparsa di ipercalcemia e può quindi essere un sintomo premonitore di quest’ultima.
Nelle pazienti affette da osteoporosi post–menopausale e’ indispensabile un controllo accurato della funzionalità renale e della calcemia prima di iniziare la terapia e ad intervalli regolari nel corso del trattamento con DIFIX.
La sicurezza e l’efficacia di DIFIX nel bambino al di sotto dei 3 anni di età non sono ancora state stabilite, pertanto l’uso e’ da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità.
Le capsule di DIFIX contengono sorbitolo. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono prendere questo medicinale.
Gravidanza
Si è verificata una stenosi supravalvolare aortica in feti di conigli con dosi quasi letali di vitamina D somministrata alle coniglie gravide. Non c’é evidenza che suggerisca che la vitamina D sia teratogenica negli umani anche a dosi molto alte. DIFIX deve essere usato in gravidanza soltanto se i benefici superano il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Si può ipotizzare che il calcitriolo esogeno passi nel latte materno. Considerando la possibilità di ipercalcemia nella madre e di reazioni avverse di DIFIX nei lattanti, le madri possono allattare mentre assumono DIFIX a condizione che i livelli di calcio sierico della madre e del neonato vengano monitorati.
Studi clinici
Le reazioni avverse elencate di seguito riflettono l’esperienza con calcitriolo durante gli studi clinici e la fase post marketing.
L’ipercalcemia è la reazione avversa più comunemente riportata.
Le ADRs elencate in Tabella 1 sono categorizzate per classificazione sistemica organica e frequenza, definita usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere stimato in base ai dati a disposizione). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1: Riepilogo delle ADRs riscontrate in pazienti in trattamento con Difix® (calcitriolo)
| Classificazione per sistemi ed organi | Frequenza |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| – IpersensibilitÃí – Orticaria | Non nota |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| – Ipercalcemia | Molto comune |
| – Appetito ridotto | Non comune |
| – Polidipsia, disidratazione, peso ridotto | Non nota |
| Disturbi psichiatrici | |
| – Apatia | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| – Cefalea | Comune |
| – Debolezza muscolare, disturbo sensoriale | Non nota |
| Patologie gastrointestinali | |
| – Dolore addominale, nausea | Comune |
| – Vomito | Non comune |
| – Costipazione, dolore addominale superiore | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| – Eruzione cutanea | Comune |
| – Eritema, prurito | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| – Ritardo della crescita | Non nota |
| Patologie renali ed urinarie | |
| – Infezione delle vie urinarie | Comune |
| – Poliuria | Non nota |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| – Calcinosi, piressia, sete | Non nota |
| Esami diagnostici | |
| – Creatinina ematica aumentata | Non comune |
Dal momento che il calcitriolo esercita l’attivitÃí della vitamina D, possono insorgere effetti avversi che sono simili a quelli osservati quando si assume una dose eccessiva di vitamina D, ad es. sindrome ipercalcemica o intossicazione da calcio (a seconda della gravità e della durata dell’ipercalcemia) (vedi sezione 4.2 Posologia e metodo di somministrazione, e sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’uso). Sintomi acuti occasionali includono riduzione dell’appetito, cefalea, nausea, vomito, secchezza delle fauci, dolore addominale o dolore addominale superiore e costipazione, dolori ossei e muscolari.
A causa della breve emivita biologica di calcitriolo, studi farmacocinetici hanno mostrato la normalizzazione di elevati livelli di calcio sierico entro pochi giorni dall’interruzione del trattamento, cioè assai più rapidamente che nei trattamenti con preparazioni di vitamina D3.
Effetti cronici possono includere debolezza muscolare, riduzione del peso, disturbi sensoria li, piressia, sete, polidipsia, poliuria, disidratazione, apatia, ritardo della crescita, infezioni del tratto urinario.
In concomitanza di ipercalcemia e iperfosfatemia di >6mg/100 ml o 1.9mmol/l, può verificarsi calcinosi; questo fenomeno può essere visibile radiograficamente.
Possono insorgere, in individui predisposti, reazioni di ipersensibilità che includono eruzione cutanea, eritema, prurito ed orticaria.
Anomalie di Laboratorio
In pazienti con una funzione renale normale, l’ipercalcemia cronica puó essere associata ad un aumento della creatinina ematica.
Post Marketing
E’ molto basso il numero di effetti avversi riportati nell’uso clinico di DIFIX monitorati lungo un periodo di 15 anni per tutte le indicazioni ed ogni singolo effetto, inclusa l’ipercalcemia, ha una percentuale di incidenza dello 0.001% o inferiore.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco, sito web http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Capsule da 0,25 mcg : butilidrossianisolo, butilidrossitoluene, trigliceridi a media catena, gelatina, glicerolo, soluzione all’85% di sorbitolo, sorbitani e mannitolo, etil–p– ossibenzoato sale sodico (E 215), propil–p–ossibenzoato sale sodico (E 217), titanio diossido (E 171).
Capsule da 0,50 mcg : butilidrossianisolo, butilidrossitoluene, trigliceridi a media catena, gelatina, glicerolo, soluzione all’85% di sorbitolo, sorbitani e mannitolo, etil–p– ossibenzoato sale sodico (E 215), propil–p–ossibenzoato sale sodico (E 217), titanio diossido (E 171), cantaxantina 10% (E 161).
Conservare a temperatura inferiore ai 30 °C.