Tra le forme farmaceutiche orali, quelle più appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato.
DEPAKIN granulato a rilascio modificato è una forma farmaceutica adatta a tutti, in particolare ai bambini (se sono in grado di deglutire cibi molli), agli adulti con difficoltà di deglutizione e agli anziani.
Sulla base della quantità del principio attivo, le bustine da 50 mg e da 100 mg sono riservate ai bambini.
DEPAKIN granulato a rilascio modificato è una formulazione a rilascio controllato di Depakin che riduce il picco di concentrazione e assicura una concentrazione plasmatica più regolare durante l’arco della giornata.
Trattamento dell’epilessia
Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito in base all’età e al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione l’ampia sensibilità individuale al valproato.
Non è stata stabilita una correlazione certa tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l’effetto terapeutico, e la dose ottimale deve essere determinata essenzialmente secondo la risposta clinica; si può prendere in considerazione la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico in aggiunta al monitoraggio clinico, quando non si raggiunge un adeguato controllo degli attacchi o quando si sospettano eventi avversi. Il range terapeutico in genere è compreso tra 40–100 mg/L (300–700 mmol/L).
La dose stabilita deve essere ripartita in 2 somministrazioni giornaliere.
Inizio della terapia con DEPAKIN granulato a rilascio modificato (somministrazione orale)
– In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, il dosaggio va preferibilmente aumentato per livelli di dose successivi, ad intervalli di 2–3 giorni, per raggiungere quello ottimale in una settimana circa.
– In pazienti già in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con DEPAKIN deve essere graduale, raggiungendo il dosaggio ottimale in circa due settimane, riducendo e poi interrompendo gli altri trattamenti.
– L’aggiunta di un altro farmaco antiepilettico va fatta gradualmente, quando è necessario (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione orale di DEPAKIN granulato a rilascio modificato: considerazioni pratiche
Dosaggio
Il dosaggio giornaliero iniziale è generalmente 10–15 mg/kg, in seguito le dosi vengono titolate fino al dosaggio ottimale (vedere paragrafo 4.2 "Inizio della terapia con DEPAKIN granulato a rilascio modificato")
Questo è generalmente compreso tra 20–30 mg/kg. Ciò nonostante, se non si raggiunge il controllo degli attacchi con questa posologia, è possibile aumentare ulteriormente la dose, in modo adeguato; i pazienti devono essere attentamente monitorati quando ricevono dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg (vedere paragrafo 4.4).
– Nei bambini il dosaggio usuale di mantenimento è circa 30 mg/kg al giorno.
– Negli adulti il dosaggio usuale di mantenimento è tra 20–30 mg/kg al giorno.
– Negli anziani, sebbene la farmacocinetica di DEPAKIN granulato a rilascio modificato sia modificata, il significato clinico è limitato e il dosaggio deve essere determinato sulla base del controllo degli attacchi.
Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta
Episodi di mania correlati al disturbo bipolare
Negli adulti:
Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato individualmente dal medico.
La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch’essa un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente.
La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati.
La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace.
Nei bambini e negli adolescenti:
La sicurezza e l’efficacia di Depakin granulato a rilascio modificato nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Modalità di somministrazione per entrambe le indicazioni
DEPAKIN granulato a rilascio modificato è in granuli sferici insapori e preferibilmente deve essere somministrato distribuito su cibi molli (yogurt, frutta cotta, formaggi freschi, etc.) o bevande (succo d’arancia, etc.) freddi o a temperatura ambiente.
DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato con cibi o bevande tiepidi o caldi (minestre, caffè, tè, etc.).
DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato nel biberon perché può bloccare la tettarella.
Quando viene assunto con liquidi, si consiglia di sciacquare il bicchiere con una piccola quantità di acqua perché alcuni granuli possono rimanere attaccati al bicchiere.
Se si preferisce, il granulato può essere messo direttamente in bocca e deglutito con acqua o bevande fredde o a temperatura ambiente.
Il preparato deve essere deglutito immediatamente e non deve essere masticato. Non deve essere conservato per usi successivi.
Avvertenze speciali
Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta.
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta–analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari.
Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con valproato.
Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvisati di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
Non si consiglia l’assunzione di alcol durante il trattamento con valproato.
Poiché il valproato è escreto principalmente per via renale, in parte come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici.
Epatopatie
– Condizioni di insorgenza
È stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale.
L’esperienza nell’epilessia ha indicato che i pazienti più a rischio, soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati e i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita.
Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di età per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l’utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio.
Dopo il compimento dei 3 anni l’incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l’età.
Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.
– Sintomatologia
I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l’ittero, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere "condizioni di insorgenza"):
– nei pazienti epilettici la ricomparsa degli attacchi
– sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.
I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.
– Rilevazione
La funzionalità epatica deve essere controllata prima dell’inizio della terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi SGOT, SGPT, gamma–GT, lipasi, alfa–amilasi, glicemia) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.
Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.
Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visita.
Pancreatiti
Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l’aumentare dell’età. Attacchi gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. L’insufficienza epatica concomitante a pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso.
– Donne in età fertile (vedere paragrafo 4.6)
Questo medicinale non deve essere usato in donne in età fertile, a meno che non sia chiaramente necessario (cioè in situazioni in cui altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati) e solo dopo una valutazione molto attentamente volta a stabilire se i benefici derivanti dal suo utilizzo superino i rischi di anomalie congenite al feto. Questa valutazione deve essere fatta prima che Depakin sia prescritto per la prima volta, o quando una donna in età fertile in trattamento con Depakin pianifichi una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Precauzioni d’impiego
– Test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.3), e ripetuti periodicamente durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4)
Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all’inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici.
In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compresa il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.
– Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell’inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4)
L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità.
– Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell’inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).
– Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia è necessario diminuire la posologia. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può indurre in errore, il dosaggio deve essere adattato in accordo al monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).
– Sebbene solo eccezionalmente siano state riscontrate malattie immunitarie durante l’uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.
– Poiché sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico. In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato.
– Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia, poiché con valproato è possibile un peggioramento (vedere paragrafo 4.8).
Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell’urea, si deve determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico.
– I pazienti devono essere informati del rischio di aumento di peso all’inizio della terapia; per minimizzarlo devono essere adottate misure appropriate (vedere paragrafo 4.8).
– I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggiore rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato.
– Non si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere paragrafo 4.5).
– Donne in età fertile (vedere paragrafo 4.6)
Tutte le donne con epilessia e in età fertile devono essere informate in modo adeguato riguardo ai rischi associati alla gravidanza.
– Ematologia
È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusi la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo paragrafo 4.8).
In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.
– Danni al midollo osseo
I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.
DEPAKIN granulato a rilascio modificato è in granuli sferici insapori e preferibilmente deve essere somministrato distribuito su cibi molli (yogurt, frutta cotta, formaggi freschi, ecc.) o bevande (succo d’arancia, ecc.) freddi o a temperatura ambiente.
DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato con cibi o bevande tiepidi o caldi (minestre, caffè, tè, ecc.).
DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato nel biberon perché può bloccare la tettarella.
Quando viene assunto con liquidi, si consiglia di sciacquare il bicchiere con una piccola quantità di acqua perché alcuni granuli possono rimanere attaccati al bicchiere.
Se si preferisce, il granulato può essere messo direttamente in bocca e deglutito con acqua o bevande fredde o a temperatura ambiente.
Il preparato deve essere deglutito immediatamente e non deve essere masticato. Non deve essere conservato per usi successivi.
Considerando il processo di rilascio e la natura degli eccipienti della formulazione, la matrice inerte dei granuli non viene assorbita dal tratto digestivo e viene eliminata con le feci dopo che il principio attivo viene rilasciato
Questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile a meno che non sia strettamente necessario (ad esempio in situazioni in cui altri trattamenti sono inefficaci o non tollerati). Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.
Donne in età fertile
Epilessia
Le donne con epilessia di qualsiasi tipo e in età fertile devono essere informate del rischio e dei benefici dell’uso di valproato durante la gravidanza. A causa dei rischi potenziali per il feto, si devono valutare i benefici dell’utilizzo di valproato rispetto ai rischi. Quando si ritiene necessario il trattamento con valproato si devono mettere in atto precauzioni per minimizzare il potenziale rischio teratogeno (vedere di seguito "In considerazione dei dati soprariportati").
Episodi maniacali nel disturbo bipolare
In caso di disturbi bipolari, se si pianifica una gravidanza, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con valproato.
Gravidanza
Dall’esperienza derivante dal trattamento di madri epilettiche, il rischio associato all’uso di valproato durante la gravidanza è stato descritto nel modo seguente:
– Rischio associato all’epilessia e agli antiepilettici
Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2–3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). È stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con più farmaci. Le malformazioni riscontrate più frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari.
Molto raramente sono stati riportati ritardi nello sviluppo di bambini nati da madri epilettiche. Non è possibile distinguere quanto dipenda da fattori genetici, sociali, ambientali, dal fatto che la madre sia epilettica o dai trattamenti antiepilettici.
Nonostante questi potenziali rischi, non si deve decidere l’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica che può condurre ad un notevole aumento degli attacchi epilettici con serie conseguenze sia per la madre che per il feto.
– Rischio associato a crisi epilettiche
Durante la gravidanza, attacchi tonico–clonici e lo stato di male epilettico con ipossia nella madre sono associati ad un particolare rischio di morte per la madre e per il feto.
– Rischio associato al sodio valproato
Il valproato è l’antiepilettico di scelta in pazienti con alcuni tipi di epilessia come quella generalizzata con o senza mioclono o fotosensibilità. Per l’epilessia parziale il valproato dovrebbe essere usato solo in casi resistenti ad altri trattamenti.
Nell’animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni.
Nell’uomo: l’assunzione di valproato in gravidanza, in particolare nei primi 3 mesi, può causare un aumento del rischio di malformazioni al nascituro.
Rispetto al trattamento con altri farmaci antiepilettici, nei figli nati da madri con epilessia e trattate con valproato i dati disponibili suggeriscono un aumento nell’incidenza di malformazioni minori o maggiori che comprendono difetti del tubo neurale, difetti craniofacciali, malformazioni agli arti, malformazioni cardiovascolari e anomalie multiple che coinvolgono diversi sistemi corporei (comprese ipospadia e dismorfia facciale). L’uso del valproato è associato con difetti del tubo neurale con incidenza dall’1% al 2%.
I dati risultanti da una meta–analisi (che includeva studi coorte e registri) hanno mostrato un’incidenza di malformazioni congenite del 10,73% (95% CI: 8,16 – 13,29) nei bambini nati da donne epilettiche esposte al valproato in monoterapia durante la gravidanza. I dati disponibili indicano una dose dipendenza di questo effetto.
Alcuni dati suggeriscono un’associazione tra l’esposizione al valproato in utero e il rischio di ritardo nello sviluppo, in particolare del QI verbale, nei bambini nati da madri con epilessia e trattate con valproato.
Il ritardo dello sviluppo è frequentemente associato a malformazioni e/o fisionomie dismorfiche. È comunque difficile stabilire la relazione causale con possibili fattori confondenti come QI materno o paterno basso, altri fattori genetici, sociali, ambientali e scarso controllo delle crisi epilettiche materne durante la gravidanza.
Sono stati segnalati disturbi dello spettro autistico in bambini esposti al valproato nell’utero.
Sia la monoterapia con valproato che la politerapia con valproato sono associate a esiti anomali della gravidanza. Dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include valproato è associata a un rischio più alto di esito anomalo della gravidanza rispetto alla monoterapia con valproato.
Il valproato durante la gravidanza dovrebbe essere prescritto come monoterapia alla più bassa dose efficace, in dosi frazionate e se possibile in forme a rilascio prolungato.
La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornata nelle donne che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilità di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante.
Esiti anomali della gravidanza tendono ad essere associati con dosi giornaliere più alte e con elevate dosi per ogni somministrazione. È stato dimostrato che valori elevati di picco plasmatico ed elevate quantità per ciascuna somministrazione sono associate con difetti del tubo neurale. L’incidenza dei difetti del tubo neurale aumenta con l’incremento del dosaggio, specialmente al di sopra di 1000 mg/die.
L’integrazione dietetica con acido folico prima della gravidanza, può ridurre l’incidenza dei difetti del tubo neurale nei neonati di donne ad alto rischio. Le pazienti dovrebbero prendere in considerazione di assumere 5 mg di acido folico al giorno quando pianificano una gravidanza.
Nelle donne che diventano gravide devono essere condotte indagini diagnostiche durante la gravidanza come ad esempio ecografie o altre tecniche appropriate.
– In considerazione dei dati sopra riportati
Questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile, a meno che non sia chiaramente necessario (cioè in situazioni in cui altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati), e solo dopo una valutazione molto attentamente volta a stabilire se i benefici derivanti dal suo utilizzo superino i rischi di anomalie congenite al feto Questa valutazione deve essere fatta prima che Depakin sia prescritto per la prima volta, o quando una donna in età fertile in trattamento con Depakin pianifichi una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento.
– Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e dei benefici derivanti dall’uso di DEPAKIN durante la gravidanza.
– Se una donna pianifica una gravidanza o è in stato di gravidanza, la terapia con DEPAKIN deve essere rivalutata per qualsiasi indicazione.
– Nell’indicazione dei disturbi bipolari, bisogna prendere in considerazione l’interruzione della terapia con DEPAKIN. Nell’epilessia la terapia con valproato non deve essere interrotta senza una rivalutazione del rischio/beneficio. Se dopo un’attenta valutazione dei rischi/benefici, si deve continuare il trattamento con DEPAKIN durante la gravidanza, si raccomanda di ricorrere alla monoterapia alla dose giornaliera minima efficace. È preferibile la somministrazione in diverse dosi durante la giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile a ogni altra forma di trattamento.
– Il ricorso ad un supplemento di folato deve iniziare prima della gravidanza e a idonei dosaggi (5 mg/die) che possono minimizzare il rischio di malformazioni a livello di tubo neurale.
– Deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l’eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un’altra malformazione.
– Rischio nel neonato
Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o alla diminuzione di altri fattori della coagulazione. Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia che possono essere fatali.
Tuttavia questa sindrome deve essere distinta da quella legata alla diminuzione dei fattori vitamina K dipendenti indotta dal fenobarbital e dagli induttori enzimatici.
Pertanto nei neonati devono essere controllati: conta piastrinica, livello plasmatico del fibrinogeno, test di coagulazione e fattori della coagulazione.
Sono stati segnalati sintomi di astinenza nei neonati di madri trattate con acido valproico.
Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non dovrebbe essere interrotto senza consultare il medico, così come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e / o al nascituro.
Sono stati segnalati casi di ipoglicemia nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante il terzo trimestre di gravidanza.
Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante la gravidanza.
Nei neonati le cui madri hanno assunto il valproato durante l’ultimo trimestre di gravidanza può presentarsi sindrome da sospensione del farmaco (come agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi del tono muscolare, tremore, convulsioni e disturbi dell’alimentazione).
Allattamento
Il valproato è escreto nel latte materno. L’uso di valproato da parte della madre può causare effetti indesiderati nel lattante; pertanto è necessario decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento con il medicinale, tenendo in considerazione l’importanza del farmaco per la madre.
| Molto comune: | ≥ 1/10 |
| Comune: | ≥ 1/100, < 1/10 |
| Non comune: | ≥ 1/1000, < 1/100 |
| Raro: | ≥ 1/10000, < 1/1000 |
| Molto raro: | < 1/10000 |
– Patologie congenite, familiari e genetiche (vedere paragrafo 4.6)
Rischio teratogeno: (vedere paragrafo 4.6)
– Patologie epatobiliari
Comune: può verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), è dose–indipendente,. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico è notevolmente aumentata (vedere paragrafo paragrafo 4.4).
– Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea.
Comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla parte superiore dell’addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all’inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.
Non comuni: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale (vedere paragrafo 4.4).
– Patologie endocrine
Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni).
Raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6).
– Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: iponatriemia, aumento dose–dipendente o perdita di peso, aumento dell’appetito e perdita di appetito.
In uno studio clinico con 75 bambini, una ridotta attività biotinidasi è stato osservato durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina.
Raro: iperammoniemia.
Può presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose‑correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche.
– Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro: sindrome mielodisplastica.
– Patologie del sistema nervoso
– Molto comune: tremore.
Comune: parestesie dose–dipendente, disturbi extrapiramidali, (incapacità di stare fermi, rigidità, tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, tremore posturale, sonnolenza, sonnolenza, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri pochi minuti dopo somministrazione endovenosa, che scompaiono spontaneamente entro pochi minuti.
Non comuni: spasticità, atassia, in particolare all’inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile.
Raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargia che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati con un aumento dell’incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l’interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.
E’ stata segnalata sedazione.
– Disturbi psichiatrici
Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’ attenzione*.
Non comune: irritabilità, iperattività e confusione, in particolare all’inizio del trattamento (occasionalmente aggressività, disturbi comportamentali).
Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, disturbi nell’apprendimento*
* Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini
– Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia, trombocitopenia,
Non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento.
Raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi.
Agranulocitosi. Anemia macrocitica, macrocitosi.
Esami diagnostici
Comune: aumento di peso. Poichè l’aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico deve venire attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand), test della coagulazione anomali (come prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere paragrafo anche 4.4 e 4.6).
Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno.
Carenza di biotina/biotinidasi.
– Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e (o) dose–correlata.
Non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).
Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme. Sindrome da Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche.
– Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Elevati livelli di testosterone. Sono stati segnalati casi di frequenza dell’ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso.
Comune: dismenorrea,
Non comune: amenorrea.
Raro: infertilità maschile.
– Patologie vascolari
Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)
Non comune: vasculiti.
– Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: ipotermia
– Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: sordità, tinnito.
– Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: versamento pleurico
– Patologie renali e urinarie
Non comune: insufficienza renale
Raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, il meccanismo di azione non è ancora chiaro.
– Disturbi del sistema immunitario Raro: Lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).
– Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Ci sono state segnalazioni di diminuzione della densitàminerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con Depakin. Il meccanismo con cui Depakin influenza il metabolismo delle ossa rimane poco chiaro.
Per quanto riguarda gli effetti indesiderati relativi al S.N.C. e il possibile rischio teratogeno, questi potrebbero avere un’incidenza minore rispetto a quelli che si presentano dopo somministrazione di Depakin. Infatti DEPAKIN granulato a rilascio modificato ha un profilo plasmatico più regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (Cmax) e con livelli di "cavo" immodificati.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
Paraffina solida, glicerolo dibeenato, silice colloidale idrata.
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
Conservare nella confezione originale, proteggere il medicinale dall’umidità o da fonti di calore.
Non refrigerare o congelare