Cisplatino 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).
La soluzione diluita deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa
mediante infusione (vedere di seguito). Per la somministrazione, si deve evitare che qualsiasi dispositivo (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) contenente alluminio possa venire in contatto con il cisplatino (vedere paragrafo 6.2).
Adulti e bambini:
La dose di cisplatino dipende dalla malattia primaria, dalla reazione prevista e dal fatto che il cisplatino sia utilizzato in monoterapia o come componente di una chemioterapia combinata. Le indicazioni relative alla posologia si applicano sia agli adulti che ai bambini.
Per la monoterapia, sono raccomandati due regimi posologici:
• Singola dose da 50 a 120 mg/m² di superficie corporea ogni 3 – 4 settimane;
• Da 15 a 20 mg/m²/giorno per cinque giorni, ogni 3–4 settimane.
Se il cisplatino viene utilizzato in una chemioterapia combinata, la dose di cisplatino deve essere ridotta. La dose abituale è 20 mg/m² o più una volta ogni 3–4 settimane.
Per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, il cisplatino viene utilizzato in associazione alla radioterapia. La dose abituale è 40 mg/m² ogni settimana per 6 settimane.
Per le avvertenze e le precauzioni da considerare prima dell’inizio del ciclo di trattamento successivo (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti con disfunzione renale o depressione midollare, la dose deve essere ridotta in modo adeguato (vedere paragrafo 4.3).
La soluzione di cisplatino per infusione, preparata secondo le istruzioni (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrata mediante infusione endovenosa nel corso di un periodo di 6–8 ore.
È necessario mantenere un’adeguata idratazione nelle 2–12 ore che precedono la somministrazione, e per almeno 6 ore dopo la somministrazione del cisplatino. L’idratazione è necessaria per indurre una sufficiente diuresi durante e dopo il trattamento con cisplatino. Si ottiene l’idratazione mediante l’infusione endovenosa di una delle seguenti soluzioni:
soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%;
miscela di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e di una soluzione di glucosio al 5% (1:1).
Idratazione prima del trattamento con cisplatino:
Infusione endovenosa di 100–200 ml/ora per un periodo di 6–12 ore, con una quantità totale di almeno 1 litro.
Idratazione dopo la conclusione della somministrazione di cisplatino:
Infusione endovenosa di altri 2 litri alla velocità di 100–200 ml/ora per un periodo di 6–12 ore.
La diuresi forzata può essere necessaria se la secrezione di urina è inferiore a 100–200
ml/ora dopo l’idratazione. La diuresi forzata può essere ottenuta con la somministrazione endovenosa di 37,5 g di mannitolo in soluzione al 10% (375 ml di soluzione di mannitolo al 10%), o con la somministrazione di un diuretico se la funzione renale è normale.
La somministrazione di mannitolo o di un diuretico è inoltre necessaria anche quando la dose di cisplatino somministrata è superiore a 60 mg/m² di superficie corporea.
Nelle 24 ore successive all’infusione di cisplatino, il paziente deve bere grandi quantità di liquidi per assicurare un’adeguata secrezione di urina.
Il cisplatino può essere somministrato esclusivamente sotto la sorveglianza di un medico qualificato in oncologia, che abbia esperienza nell’impiego della chemioterapia antineoplastica. Devono essere disponibili attrezzature di supporto per il controllo delle reazioni anafilattiche.
Il cisplatino reagisce con l’alluminio metallizzato formando un precipitato nero di platino. Deve quindi essere evitato l’uso di tutti i set per infusione endovenosa, aghi, cateteri e siringhe contenenti alluminio. (Vedere paragrafo 6.2).
La soluzione per infusione non deve essere miscelata con altri farmaci o additivi (vedere paragrafo 6.2)
Il monitoraggio appropriato e la gestione del trattamento e delle sue complicazioni sono possibili solo se sono disponibili diagnosi adeguate e condizioni di trattamento esatte.
Il cisplatino ha dimostrato di avere ototossicità, nefrotossicità e neurotossicità
cumulative. La tossicità causata dal cisplatino può essere amplificata dall’uso combinato con altri farmaci, che sono tossici per i suddetti organi o sistemi.
Prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino devono essere determinati i seguenti parametri relativi alle funzioni organiche:
– funzione renale;
– funzione epatica;
– funzioni emopoietiche (numero di globuli rossi e globuli bianchi e piastrine nel sangue);
– elettroliti sierici (calcio, sodio, potassio, magnesio).
Questi esami devono essere ripetuti ogni settimana per l’intera durata della terapia con cisplatino.
La somministrazione ripetuta di cisplatino deve essere posticipata fino al ripristino dei valori normali per i seguenti parametri:
– Creatinina sierica 130 mcmol/l o 1,5 mg/dl
– Urea < 25 mg/dl
– Globuli bianchi > 4.000/mcl o > 4,0 x 109/l
– Piastrine > 100.000/mcl o > 100 x 109/l
– Audiogramma: risultati entro l’intervallo di normalità.
1) Nefrotossicità
Cisplatino causa grave nefrotossicità cumulativa. Un’escrezione di urina di 100 ml/h o maggiore tende a minimizzare la nefrotossicità di cisplatino. Questo si può realizzare con un’idratazione preventiva di 2 litri di un’appropriata soluzione endovenosa, e da una simile idratazione post infusione (si raccomandano 2500 ml/m²/24 h). Se l’idratazione massiccia è insufficiente a mantenere adeguata l’escrezione di urina, può essere somministrato un diuretico osmotico (ad esempio mannitolo).
L’iperuricemia e l’iperalbuminemia possono predisporre a nefrotossicità indotta da cisplatino.
2) Neuropatie
Sono stati segnalati casi gravi di neuropatie.
Queste neuropatie possono essere irreversibili e possono manifestarsi con parestesia, areflessia e perdita propriocettiva e una sensazione di vibrazioni. E’ stata riportata anche la perdita della funzione motoria. Un esame neurologico deve essere effettuato ad intervalli regolari.
Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con neuropatia periferica non causata dal cisplatino. Prima di ogni ciclo, deve essere stabilita l’assenza di sintomi di neuropatia periferica.
3) Ototossicità
Ototossicità è stata osservata fino al 31% dei pazienti trattati con una singola dose di
cisplatino di 50mg/m², e si manifesta con tinnito e/o perdita dell’udito nella gamma di frequenza elevata (da 4000 a 8000 Hz). Occasionalmente si può verificare una diminuzione della capacità di percepire i toni di una conversazione. L’effetto ototossico può essere più pronunciato nei bambini che ricevono cisplatino. La perdita dell’udito può essere unilaterale o bilaterale e tende a diventare più frequente e grave con dosi ripetute; tuttavia, raramente è stata segnalata sordità dopo la dose iniziale di cisplatino. L’ototossicità può essere aumentata da una precedente irradiazione cranica simultanea e può essere collegata al picco della concentrazione plasmatica di cisplatino. Non è chiaro se l’ototossicità indotta da cisplatino sia reversibile. Prima di iniziare la terapia e prima di successive dosi di cisplatino deve essere eseguito un controllo accurato tramite audiometria. E’ stata riportata anche tossicità vestibolare. (Vedi sezione "Effetti indesiderati").
4) Fenomeni allergici
Come con altri prodotti a base di platino, si possono verificare reazioni di ipersensibilità che appaiono nella maggior parte dei casi durante l’infusione, e richiedono la sospensione dell’infusione e un appropriato trattamento sintomatico. Reazioni crociate, talvolta fatali, sono state riportate con tutti i composti del platino (Vedere "Effetti indesiderati" e "Controindicazioni").
Sono state osservate reazioni di tipo anafilattico al cisplatino. Queste reazioni possono essere controllate con la somministrazione di antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi.
5) Funzione epatica e conta ematologica
La conta ematologica e la funzione epatica devono essere controllate a intervalli regolari.
6) Potenziale cancerogeno
Negli esseri umani, in rari casi la comparsa di leucemia acuta ha coinciso con l’utilizzo di cisplatino, che era in genere associato con altri agenti leucemogeni.
Cisplatino è un agente mutageno nei batteri e provoca aberrazioni cromosomiche in colture su cellule animali. La cancerogenicità è possibile ma non è stata dimostrata. Cisplatino è teratogeno ed embriotossico nei topi.
7) Reazioni nel sito di iniezione
Durante la somministrazione di cisplatino possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di controllare attentamente il sito di infusione per la possibilità d’infiltrazione durante la somministrazione del farmaco. Al momento, non si conosce un trattamento specifico per le reazioni da stravaso.
AVVERTENZA
Questo agente citotossico ha mostrato una tossicità più marcata di quanto di solito si osserva in chemioterapia antineoplastica.
La tossicità renale, che è soprattutto cumulativa, è grave e richiede particolari
precauzioni durante la somministrazione (Vedere "Effetti indesiderati" e
"Somministrazione").
Nausea e vomito possono essere intensi e richiedono un adeguato trattamento antiemetico.
Deve essere esercitata una stretta sorveglianza relativamente a reazioni di ototossicità, mielodepressione e reazioni anafilattiche (Vedere "Effetti indesiderati").
Preparazione della soluzione endovenosa
Avvertenze
Come con tutti gli altri prodotti potenzialmente tossici, sono essenziali precauzioni quando si maneggia la soluzione di cisplatino. In caso di esposizione accidentale al prodotto sono possibili lesioni cutanee. Si consiglia di indossare guanti. Nel caso in cui la soluzione di cisplatino entrasse in contatto con la pelle o le mucose, lavare la pelle o le mucose energicamente con acqua e sapone.
Si raccomanda di adeguarsi alle procedure appropriate per la manipolazione e l’eliminazione degli agenti citostatici.
Prima di somministrare la soluzione al paziente, verificare la limpidezza della soluzione e l’assenza di particelle.
Particolare attenzione è richiesta nei pazienti con infezioni batteriche o virali acute.
I pazienti di entrambi i sessi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino (vedere paragrafo 4.6).
Gravidanza
Cisplatino può essere tossico per il feto quando somministrato ad una donna incinta. Gli studi condotti su animali hanno dimostrato la tossicità riproduttiva e la carcinogenicità transplacentare (vedere paragrafo 5.3). Cisplatino non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il medico non consideri il rischio per il singolo paziente clinicamente giustificato.
Durante il trattamento con cisplatino e per almeno i successivi 6 mesi, devono essere intraprese misure appropriate per evitare la gravidanza.
Allattamento al seno
Il cisplatino viene escreto nel latte materno. Le pazienti trattate con cisplatino non devono allattare.
Fertilità
È raccomandata consulenza genetica se il paziente desidera avere figli dopo la cessazione del trattamento.
Dal momento che un trattamento con cisplatino può causare sterilità irreversibile, si raccomanda agli uomini che desiderano diventare padre in futuro, di chiedere consigli circa la crioconservazione dello sperma prima del trattamento.
Contraccezione in maschi e femmine
I pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare un contraccettivo efficace durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino.
Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose impiegata e possono essere cumulativi.
Gli eventi avversi più frequentemente riferiti (>10%) del cisplatino sono ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), disturbi dell’orecchio (alterazione dell’udito), disturbi renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.
Effetti tossici gravi a carico dei reni, del midollo osseo e dell’orecchio sono stati riferiti in circa un terzo dei pazienti ai quali è stata somministrata una singola dose di cisplatino; gli effetti sono in genere dose–correlati e cumulativi. L’ototossicità può essere più grave nei bambini.
Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a 1/1.000); molto raro (1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
L’ipersensibilità può presentarsi come eruzione cutanea, orticaria, eritema o prurito allergico.
Tabella degli eventi avversi da farmaco riportati durante le esperienze cliniche e postmarketing (termini MedDRA).
| CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI | FREQUENZA | TERMINE MedDRA |
| Infezioni ed infestazioni | Non nota | Infezionea |
| Comune | Sepsi | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Insufficienza midollare, trombocitopenia, leucopenia e anemia |
| Non nota | Anemia emolitica positiva al test di Coombs | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | Rara | Leucemia acuta |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Reazioni anafilattoidib. L’ipersensibilità può presentarsi come eruzione cutanea, orticaria, eritema o prurito allergico. |
| Patologie endocrine | Non nota | Amilasi ematica aumentata, secrezione inappropriata di ormone antidiuretico |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non nota | Disidratazione, ipopotassiemia, ipofosfatemia, ipocalcemia, tetania, spasmi muscolari e/o alterazioni dell’elettrocardiogramma si verificano a causa del danno renale provocato dal cisplatino, che riduce quindi il riassorbimento tubulare dei cationi. Ipercolesterolemia. Aumento dell’amilasi nel sangue |
| Non comune | ipomagnesemia | |
| Molto rara | Aumento del ferro nel sangue | |
| Molto comune | Iponatremia | |
| Patologie del sistema nervoso | Non nota | Accidenti cerebrovascolari, ictus emorragico, ictus ischemico, ageusia, arterite cerebrale, segno di Lhermitte, mielopatia, neuropatia autonomica |
| Rara | Convulsioni, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile | |
| Patologie dell’occhio | Non nota | Visione offuscata, cecità per i colori acquisita, cecità corticale, neurite ottica, papilledema, pigmentazione retinica |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Ototossicità |
| Non nota | Tinnito, sordità | |
| Rara | I pazienti possono perdere la capacità di sostenere una normale conversazione. L’alterazione dell’udito indotta da cisplatino può essere grave nei pazienti pediatrici e negli anziani (Vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie cardiache | Non nota | Disturbi cardiaci |
| Comune | Aritmia, bradicardia, tachicardia | |
| Rara | Infarto del miocardio | |
| Molto rara | Arresto cardiaco | |
| Patologie vascolari | Non nota | Microangiopatia trombotica (sindrome uremica emolitica), fenomeno di Raynaud |
| Comune | Flebite nel sito di iniezione | |
| Patologie gastrointestinali | Non nota | Vomito, nausea, anoressia, singhiozzo, diarrea |
| Non comune | Deposito metallico sulle gengive. | |
| Rara | Stomatite | |
| Patologie epatobiliari | Non nota | Aumento degli enzimi epatici, bilirubinemia aumentata |
| Rara | Riduzione dei livelli di albumina nel sangue | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea, polmonite e insufficienza respiratoria |
| Non nota | Embolia polmonare | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota | Rash, alopecia |
| Patologie del sistema muscolo–scheletrico, del tessuto connettivo | Non nota | Spasmi muscolari |
| Patologie renali e urinarie | Non nota | Insufficienza renale acuta, insufficienza nella funzione renalec, disturbo tubulare renale |
| Molto comune | Iperuricemia | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Spermatogenesi e ovulazione anormali, e ginecomastia dolorosa |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non nota | Piressia (molto comune), astenia, malessere, stravaso in sede di infezioned |
*Fonte delle frequenze: Cisplatin Injection Company Core data Sheet (CCDS), BMS, Pharmacovigilance & Epidemiology, 02 Agosto 2010. Le frequenze non riportate nel CCDS sono state aggiunte dall’assessment report.
a: complicazioni infettive hanno portato alla morte di alcuni pazienti.
b: sono stati riportati sintomi per le reazioni anafilattoidi come edema facciale (edema PT– facciale), sibilo, broncospasmo, tachicardia, e ipotensione che saranno inclusi tra parentesi per le reazioni anafilattoidi nella tabella degli eventi avversi.
c: aumenti di azotemia (BUN) e creatinina, acido urico sierico, e/o una diminuzione della clearance della creatinina sono compresi nel concetto di insufficienza renale.
d: tossicità locale per i tessuti molli, comprese cellulite dei tessuti, fibrosi e necrosi (comune), dolore (comune), edema (comune), ed eritema (comune), a seguito di stravaso.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Sodio cloruro
Sodio idrossido (per aggiustare il pH) Acido cloridrico (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili
Soluzione non diluita:
Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non refrigerare o congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito (vedere paragrafo 6.3).