Dosaggio e somministrazione:
Il carboplatino deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa. La dose raccomandata di carboplatino in pazienti adulti non trattati precedentemente e con funzionalità renale normale, cioè clearance della creatinina > 60 ml/min è 400 mg/m², in un’unica dose somministrata con infusione endovenosa a breve termine della durata da 15 a 60 minuti. Alternativamente la formula Calvert indicata sotto può essere utilizzata per determinare il dosaggio:
Dose (mg) = AUC target (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
| Dose (mg) = AUC target (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] | ||
| AUC target | Chemioterapia programmata | Stato di trattamento del paziente |
| 5–7 mg/ml.min | Carboplatino in monoterapia | Nessuna terapia precedente |
| 4–6 mg/ml.min | Carboplatino in monoterapia | Terapia precedente |
| 4–6 mg/ml.min | Carboplatino più ciclofosfamide | Nessuna terapia precedente |
Nota: Con la formula Calvert, la dose totale di carboplatino viene calcolata in mg, non in mg/m². La formula di Calvert non deve essere utilizzata in pazienti massivamente pre–trattati**.
** I pazienti sono considerati massivamente pre–trattati se hanno ricevuto uno qualsiasi dei seguenti schemi terapeutici:
– Mitomicina C
– Nitrosourea
– Terapia con associazione di doxorubicina/ ciclofosfamide/cisplatino
– Terapia con associazione di 5 o più farmaci
– Radioterapia ≥ 4500 rad, focalizzata su un campo di 20 x 20 cm o su più di un campo di terapia.
La terapia con il carboplatino deve essere interrotta nel caso di tumore non responsivo, di malattia progressiva e/o di insorgenza di effetti collaterali non tollerabili.
La terapia non deve essere ripetuta fino a quando non siano trascorse quattro settimane dal ciclo precedente di carboplatino e/o fino a quando la conta dei neutrofili è di almeno 2.000 cellule/mm≥ e la conta piastrinica è di almeno 100.000 cellule/mm≥.
La riduzione del dosaggio iniziale del 20–25% è consigliata nei pazienti che presentino fattori di rischio, quali una precedente terapia mielosoppressiva e un basso performance status (ECOG–Zubrod 2–4 o Karnofsky inferiore a 80).
Si consiglia di determinare il nadir ematologico con controlli settimanali della crasi ematica durante i cicli iniziali di terapia con il carboplatino per la titolazione successiva del dosaggio.
Insufficienza renale:
I pazienti con valori di clearance della creatinina inferiori a 60 ml/min sono a maggiore rischio di sviluppo di mielosoppressione.
L’uso ottimale del carboplatino nei pazienti che si presentano con alterazione della funzionalità renale richiede titolazioni adeguate del dosaggio e il monitoraggio frequente sia dei nadir ematologici che della funzionalità renale.
In caso di velocità di filtrazione glomerulare di ≤ 20 ml/min, il carboplatino non deve essere somministrato affatto.
Terapia in associazione:
L’utilizzo ottimale del carboplatino in associazione con altri farmaci mielosoppressori richiede un aggiustamento del dosaggio secondo il regime e lo schema di somministrazione adottato.
Uso nei bambini:
Poiché non si ha un’adeguata esperienza sull’uso del carboplatino nei bambini, non è possibile raccomandare uno specifico regime posologico.
Anziani:
In base alle condizioni fisiche del paziente può rendersi necessaria un’aggiustamentodella dose, sia inizialmente che durante la terapia.
Diluizione e ricostituzione:
Il prodotto deve essere diluito prima dell’infusione; vedere paragrafo 6.6
Avvertenze:
Il carboplatino deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nell’uso delle terapie antineoplastiche. Strutture diagnostiche e terapeutiche devono essere prontamente disponibili per la gestione della terapia e le possibili complicanze.
La mielosoppressione associata all’uso del carboplatino è strettamente correlata alla clearance renale Pazienti con un’alterata funzionalità renale o sottoposti a terapia concomitante con altri farmaci potenzialmente nefrotossici possono andare incontro a mielotossicità più grave e prolungata. Si devono pertanto valutare attentamente i parametri della funzionalità renale prima, durante e dopo la terapia con carboplatino.
Normalmente, i cicli di infusione del carboplatino non devono essere ripetuti più di una volta al mese. Dopo la somministrazione di carboplatino possono insorgere trombocitopenia, leucopenia e anemia. Si raccomanda un frequente controllo della crasi ematica periferica durante e dopo la terapia con il carboplatino e successivamente ad intervalli settimanali. In questo modo si potrà monitorare la tossicità e aiuterà a determinare il nadir ed il recupero dei parametri ematologici, facilitando i successivi aggiustamenti di dosaggio. I livelli più bassi di piastrine si verificano solitamente tra il 14° e il 21° giorno dall’inizio della terapia. La maggiore riduzione è stata osservata in pazienti che erano stati precedentemente sottoposti ad un’intensiva chemioterapia mielosoppressiva. I livelli più bassi di globuli bianchi si verifica solitamente tra il 14° e il 28° giorno dall’inizio della terapia. Nel caso i livelli dovessero scendere al di sotto di 2000 cellule/mm³ o le piastrine al di sotto di 100.000 cellule/mm³ si deve considerare la necessità di posticipare la terapia a base di carboplatino fino all’evidente recupero del midollo osseo. Questo recupero avviene solitamente in 5–6 settimane. Nei trattamenti successivi può rendersi necessaria una terapia trasfusionale e si consiglia di ridurre i dosaggi.
La terapia con l’associazione di carboplatino ad altri farmaci mielosoppressori deve essere pianificata molto attentamente per quanto riguarda i dosaggi e i tempi di somministrazione, per minimizzare gli effetti additivi. Nei pazienti affetti da grave mielosoppressione può rendersi necessaria una terapia trasfusionale di supporto.
Il carboplatino può causare nausea e vomito. La premedicazione con antiemetici si è dimostrata utile nel ridurre l’incidenza e l’intensità di questi effetti.
La compromissione della funzionalità renale ed epatica può insorgere con il carboplatino. Dosi altissime di carboplatino (≥ 5 volte la dose consigliata dell’agente singolo) hanno prodotto gravi alterazioni della funzionalità epatica e/o renale. Non è chiaro se un programma appropriato di idratazione possa ovviare gli effetti sulla funzionalità renale. La riduzione della dose o l’interruzione della terapia è richiesta se è presente un’alterazione da moderata a grave dei test di funzionalità renale o epatica. (Vedere paragrafo 4.8).
L’incidenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti che hanno una funzionalità renale compromessa prima della terapia con il carboplatino. Una compromissione della funzionalità renale è inoltre più probabile nei pazienti che sono stati affetti precedentemente da nefrotossicità a causa della terapia con il cisplatino. Sebbene non sia stata raccolta alcuna evidenza clinica sulla nefrotossicità combinata, si consiglia di non associare il carboplatino con amminoglicosidici o altri composti nefrotossici.
Sono state segnalate non frequentemente reazioni allergiche al carboplatino, ad es. reazione cutanea eritematosa, febbre senza alcuna causa apparente o prurito. Si sono verificati raramente anafilassi, angioedema e reazioni anafilattoidi, inclusi broncospasmo, orticaria e edema facciale. Queste reazioni sono simili a quelle osservate dopo la somministrazione di altri composti contenenti platino e possono verificarsi entro alcuni minuti. L’incidenza di reazioni allergiche può aumentare con l’esposizione precedente alla terapia con platino; sono state tuttavia osservate reazioni allergiche all’esposizione iniziale al carboplatino. I pazienti devono essere osservati attentamente per possibili reazioni allergiche e gestiti con la terapia di supporto appropriata, comprendente antiistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi.
La valutazione neurologica e un accertamento dell’udito devono essere effettuati regolarmente, particolarmente nei soggetti che ricevono carboplatino a dosi elevate. La neurotossicità, come parestesia, riduzione dei riflessi tendinei profondi, e l’ototossicità sono osservate con maggiore probabilità nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino, altre terapie a base di platino e altri agenti ototossici.
Il potenziale cancerogeno del carboplatino non è stato studiato, ma composti con meccanismi d’azione e mutagenicità simili sono stati riportati come cancerogeni (Vedere paragrafo 5.3)
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di carboplatino nei bambini non sono state dimostrate.
Durante la preparazione e la somministrazione del carboplatino non devono essere utilizzate apparecchiature che contengono alluminio (Vedere paragrafo 6.2).
Gravidanza
La sicurezza nell’uso del carboplatino durante la gravidanza non è stata stabilita: gli studi sugli animali hanno dimostrato la tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3.). Il carboplatino ha dimostrato essere embriotossico e teratogeno nei ratti e mutageno in vivo e in vitro. Il carboplatino non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non chiaramente indicato. Se il carboplatino viene utilizzato durante la gravidanza, il paziente deve essere informato sul pericolo potenziale per il feto.
Fertilità
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare l’inizio della gravidanza, utilizzando metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine della terapia. Alle donne incintao che rimangono incinta durante la terapia, deve essere fornito un counseling genetico.
Il carboplatino è genotossico. Si consiglia agli uomini trattati con il carboplatino di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo la terapia e di ottenere le informazioni sulla conservazione dello sperma prima della terapia, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con il carboplatino.
Allattamento:
Non è noto se il carboplatino venga escreto nel latte materno umano.
A causa della possibilità di effetti nocivi nei piccoli allattati, l’allattamento deve essere interrotto se la madre è trattata con il carboplatino (vedere paragrafo 4.3).
Le incidenze delle reazioni avverse riportate qui sono basate sui dati cumulativi ottenuti in un ampio gruppo di pazienti con diverse caratteristiche prognostiche prima del trattamento.
Sono state utilizzate le seguenti frequenze:
Molto comune (≥1/10)
Comune (≥1/100, <1/10)
Non comune (≥1/1.000, ≤1/100)
Raro (≥1/10.000, ≤1/1.000)
Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie cardiache
Molto raro: Eventi cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia) oltre a eventi cerebrovascolari (apoplessia) sono stati segnalati in singoli casi (il rapporto causale con il carboplatino non è stato stabilito). Sono stati segnalati singoli casi di ipertensione.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: La mielosoppressione rappresenta l’effetto tossico dose–limitante del carboplatino. La mielosoppressione può essere più grave e prolungata nei pazienti con funzionalità renale compromessa, trattamento massivo precedente, performance status scadente ed età superiore a 65 anni. La mielosoppressione è inoltre aggravata dalla terapia con associazione di carboplatino ad altri composti mielosoppressori. In genere la mielosoppressione è reversibile e non cumulativa quando il carboplatino è usato in monoterapia e ai dosaggi e alle frequenze di somministrazione raccomandati.
Ai massimi dosaggi tollerati di carboplatino somministrato in monoterapia, la trombocitopenia si verifica in circa un terzo dei pazienti con conte piastriniche di nadir inferiori a 50 x 109/l. In genere il nadir si verifica tra il 14° e il 21° giorno, con recupero entro 35 giorni dall’inizio della terapia.
La leucopenia è stata inoltre osservata nel 20% circa dei pazienti, ma la sua regressione dal giorno di nadir (tra il 14° e il 28° giorno) può essere più lenta e in genere avviene entro 42 giorni dall’inizio della terapia. La neutropenia con conte granulocitiche inferiori a 1 x 109/l si verifica in circa un quinto dei pazienti. I valori di emoglobina inferiori a 9,5 mg/100 ml sono stati osservati nel 48% dei pazienti con valori basali normali. L’anemia si verifica spesso e può essere cumulativa.
Comune: Sono state segnalate anche complicanze emorragiche, in genere minori.
Non comuei: Sono state segnalate occasionalmente complicanze infettive.
Raro: Sono stati segnalaticasi di neutropenia febbrile. Si sono verificati singoli casi di infezioni e emorragia con pericolo di vita.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: Fibrosi polmonare manifestata da oppressione toracica e dispnea. Questa deve essere considerata se si esclude uno stato di ipersensibilità polmonare (vedere Patologie sistemiche sotto).
Patologie del sistema nervoso
Comune: L’incidenza delle neuropatie periferiche dopo il trattamento con il carboplatino è del 6%. Nella maggioranza dei pazienti la neurotossicità è limitata alla parestesia ed alla riduzione dei riflessi tendinei profondi. La frequenza e l’intensità di questo effetto collaterale aumenta nei pazienti anziani e in quelli precedentemente trattati con il cisplatino. La parestesia presente prima di iniziare la terapia con il carboplatino, particolarmente se correlata a precedente terapia con il cisplatino, può persistere o aggravarsi durante il trattamento con il carboplatino. (Vedere Precauzioni).
Non comune: Sono stati segnalati sintomi nervosi centrali che risultano però spesso attribuiti alla terapia antiemetica concomitante.
Patologie dell’occhio
Raro : Sono stati riferiti raramente con la terapia a base di platino, dei disturbi transitori della vista, talvolta comprendenti perdita transitoria dellavista,, in genere associati alla terapia con alti dosaggi nei pazienti con compromissione renale. Nella sorveglianza post marketing è stata segnalata la neurite ottica.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Molto comune: La diminuzione subclinica dell’acuità uditiva, con perdita uditiva delle alte frequenze (4000–8000 Hz) documentata dall’audiogramma, è stata riferita nel 15% dei pazienti trattati con il carboplatino.
Comune: Ototossicità clinica. Solo l’1% dei pazienti presenta una sintomatologia clinica, che si manifesta nella maggior parte dei casi sotto forma di tinnito. Nei pazienti che sono stati precedentemente trattati con il cisplatino e hanno sviluppato ipoacusia correlata a questa terapia, può verificarsi una persistenza o peggioramento della compromissione dell’udito.
A dosi superiori a quelle raccomandate e in associazione ad altri farmaci ototossici, è stata segnalata una perdita significativa dell’udito in pazienti pediatrici ai quali è stato somministrato il carboplatino.
Patologie gastrointestinaliMolto comune: La nausea senza vomito si verifica in circa un quarto dei pazienti che assumono il carboplatino; il vomito è stato riferito in oltre la metà dei pazienti e circa un terzo di questi sono affetti da vomito grave. La nausea e il vomito sono in genere ritardati fino a 6–12 ore dopo la somministrazione del carboplatino, spariscono in genere entro 24 ore dal trattamento e rispondono in genere ai (e possono essere prevenuti dai) farmaci antiemetici. Un quarto dei pazienti sono affetti da nausea o vomito. Il vomito non controllabile con farmaci è stato osservato soltanto nell’1% dei pazienti. Sembra che il vomito si verifichi più frequentemente in pazienti precedentemente trattati, particolarmente in pazienti precedentemente trattati con il cisplatino.
Patologie gastrointestinali dolorose si sono verificate nel 17% dei pazienti.
Comune: Diarrea (6%), stipsi (4%), mucosite.
Raro: Alterazione del gusto. Sono stati riportati casi di anoressia.
Patologie renali e urinarie
Molto comune: In genere la nefrotossicità non è dose–limitante nei pazienti che assumono carboplatino, né richiede accorgimenti preventivi come l’idratazione con alti volumi di fluidi o la diuresi forzata. Possono tuttavia verificarsi aumenti dei livelli ematici di azoto ureico e di urea o dei livelli sierici di creatinina.
Comune: si può anche osservare una compromissione della funzionalità renale, definita mediante una riduzione della clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. L’incidenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti che hanno una funzionalità renale compromessa prima della terapia con il carboplatino. La compromissione della funzionalità renale è più probabile in pazienti che hanno precedentemente manifestato nefrotossicità in seguito a terapia con cisplatino.
Non è chiaro se un adeguato programma d’idratazione possa ovviare a questo effetto, ma la riduzione della dose o la sospensione della terapia è necessaria in presenza di funzionalità renale moderatamente alterata (clearance della creatinina da 41 a 59 ml/min) o di una compromissione renale grave (clearance della creatinina da 21 a 40 ml/min). Il carboplatino è controindicato nei pazienti con una clearance della creatinina uguale a o inferiore a 20 ml/min.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Alopecia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Dopo il trattamento con il carboplatino sono state riportate diminuzioni degli elettroliti del siero (sodio, magnesio, potassio e calcio); questi casi non sono tuttavia di gravità tale da causare la comparsa di segni o sintomi clinici.
Raro: Sono stati riportati casi di iponatriemia.
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)
Non comune: Malignità secondarie (inclusa la leucemia promielocitica che si è verificata 6 anni dopo la monoterapia con il carboplatino e precedente l’irradiazione) sono state riportate dopo la somministrazione di carboplatino in monoterapia o in associazione (rapporto causale non stabilito).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: L’iperuricemia viene osservata in circa un quarto dei pazienti. I livelli sierici di acido urico possono essere diminuiti da allopurinolo. Astenia.
Comune: Malessere, orticaria, sindrome simil–influenzale, eruzione cutanea eritematosa, prurito.
Non comune: Febbre e brividi senza evidenza di infezione; reazioni nel sito dell’iniezione, come dolore, eritema, gonfiore, orticaria e necrosi.
Raro: Sindrome uremica emolitica.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: Sono state riportate reazioni allergiche al carboplatino in meno del 2% dei pazienti, ad es. reazione cutanea, orticaria, reazione cutanea eritematosa e febbre senza causa apparente o prurito. Queste reazioni sono simili a quelle osservate dopo la somministrazione di altri composti contenenti platino e devono essere gestite con l’appropriata terapia di supporto.
Raro: Si sono verificati anafilassi, shock anafilattico, angioedema e reazioni anafilattoidi, incluso broncospasmo, orticaria, edema facciale e vampate alla faccia, dispnea, ipotensione, capogiri, mancanza di respiro e tachicardia (Vedere paragrafo 4.4). Queste reazioni sono state simili a quelle osservate dopo la terapia con cisplatino ma in alcuni casi non è stata presente reattività crociata.
Patologie epatobiliari
Molto comune: Anormalità dei test della funzionalità epatica (in genere da lievi a moderate) sono state riportate con il carboplatino in circa un terzo dei pazienti con valori basali normali. Aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina sono stati osservati più frequentemente rispetto ai valori di SGOT, SGPT e bilirubina totale. La maggior parte di queste anormalità regredisce spontaneamente durante il corso del trattamento.
Raro: La disfunzione epatica grave (inclusa la necrosi epatica acuta) è stata riportata dopo la somministrazione di dosi di carboplatino superiori a quelle consigliate.
Acqua per preparazioni iniettabili.
Conservare a temperatura inferiore a 25° C. Non refrigerare o congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3