Posologia
La terapia con BYETTA deve essere iniziata con una dose di 5 mcg di exenatide due volte al giorno (BID) per almeno un mese, al fine di migliorare la tollerabilità. La dose di exenatide può, poi, essere aumentata a 10 mcg BID per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. Non sono raccomandate dosi superiori a 10 mcg BID.
BYETTA è disponibile in penna preriempita da 5 mcg o 10 mcg di exenatide per dose.
BYETTA può essere somministrato in qualsiasi momento nei 60 minuti precedenti il pasto della mattina e della sera (o i due principali pasti del giorno, distanti l’uno dall’altro circa 6 ore o più). BYETTA non deve essere somministrato dopo i pasti. Se viene saltata un’iniezione, il trattamento deve essere continuato con la successiva dose prevista.
BYETTA è raccomandato per un impiego in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 che stanno già ricevendo metformina, una sulfonilurea, pioglitazone e/o un’insulina basale. È possibile continuare ad usare BYETTA quando un’insulina basale viene aggiunta alla terapia esistente. Quando BYETTA viene aggiunto alla terapia in atto con metformina e/o pioglitazone, la dose di metformina e/o pioglitazone può essere mantenuta poiché non è previsto nessun aumento del rischio di ipoglicemia, se confrontato alla metformina da sola o al pioglitazone da solo. Quando BYETTA è aggiunto alla terapia con una sulfonilurea, una riduzione della dose della sulfonilurea deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Quando BYETTA è usato in combinazione con insulina basale, la dose di insulina basale deve essere valutata. Considerare di ridurre la dose di insulina basale nei pazienti ad aumentato rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).
La dose di BYETTA non ha bisogno di essere aggiustata giorno per giorno sulla base dell’automonitoraggio dei livelli di glicemia. Tuttavia, l’automonitoraggio dei livelli glicemici può diventare necessario per aggiustare la dose della sulfonilurea o la dose di insulina basale.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei pazienti sopra i 70 anni BYETTA deve essere usato con cautela e l’incremento di dose da 5 mcg a 10 mcg deve essere effettuato con particolare attenzione. L’esperienza clinica nei pazienti sopra i 75 anni è molto limitata.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose di BYETTA.
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min), l’incremento di dose da 5 mcg a 10 mcg deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2).
BYETTA non è consigliato per l’uso in pazienti con una malattia renale in stadio terminale o con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di exenatide non sono state stabilite in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 5.2).
I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Ogni dose deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nella coscia, nell’addome o nella parte alta delle braccia.
BYETTA e l’insulina basale devono essere somministrati in due iniezioni separate.
Per le istruzioni sull’uso della penna, vedere il paragrafo 6.6 e le istruzioni allegate al foglio illustrativo.
BYETTA non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
BYETTA non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o intramuscolare.
Compromissione renale
Nei pazienti con una malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi, dosi singole di 5 mcg di BYETTA hanno causato un aumento della frequenza e della gravità delle reazioni avverse gastrointestinali. BYETTA non è consigliato per un uso nei pazienti con una malattia renale in fase terminale o con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). L’esperienza clinica in pazienti con compromissione renale moderata è molto limitata (vedere paragrafo 4.2).
Sono stati riportati spontaneamente casi non comuni di alterazione della funzione renale, incluso aumento della creatininemia, compromissione renale, peggioramento dell’insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto la dialisi. Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienti che presentavano condizioni in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/o diarrea e/o che erano in trattamento con medicinali noti per alterare lo stato di idratazione/la funzione renale. I medicinali assunti contemporaneamente includevano gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, gli antagonisti dell’angiotensina–II, prodotti medicinali antinfiammatori non steroidei e diuretici. La reversibilità dell’alterazione della funzione renale è stata osservata con un trattamento di supporto e con l’interruzione dell’assunzione dei medicinali potenzialmente responsabili di questi eventi, incluso BYETTA.
Patologia gastrointestinale grave
BYETTA non è stata studiata in pazienti con gravi patologie gastrointestinali, inclusa la gastroparesi. Il suo uso è comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea, vomito e diarrea. Pertanto, l’uso di BYETTA non è consigliato nei pazienti con gravi patologie gastrointestinali.
Pancreatite acuta
L’uso di agonisti del recettore GLP–1 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati riportati casi spontanei di pancreatite acuta con BYETTA. La risoluzione della pancreatite è stata osservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo che caratterizza la pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il sospetto di pancreatite, BYETTA deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con BYETTA non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.
Medicinali usati in maniera concomitante
L’effetto di BYETTA nel rallentare lo svuotamento gastrico può ridurre il grado e la velocità di assorbimento di prodotti medicinali somministrati per via orale. BYETTA deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con medicinali per via orale che richiedono un rapido assorbimento gastrointestinale o che presentano un intervallo terapeutico molto stretto. Nel paragrafo 4.5 sono fornite specifiche raccomandazioni per l’assunzione di questi prodotti medicinali rispetto a BYETTA.
L’uso di BYETTA in associazione a derivati della D–fenilalanina (meglitinidi), inibitori dell’alfa–glucosidasi, inibitori della dipeptidil peptidasi–4 o altri agonisti del recettore del GLP–1 non è stato studiato e non può essere raccomandato.
Pazienti con BMI ≤ 25
L’esperienza nei pazienti con BMI ≤ 25 è limitata.
Rapida perdita di peso
In circa il 5% dei pazienti trattati con exenatide negli studi clinici è stata osservata una perdita di peso maggiore di 1,5 kg a settimana.Una perdita di peso di questa entità può avere conseguenze dannose, per esempio colelitiasi.
Ipoglicemia
Quando BYETTA è stato usato in associazione ad una sulfonilurea, l’incidenza di ipoglicemia è stata superiore a quella osservata con placebo in associazione ad una sulfonilurea. Negli studi clinici, i pazienti con lieve compromissione renale, sottoposti al trattamento in associazione ad una sulfonilurea, hanno avuto un aumento dell’incidenza dell’ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’uso di una sulfonilurea, una riduzione della dose della sulfonilurea deve essere presa in considerazione.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di una 1 mmole di sodio per dose, cioè è praticamente senza sodio.
Questo prodotto medicinale contiene metacresolo, che può causare reazioni allergiche.
Donne potenzialmente fertili
Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con BYETTA deve essere interrotto.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di BYETTA in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. BYETTA non deve essere usato durante la gravidanza ed è raccomandato l’uso di insulina.
Allattamento
Non è noto se exenatide passi nel latte umano. BYETTA non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non sono stati effettuati studi di fertilità sull’essere umano.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti si sono verificate principalmente a livello gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea). La reazione avversa riportata più frequentemente da sola è stata la nausea che è stata associata all’inizio del trattamento ed è diminuita con il proseguimento della terapia. I pazienti possono manifestare ipoglicemia quando BYETTA è usato con una sulfonilurea. La maggior parte delle reazioni avverse associate con l’uso di BYETTA sono state di intensità da lieve a moderata.
Da quando exenatide due volte al giorno è stata commercializzata, la pancreatite acuta è stata riportata con una frequenza non nota e l’insufficienza renale acuta è stata riportata non comunemente (vedere paragrafo 4.4).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate con BYETTA nel corso degli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee (non osservate durante gli studi clinici, frequenza non nota).
La fonte di dati degli studi clinici su exenatide include 18 studi clinici controllati con placebo, 21con controllo attivo e 2 studi clinici in aperto. Le terapie di base comprendevano metformina, una sulfonilurea, un tiazolidindione o una combinazione di medicinali antidiabetici orali.
Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è così definita: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), comprendente le segnalazioni isolate.
Tabella 1: Reazioni avverse di BYETTA identificate dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee
| Classificazione per sistemi e organi/reazione avversa | Frequenza | |||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota | |
| Disturbi del sistema immunitario | ||||||
| Reazione anafilattica | X¹ | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||||
| Ipoglicemia (con metformina e una sulfonilurea) ² | X¹ | |||||
| Ipoglicemia (con una sulfonilurea) | X¹ | |||||
| Riduzione dell’appetito | X¹ | |||||
| Disidratazione, generalmente associata a nausea, vomito e/o diarrea | X¹ | |||||
| Patologie del sistema nervoso | ||||||
| Cefalea ² | X¹ | |||||
| Vertigini | X¹ | |||||
| Disgeusia | X¹ | |||||
| Sonnolenza | X¹ | |||||
| Patologie gastrointestinali | ||||||
| Ostruzione Intestinale | X¹ | |||||
| Nausea | X¹ | |||||
| Vomito | X¹ | |||||
| Diarrea | X¹ | |||||
| Dispepsia | X¹ | |||||
| Dolore addominale | X¹ | |||||
| Malattia da reflusso gastroesofageo | X¹ | |||||
| Distensione addominale | X¹ | |||||
| Pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4) | X³ | |||||
| Eruttazione | X¹ | |||||
| Costipazione | X¹ | |||||
| Flatulenza | X¹ | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||||
| Iperidrosi ² | X¹ | |||||
| Alopecia | X¹ | |||||
| Rash maculare e papulare | X³ | |||||
| Prurito e/o orticaria | X¹ | |||||
| Edema angioneurotico | X³ | |||||
| Patologie renali e urinarie | ||||||
| Alterata funzione renale comprendente insufficienza renale acuta, peggioramento dell’insufficienza renale cronica, compromissione della funzione renale, aumento della creatininemia | X¹ | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||||
| Nervosismo | X¹ | |||||
| Astenia ² | X¹ | |||||
| Reazioni a livello del sito d’iniezione | X¹ | |||||
| Esami diagnostici | ||||||
| Diminuzione del peso corporeo | X¹ | |||||
| Aumento dell’INR (International Normalised Ratio: Rapporto Normalizzato Internazionale) in associazione all’uso concomitante di warfarin, in alcuni casi accompagnato da sanguinamento | X³ | |||||
¹ Incidenza basata sugli studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati con BYETTA n=5763 totale (pazienti in trattamento con sulfanilurea n=2971).
² In studi controllati con insulina come comparatore, in cui metformina e una sulfonilurea sono stati somministrati in associazione, l’incidenza per queste reazioni avverse è stata simile nei pazienti trattati con insulina e con BYETTA.
³ Dati di segnalazioni spontanee (denominatore non noto).
Quando BYETTA viene usato in associazione ad una terapia con insulina basale, l’incidenza e il tipo degli altri eventi avversi osservati sono stati simili a quelli rilevati negli studi clinici controllati con exenatide in monoterapia, in associazione a metformina e/o sulfonilurea o a un tiazolidindione, con o senza metformina.
Descrizione di selezionate reazioni avverse
Ipoglicemia
Nel corso degli studi clinici su pazienti trattati con BYETTA e una sulfonilurea (con o senza metformina), l’incidenza dell’ipoglicemia è stata maggiore rispetto al placebo (23,5 % e 25,2 % versus 12,6 % e 3,3 %) ed è apparsa essere dipendente dalle dosi sia di BYETTA che della sulfonilurea.
Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti nell’incidenza o nella gravità dell’ipoglicemia con exenatide rispetto al placebo, in associazione a un tiazolidindione, con o senza metformina. L’ipoglicemia è stata riportata nell’11% e nel 7% dei pazienti trattati rispettivamente con exenatide e placebo.
La maggior parte degli episodi di ipoglicemia sono stati di intensità da lieve a moderata e si sono risolti con la somministrazione di carboidrati per via orale.
In uno studio a 30–settimane quando BYETTA o il placebo sono stati aggiunti alla terapia esistente con insulina basale (insulina glargine), la dose di insulina basale è stata diminuita del 20% nei pazienti con HbA1c ≤ 8,0 % nel disegno del protocollo per minimizzare il rischio di ipoglicemia. Entrambi i bracci di trattamento sono stati titolati per ottenere i livelli target di glicemia a digiuno (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono state differenze clinicamente significative nell’incidenza degli episodi di ipoglicemia nel gruppo in trattamento con BYETTA rispetto al gruppo in trattamento con placebo (rispettivamente 25% e 29%). Non ci sono stati episodi di ipoglicemia maggiore nel braccio trattato con BYETTA
In uno studio a 24–settimane in cui una sospensione di insulina lispro protamina o insulina glargine sono state aggiunte alla terapia esistente di BYETTA e metformina o metformina più tiazolidindione, l’incidenza di pazienti con almeno un episodio di ipoglicemia minore è stata rispettivamente del 18% e 9% e un solo paziente ha riportato un episodio di ipoglicemia maggiore. Nei pazienti la cui terapia esistente includeva anche una sulfonilurea, l’incidenza di pazienti con almeno un episodio di ipoglicemia minore è stata rispettivamente del 48% e 54% e un solo paziente ha riportato un episodio di ipoglicemia maggiore.
Nausea
La reazione avversa riportata più frequentemente è stata la nausea. Nei pazienti trattati con 5 mcg o 10 mcg di BYETTA, il 36% ha riportato almeno un episodio di nausea. La maggior parte degli episodi di nausea sono stati da lievi a moderati e si sono verificati con modalità dose–dipendente. Con il prosieguo della terapia, la frequenza e la gravità si sono ridotte nella maggior parte dei pazienti che inizialmente avevano avuto la nausea.
L’incidenza della sospensione della terapia a causa degli eventi avversi è stata dell’8% nei pazienti trattati con BYETTA, del 3% nei pazienti trattati con placebo e dell’1% nei pazienti trattati con insulina negli studi controllati a lungo termine (16 settimane o più). Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento per i pazienti trattati con BYETTA sono stati la nausea (4% dei pazienti) e il vomito (1% dei pazienti). La sospensione a causa della nausea o del vomito è stata <1% nei pazienti trattati con placebo o con insulina.
I pazienti trattati con BYETTA in studi clinici di estensione in aperto a 82 settimane hanno mostrato eventi avversi simili a quelli osservati negli studi controllati.
Reazioni a livello del sito di iniezione
Sono state riportate reazioni a livello del sito di iniezione in circa il 5,1% dei soggetti che hanno ricevuto BYETTA negli studi controllati a lungo termine (16 settimane o più). Queste reazioni sono state di solito lievi e non hanno causato un’interruzione del trattamento con BYETTA.
Immunogenicità
In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci proteici e peptidici, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti–exenatide a seguito del trattamento con BYETTA. Nella maggior parte dei pazienti che sviluppano anticorpi, il titolo anticorpale diminuisce nel tempo e rimane basso per tutte le 82 settimane di osservazione.
La percentuale complessiva dei pazienti con positività anticorpale è stata consistente in tutti gli studi clinici. I pazienti che sviluppano anticorpi anti–exenatide tendono ad avere più reazioni a livello del sito di iniezione (per esempio: arrossamento della cute e prurito) ma, d’altro canto, manifestano eventi avversi di incidenza e tipo simili ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi. Nei tre studi studi clinici controllati con placebo (n=963), il 38% dei pazienti ha avuto un titolo basso di anticorpi anti–exenatide a 30 settimane. Per questo gruppo, il livello di controllo glicemico (HbA1c) è stato generalmente paragonabile a quello osservato nei pazienti senza risposta anticorpale. Un ulteriore 6% dei pazienti ha avuto un titolo anticorpale più alto a 30 settimane. In circa la metà di questo 6% (3% del totale dei pazienti a cui è stato somministrato BYETTA nel corso degli studi clinici), la risposta glicemica a BYETTA è risultata assente. In tre studi clinici controllati con insulina come comparatore (n=790), nei pazienti trattati con BYETTA sono stati osservati efficacia ed eventi avversi confrontabili indipendentemente dal titolo anticorpale.
L’esame di campioni anticorpo–positivi da uno studio non controllato a lungo termine non ha evidenziato alcuna significativa reattività crociata con peptidi endogeni simili (glucagone o GLP–1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
Metacresolo;
mannitolo;
acido acetico glaciale;
sodio acetato triidrato;
acqua per preparazioni iniettabili.
Conservare in frigorifero (2° C – 8° C).
Non congelare.
Durante l’uso
Conservare a temperatura inferiore a 25° C.
La penna non deve essere conservata con l’ago inserito.
Riposizionare il cappuccio sulla penna per proteggerla dalla luce.