Posologia
La dose raccomandata è 2 mg di exenatide una volta a settimana.
I pazienti che passano da exenatide a rilascio immediato (Byetta) a exenatide a rilascio prolungato (Bydureon) possono manifestare degli aumenti transitori delle concentrazioni di glucosio nel sangue che generalmente migliorano entro le prime due settimane dopo l’inizio della terapia.
Quando exenatide a rilascio prolungato viene aggiunto alla terapia in atto con metformina e/o un tiazolidindione, la dose in corso di metformina e/o tiazolidindione può essere mantenuto. Quando exenatide a rilascio prolungato è aggiunto alla terapia con una sulfanilurea, una riduzione della dose della sulfanilurea deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Exenatide a rilascio prolungato deve essere somministrato una volta a settimana, lo stesso giorno di ogni settimana. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato se necessario purché la dose successiva sia somministrata almeno un giorno dopo (24 ore). Exenatide a rilascio prolungato può essere somministrato in qualsiasi momento del giorno, indipendentemente dai pasti.
Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata non appena possibile. Per l’iniezione successiva i pazienti possono tornare al loro giorno scelto per le iniezioni. Tuttavia, deve essere fatta una sola iniezione nell’arco delle 24 ore.
L’uso di exenatide a rilascio prolungato non richiede un automonitoraggio aggiuntivo dei livelli di glicemia. Tuttavia, l’automonitoraggio dei livelli glicemici può diventare necessario per aggiustare la dose della sulfanilurea.
Se, dopo l’interruzione di exenatide a rilascio prolungato, viene iniziato un differente trattamento ipoglicemizzante, è necessario fare attenzione al rilascio prolungato di exenatide a rilascio prolungato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazioni speciali
Anziani
Non sono richiesti aggiustamenti della dose in base all’età. Tuttavia, poiché la funzionalità renale generalmente diminuisce con l’età, la funzione renale del paziente deve essere presa in considerazione (vedere pazienti con compromissione renale). L’esperienza clinica nei pazienti sopra i 75 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.2).
Danno renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min). L’esperienza clinica nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) è molto limitata (vedere paragrafo 5.2). exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato in questi pazienti.
Exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con malattia renale in stadio terminale o con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di exenatide a rilascio prolungato in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Exenatide a rilascio prolungatoè adatto all’autosomministrazione da parte del paziente. Ogni kit deve essere usato da una sola persona ed è monouso.
Prima di iniziare il trattamento con exenatide a rilascio prolungato, si raccomanda fortemente che i pazienti e il personale di assistenza non sanitario vengano istruiti da un operatore sanitario.
Le "Istruzioni per l’utilizzatore" allegate alla confezione devono essere seguite attentamente.
Ogni dose deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte alta posteriore delle braccia immediatamente dopo la sospensione della polvere nel solvente.
Per le istruzioni sulla sospensione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6 e le "Istruzioni per l’utilizzatore".
Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Exenatide a rilascio prolungato non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o intramuscolare.
Danno renale
Nei pazienti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi, dosi singole di exenatide a rilascio immediato hanno causato un aumento della frequenza e della gravità delle reazioni avverse gastrointestinali; pertanto, exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con malattia renale in fase terminale o con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). L’esperienza clinica in pazienti con compromissione renale moderata è molto limitata e l’uso di exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato.
Con exenatide ci sono stati casi non comuni di alterazione della funzione renale, incluso aumento della creatininemia, compromissione renale, peggioramento dell’insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto l’emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienti che presentavano eventi in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/o diarrea e/o che erano in trattamento con medicinali noti per alterare lo stato di idratazione/la funzione renale. I medicinali assunti contemporaneamente includevano gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, gli antagonisti dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei e diuretici. La reversibilità dell’alterazione della funzione renale è stata osservata con un trattamento di supporto e con l’interruzione dell’assunzione degli agenti potenzialmente responsabili di questi eventi, incluso exenatide.
Patologia gastrointestinale grave
Exenatide a rilascio prolungato non è stato studiato in pazienti con gravi patologie gastrointestinali, inclusa la gastroparesi. Il suo uso è comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea, vomito e diarrea. Pertanto, l’uso di exenatide a rilascio prolungato non è consigliato nei pazienti con gravi patologie gastrointestinali.
Pancreatite acuta
L’uso di agonisti del recettore GLP–1 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati riportati spontaneamente casi di pancreatite acuta con exenatide a rilascio prolungato. La risoluzione della pancreatite è stata osservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il sospetto di pancreatite, exenatide a rilascio prolungato deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con exenatide a rilascio prolungato non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.
Medicinali usati contemporaneamente
L’uso di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad insulina, derivati della D–fenilalanina (meglitinidi), inibitori dell’alfa–glucosidasi, inibitori della dipeptidil peptidasi–4 o altri agonisti del recettore GLP–1 non è stato studiato. L’uso di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad exenatide a rilascio immediato non è stato studiato e non è raccomandato.
Interazioni con warfarin
Durante l’uso contemporaneo di warfarin ed exenatide sono stati riportati spontaneamente casi di aumentato INR (Rapporto Normalizzato Internazionale), talvolta associati a sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Ipoglicemia
Quando negli studi clinici exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione ad una sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia è aumentato. Inoltre, negli studi clinici, i pazienti con lieve compromissione renale, sottoposti al trattamento in associazione ad una sulfanilurea, hanno avuto un aumento dell’incidenza dell’ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’uso di una sulfanilurea, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose della sulfanilurea.
Rapida perdita di peso
In pazienti trattati con exenatide è stata osservata una rapida perdita di peso >1,5 kg a settimana. Una perdita di peso di questa entità può avere conseguenze dannose. Pazienti con rapida perdita di peso devono essere monitorati per i segni e sintomi di colelitiasi.
Interruzione del trattamento
Dopo l’interruzione, l’effetto di exenatide a rilascio prolungato può continuare dal momento che i livelli plasmatici di exenatide diminuiscono nell’arco di 10 settimane. La scelta di altri medicinali e la scelta della dose devono essere valutate di conseguenza, poiché le reazioni avverse possono continuare e l’efficacia può persistere, almeno in parte, fino a quando i livelli di exenatide non diminuiscono.
Eccipienti
Contenuto di sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente "senza sodio".
Donne potenzialmente fertili
A causa del lungo periodo di eliminazione di exenatide a rilascio prolungato, le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Exenatide a rilascio prolungatodeve essere interrotto almeno 3 mesi prima della gravidanza pianificata.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di exenatide a rilascio prolungato in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante la gravidanza ed è raccomandato l’uso di insulina.
Allattamento
Non è noto se exenatide sia escreto nel latte materno. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non sono stati effettuati studi di fertilità sull’essere umano.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti sono state principalmente a livello gastrointestinale (nausea che è stata la reazione più frequente e associata all’inizio del trattamento ed è diminuita con il proseguo della terapia, e diarrea). In aggiunta, si sono verificate reazioni a livello del sito d’iniezione (prurito, noduli, eritema), ipoglicemia (con una sulfanilurea) e mal di testa. La maggior parte delle reazioni avverse associate con l’uso di exenatide a rilascio prolungato sono state di intensità da lieve a moderata.
Da quando exenatide a rilascio immediato è stata commercializzata la pancreatite acuta è stata riportata con una frequenza non nota e l’insufficienza renale acuta è stata riportata non comunemente (vedere paragrafo 4.4).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse di exenatide a rilascio prolungato identificate da studi clinici e segnalazioni spontanee (non osservate negli studi clinici, frequenza non nota) sono riassunte di seguito nella Tabella 1.
La fonte di dati degli studi clinici su exenatide include 18 studi clinici controllati con placebo 21 con controllo attivo e 2 studi clinici in aperto. Le terapie di base comprendevano dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfanilurea, un tiazolidindione o una associazione di medicinali ipoglicemizzanti orali.
Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse di exenatide a rilascio prolungato identificate dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee
| Classificazione per sistemi e organi/reazione avversa | Frequenza | |||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Rara | Molto rara | Non nota | |
| Disturbi del sistema immunitario | ||||||
| Reazione anafilattica | X¹ | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||||
| Ipoglicemia (con una sulfanilurea) | X¹ | |||||
| Riduzione dell’appetito | X¹ | |||||
| Disidratazione | X¹ | |||||
| Patologie del sistema nervoso | ||||||
| Cefalea | X¹ | |||||
| Vertigini | X¹ | |||||
| Disgeusia | X¹ | |||||
| Sonnolenza | X¹ | |||||
| Patologie gastrointestinali | ||||||
| Ostruzione intestinale | X¹ | |||||
| Pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4) | X² | |||||
| Nausea | X¹ | |||||
| Vomito | X¹ | |||||
| Diarrea | X¹ | |||||
| Dispepsia | X¹ | |||||
| Dolore addominale | X¹ | |||||
| Malattia da reflusso gastroesofageo | X¹ | |||||
| Distensione addominale | X¹ | |||||
| Eruttazione | X¹ | |||||
| Costipazione | X¹ | |||||
| Flatulenza | X¹ | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||||
| Rash maculare e papulare | X² | |||||
| Prurito e/o orticaria | X¹ | |||||
| Edema angioneurotico | X² | |||||
| Ascesso e cellulite al sito di iniezione | X² | |||||
| Iperidrosi | X¹ | |||||
| Alopecia | X¹ | |||||
| Patologie renali e urinarie | ||||||
| Alterata funzione renale comprendente insufficienza renale acuta, peggioramento della insufficienza renale cronica, compromissione della funzione renale, aumento della creatininemia (vedere paragrafo 4.4) | X¹ | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||||
| Prurito a livello del sito d’iniezione | X¹ | |||||
| Affaticamento | X¹ | |||||
| Eritema a livello del sito di iniezione | X¹ | |||||
| Rash a livello del sito di iniezione | X¹ | |||||
| Astenia | X¹ | |||||
| Sensazione di nervosismo | X¹ | |||||
| Esami diagnostici | ||||||
| Aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (vedere paragrafo 4.4) | X² | |||||
¹ Incidenza basata sugli studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati con exenatide a rilascio prolungato n=2868 totale (pazienti trattati con sulfanilurea n=1002).
² Incidenza basata sui dati di segnalazioni spontanee con exenatide a rilascio prolungato (denominatore non noto).
Descrizione di selezionate reazioni avverse
Ipoglicemia
L’incidenza dell’ipoglicemia è aumentata quando exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione con una sulfanilurea (24,0% versus 5,4%) (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato con l’uso di una sulfanilurea, può essere considerata la riduzione della dose della sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Exenatide a rilascio prolungato è stato associato con un’incidenza significativamente inferiore di episodi di ipoglicemia rispetto all’insulina basale nei pazienti che ricevevano anche una terapia di metformina (3% versus 19%) e anche nei pazienti che ricevevano una terapia di metformina associata a sulfanilurea (20% versus 42%).
Negli 11 studi con exenatide a rilascio prolungato, la maggior parte degli episodi (99,9% n=649) di ipoglicemia sono stati minori e si sono risolti con la somministrazione orale di carboidrati. Un solo paziente ha riportato un episodio di ipoglicemia maggiore poiché ha avuto un basso valore di glicemia (2,2 mmol/l) e ha richiesto assistenza con un trattamento orale di carboidrati che ha risolto l’evento.
Nausea
La reazione avversa riportata più frequentemente è stata la nausea. Nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, generalmente il 20% ha riportato almeno un episodio di nausea rispetto al 34% dei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. La maggior parte degli episodi di nausea sono stati da lievi a moderati. Con la continuazione della terapia, la frequenza si è ridotta nella maggior parte dei pazienti che inizialmente avevano avuto la nausea.
L’incidenza della sospensione della terapia a causa degli eventi avversi durante lo studio clinico controllato a 30 settimane è stata del 6% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, del 5% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento in ciascun gruppo di trattamento sono stati la nausea e il vomito. La sospensione a causa della nausea o del vomito è stata <1% per i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato e dell’1% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato.
Reazioni a livello del sito di iniezione
Durante i 6 mesi della fase controllata degli studi sono state riportate reazioni a livello del sito di iniezione con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato rispetto ai pazienti trattati con il comparatore (16% versus il range 2–7%). Queste reazioni a livello del sito di iniezione sono state generalmente lievi e normalmente non hanno portato al ritiro dagli studi. I pazienti possono essere trattati per alleviare i sintomi mentre continuano il trattamento. Per le iniezioni successive deve essere usato un diverso sito di iniezione ogni settimana. Nelle esperienze post–marketing, sono stati segnalati casi di ascesso e cellulite al sito di iniezione.
Negli studi clinici sono stati osservati molto frequentemente dei piccoli noduli sottocutanei a livello del sito di iniezione, in linea con le proprietà note delle fomulazioni in microsfere del polimero poly (D,L–lactide–co–glicolide). La maggior parte dei noduli individuali sono stati asintomatici, non hanno interferito con la partecipazione allo studio e si sono risolti in 4–8 settimane.
Immunogenicità
In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci proteici e peptidici, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti–exenatide a seguito del trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Nella maggior parte dei pazienti che sviluppano anticorpi, il titolo anticorpale diminuisce nel tempo.
La presenza di anticorpi (titolo alto o basso) non è predittiva del controllo della glicemia per un singolo paziente.
Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, circa il 45% dei pazienti ha avuto un titolo di anticorpi anti–exenatide basso alla fine dello studio. La percentuale complessiva dei pazienti con positività anticorpale è stata consistente in tutti gli studi clinici. In generale, il livello di controllo glicemico (HbA1c) è stato paragonabile a quello osservato nei pazienti senza risposta anticorpale. Negli studi di fase 3, in media, il 12% dei pazienti hanno avuto un titolo anticorpale più alto. In una parte di questi la risposta glicemica a exenatide a rilascio prolungato è stata assente alla fine del periodo controllato degli studi; il 2,6% dei pazienti non ha mostrato miglioramenti della glicemia con titoli anticorpali più alti, mentre l’1,6% non ha mostrato miglioramenti con negatività anticorpale.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti–exenatide tendono ad avere più reazioni a livello del sito di iniezione (per esempio: arrossamento della cute e prurito), ma, d’altro canto, manifestano eventi avversi di incidenza e tipologia simili ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi anti–exenatide.
Per i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, l’incidenza di reazioni potenzialmente immunogeniche a livello del sito di iniezione (più comunemente prurito con o senza eritema) nel corso dello studio a 30 settimane e dei due studi a 26 settimane, è stata del 9%. Queste reazioni sono state osservate meno comunemente nei pazienti con negatività anticorpale (4%) rispetto ai pazienti con positività anticorpale (13%), con un’incidenza maggiore in quelli con un maggiore titolo di anticorpi.
L’esame di campioni anticorpo–positivi non ha evidenziato alcuna significativa reattività crociata con peptidi endogeni simili (glucagone o GLP–1).
Rapida perdita di peso
In uno studio clinico a 30 settimane, circa il 3% dei pazienti (n=4/148) trattati con exenatide a rilascio prolungato ha manifestato almeno un periodo di tempo di rapida perdita di peso (la perdita di peso corporeo rilevata tra 2 visite di controllo consecutive nello studio è stata maggiore di 1,5 kg/settimana).
Aumento della frequenza cardiaca
Un incremento medio della frequenza cardiaca (FC) di 2,6 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale (74 bpm) è stato osservato in studi clinici aggregati di exenatide a rilascio prolungato. Il quindici percento dei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato ha avuto incrementi medi della FC ≥10 bpm; approssimativamente dal 5% al 10% di soggetti all’interno degli altri gruppi di trattamento ha avuto incrementi medi della FC ≥10 bpm.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Polvere
poly (D,L–lactide–co–glicolide);
saccarosio.
Solvente
croscaramellosa sodica;
sodio cloruro;
polisorbato 20;
fosfato sodico diidrogeno monoidrato;
fosfato disodico eptaidrato;
acqua per preparazioni iniettabili.
Conservare in frigorifero (2° C – 8° C).
Non congelare.
Prima dell’uso, il kit può essere tenuto fino a 4 settimane ad una temperatura inferiore a 30° C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la miscelazione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.