Per infusione endovenosa della durata di 30–60 minuti (vedere paragrafo 6.6).
L’infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici.
La riduzione della funzione midollare è correlata all’aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/mcl o < 75.000/mcl (vedere paragrafo 4.3).
Monoterapia per leucemia linfatica cronica
100 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane.
Monoterapia per Linfoma non–Hodgkin indolente refrattario al rituximab
120 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane.
Mieloma multiplo
120–150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2 e 60 mg/m² per superficie corporea di prednisone i.v o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane.
Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/mcl o < 75.000/mcl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a > 4.000/mcl e quelli delle piastrine a > 100.000/ mcl.
Il valore minimo (Nadir) di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14–20 giorni, con rigenerazione dopo 3–5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4).
In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l’interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4.
Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
Compromissione epatica
Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2–3,0 mg/dl).
Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3).
Danno renale
Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L’esperienza relativa a pazienti con compromissione renale severa è limitata.
Pazienti pediatrici
Non ci sono esperienze su bambini e adolescenti trattati con Bendamustina Accord.
Pazienti anziani
Non ci sono evidenze che aggiustamenti di dose siano necessari nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Mielosoppressione
I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente > 4.000/mcl o > 100.000/mcl.
Infezioni
Sono state segnalate infezioni, incluse polmoniti e sepsi. In rari casi l’infezione è stata associata ad ospedalizzazione, shock settico e morte. Pazienti con neutropenia e/o linfopenia dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni. I pazienti con mielosoppressione dopo trattamento con bendamustina cloridrato devono essere avvisati di contattare un medico in caso abbiano sintomi o segni di infezione, inclusi febbre o sintomi respiratori.
Reazioni cutanee
E’ stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso eruzione cutanea, reazioni tossiche cutanee ed esantema bolloso. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancro, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di Bendamustina Accord deve essere interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso.
Pazienti con patologie cardiache
Durante il trattamento con bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue, devono essere somministrati integratori di potassio in presenza di valori di K+< 3,5 mEq/l (o < 3,5 mmol/l), e devono essere eseguite registrazioni ECG.
Nausea, vomito
Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito.
Sindrome da lisi tumorale
Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con bendamustina. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di bendamustina e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive includono un adeguato stato volemico, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia. L’uso di allopurinolo durante le prime due settimane di trattamento con Bendamustina Accord può essere preso in considerazione, ma non è obbligatorio. Tuttavia, quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens – Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica.
Anafilassi
Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito ed eruzione cutanea. Gravi reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni da infusione dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni gravi, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni da infusione.
Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, di solito non sono stati ritrattati.
Contraccezione
Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena.
Durante il trattamento le donne non devono iniziare una gravidanza. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile.
Stravaso
Una iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l’area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti supplementari, come l’uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio.
Gravidanza
I dati sull’uso di bendamustina nelle donne in gravidanza non sono sufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrio– e feto–letale, teratogena e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza Bendamustina Accord non deve essere usata, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con Bendamustina Accord è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica.
Donne potenzialmente fertili/ contraccezione/fertilità
Donne in età potenzialmente fertile devono usare metodi contraccettivi, sia prima che durante la terapia con Bendamustina Accord.
Agli uomini in trattamento con Bendamustina Accord si raccomanda di non concepire figli durante e sino a sei mesi dopo la fine del trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Bendamustina Accord.
Allattamento
Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, perciò Bendamustina Accord è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Bendamustina Accord.
Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito).
La tabella seguente riflette i dati ottenuti negli studi clinici con bendamustina cloridrato.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1.000, <1/100 | Raro ≥1/10.000, <1/1.000 | Molto raro <1/10.000 | Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e infestazioni | Infezione NAS* | Sepsi | Polmonite primaria atipica | |||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Sindrome da lisi tumorale | |||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia NAS*, trombocitopenia | Emorragia, anemia, neutropenia | Emolisi | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità NAS* | Reazione anafilattica, reazione anafilattoide | Shock anafilattico | |||
| Patologie del sistema nervoso | Insonnia | Sonnolenza, afonia | Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, patologie neurologiche, atassia, encefalite | |||
| Patologie cardiache | Disfunzione cardiaca come palpitazioni, angina pectoris, aritmia | Versamento pericardico | Tachicardia, infarto miocardico,insufficienza cardiaca | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione, ipertensione | Insufficienza circolatoria acuta | Flebite | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Disfunzione polmonare | Fibrosi polmonare | ||||
| Patologie gastrointestinali | Nausea, vomito | Diarrea, stipsi, stomatite | Esofagite emorragica, emorragia grastrointestinale | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, patologie della cute NAS* | Eritema, dermatite, prurito, esantema maculo–papulare, iperidrosi | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Amenorrea | Infertilità | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Infiammazione delle mucose, affaticamento, piressia | Dolore, brividi, disidratazione, anoressia | Insufficienza multiorgano | |||
| Esami diagnostici | Diminuzione dell’emoglobina, aumento di creatinina, aumento di urea | Aumento di AST, aumento di ALT, aumento di fosfatasi alcalina, aumento di bilirubina, ipokalemia |
*NAS = non altrimenti specificato
Sono stati osservati alcuni casi di sindrome di Stevens–Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica in pazienti che hanno usato bendamustina in associazione con allopurinolo, o con allopurinolo e rituximab.
Il rapporto CD4/CD8 può essere ridotto. E’ stata osservata una riduzione della conta dei linfociti. Nei pazienti immuno–soppressi potrebbe aumentare il rischio di infezione (es. herpes zoster).
Ci sono stati casi isolati di necrosi in seguito a somministrazione accidentale extra–vascolare, necrosi epidermica tossica, sindrome da lisi tumorale e anafilassi.
Ci sono segnalazioni di tumori secondari, inclusi sindrome mielodisplastica, malattie mieloproliferative, leucemia mieloide acuta e carcinoma bronchiale. Non è stata accertata la correlazione con la terapia con bendamustina.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Mannitolo
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di temperatura di conservazione. Conservare il flaconcino nella scatola per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3.