Prima di iniziare la terapia con Anafranil, si deve adeguatamente trattare l’eventuale ipokaliemia presente (vedere par. 4.4).
Prima di iniziare il trattamento è, inoltre, opportuno controllare la pressione arteriosa del paziente, poichè i soggetti ipotesi con ipotensione posturale o con problemi circolatori possono reagire al farmaco con una caduta della pressione arteriosa.
La posologia e le modalità di somministrazione devono essere determinate individualmente ed adattate alle condizioni del paziente. Di regola, si deve cercare di ottenere l’effetto ottimale con le dosi minime efficaci ed incrementarle gradualmente con cautela, specialmente nei pazienti anziani poichè questa categoria di pazienti, generalmente, mostra una risposta più marcata ad Anafranil.
Si raccomanda il rispetto dei dosaggi indicati e cautela nell’incremento delle dosi quando vengono somministrati contemporaneamente a farmaci che prolungano l’intervallo QT o ad altri farmaci serotoninergici, al fine di evitare eventuali episodi di QT lungo o di tossicità serotoninergica (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
Le compresse rivestite devono essere deglutite intere.
Le compresse a rilascio prolungato da 75 mg sono divisibili in due metà esattamente uguali e consentono di adattare il dosaggio alle esigenze del singolo paziente.
Depressioni, sindromi ossessivo-compulsive, fobie
a) Orale: iniziare il trattamento con 1 compressa rivestita da 25 mg 2-3 volte al giorno o 1 compressa a rilascio prolungato da 75 mg una volta al giorno (preferibilmente la sera). Durante la prima settimana di trattamento, aumentare il dosaggio giornaliero gradualmente, in base alla tollerabilità del trattamento, es. 25 mg ad intervalli di pochi giorni sino a 4-6 compresse rivestite da 25 mg o a 2 compresse a rilascio prolungato da 75 mg.
In casi gravi, il dosaggio può essere incrementato sino ad un massimo di 250 mg al giorno. Una volta raggiunto un netto miglioramento, aggiustare il dosaggio giornaliero ad un livello di mantenimento di 2-4 compresse rivestite da 25 mg o 1 compressa a rilascio prolungato da 75 mg.
b) Intramuscolare: iniziare con 1-2 fiale da 25 mg; aumentare poi il dosaggio di 1 fiala al giorno finchè il paziente riceva 4-6 fiale al giorno. Dopo che si è stabilito un miglioramento, ridurre gradualmente il numero di iniezioni sottoponendo contemporaneamente il paziente al trattamento orale con le dosi di mantenimento.
c) Infusione endovenosa: inizialmente 2-3 fiale (50-75 mg), diluite e miscelate con 250-500 ml di soluzione isotonica salina o glucosata e perfuse una volta al giorno in un periodo di 1,5-3 ore. Durante l’infusione è necessario monitorare attentamente l’insorgenza di reazioni indesiderate; in particolare va controllata la pressione arteriosa in quanto può manifestarsi ipotensione posturale.
Una volta che si è ottenuto un netto miglioramento, l’infusione deve essere somministrata per altri 3-5 giorni. Per mantenere la risposta, si deve continuare la terapia per via orale; 2 compresse rivestite da 25 mg sono generalmente equivalenti a 1 fiala da 25 mg.
Un cambiamento graduale dalla terapia infusionale alla terapia di mantenimento orale può essere anche effettuato ricorrendo a una fase intermedia di iniezioni intramuscolari.
Pazienti anziani
Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare un’eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.
Si consiglia quindi di iniziare il trattamento con 1 compressa rivestita da 10 mg al giorno e di elevare gradualmente il dosaggio ad un livello ottimale di 30-50 mg al giorno, da raggiungersi dopo circa 10 giorni e da seguire fino al termine del trattamento.
Stati dolorosi cronici
Il dosaggio deve essere individualizzato (10-150 mg al giorno), tenendo presente eventuali concomitanti trattamenti con farmaci analgesici (e la possibilità di ridurre le dosi di analgesico).
Attacchi di panico
Inizialmente 1 compressa rivestita da 10 mg, possibilmente in associazione con una benzodiazepina. Sulla base della tollerabilità del farmaco, aumentare il dosaggio fino all’ottenimento della risposta desiderata, e contemporaneamente sospendere gradualmente la benzodiazepina.
Il dosaggio giornaliero richiesto varia molto da paziente a paziente, con valori compresi tra 25 e 100 mg. Se necessario, esso può essere elevato a 150 mg.
Si raccomanda di non interrompere il trattamento prima di 6 mesi e durante questo periodo la dose di mantenimento va lentamente ridotta.
Uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni
Gli antidepressivi triciclici non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti sotto i 18 anni. Gli studi condotti nella depressione in bambini di questo gruppo di età non hanno dimostrato l’efficacia per questa classe di farmaci. Studi con altri antidepressivi hanno messo in evidenza rischio di suicidio, autolesionismo e ostilità correlato con tali farmaci. Tale rischio può verificarsi anche con gli antidepressivi triciclici.
Inoltre, gli antidepressivi triciclici sono associati ad un rischio di eventi avversi cardiovascolari in tutti i gruppi di età. Deve essere tenuto presente che non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti riguardanti la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.
Suicidio/Ideazione suicidaria
La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento.
Altre patologie psichiatriche per le quali Anafranil è prescritto possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento suicidario. Inoltre, queste patologie possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.
Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo.
La terapia farmacologica con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) dovrebbero essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali.
In questi pazienti, l’eventualità di modificare il regime terapeutico, inclusa l’interruzione del trattamento, dovrebbe essere considerata, soprattutto se tali sintomi sono gravi, di insorgenza brusca o non sono parte dei sintomi presentati dal paziente prima del trattamento (vedere anche “Interruzione del trattamento” nel par. 4.4).
Al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio, le prescrizioni di Anafranil devono essere per i quantitativi minimi di compresse utili ad una buona gestione del paziente.
Altri effetti psichiatrici
Molti pazienti con attacchi di panico hanno riportato una intensificazione dell’ansia all’inizio del trattamento con Anafranil (vedere par. 4.2); questo effetto paradosso è molto evidente nei primi giorni di trattamento, per poi generalmente scomparire nell’arco di 2 settimane.
È stata occasionalmente osservata esacerbazione di stati psicotici in pazienti affetti da schizofrenia che assumono antidepressivi triciclici.
In pazienti con disturbi affettivi bipolari, in trattamento con antidepressivi triciclici, è stata segnalata l’insorgenza di episodi di mania o ipomania durante la fase depressiva. In questi casi è necessario ridurre il dosaggio o sospendere Anafranil e somministrare farmaci antipsicotici. Dopo aver tenuto sotto controllo questi episodi, se necessario, si può riprendere un trattamento a basso dosaggio con Anafranil.
In pazienti predisposti ed in pazienti anziani, gli antidepressivi triciclici possono provocare, soprattutto di notte, psicosi farmacoindotte (deliri), che scompaiono in pochi giorni non appena si sospende il farmaco.
Disturbi cardiaci e vascolari
Il trattamento con Anafranil deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzioni al sistema cardiovascolare, soprattutto quelli con insufficienza cardiovascolare, disturbi della conduzione (es. blocco atrioventricolare di grado da I a III), o aritmie. In questi pazienti, così come nei pazienti anziani, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità cardiaca e l’esecuzione di un elettrocardiogramma.
Potrebbero verificarsi prolungamento dell’intervallo QTc e aritmie tipo “torsione di punta”, in particolare con dosi superiori al range terapeutico o con concentrazioni plasmatiche di clomipramina superiori a quelle terapeutiche, come si verifica in caso di somministrazione concomitante di inibitori selettivi del reuptake della serotonina o di inibitori del re-uptake della serotonina e della noradrenalina. Pertanto deve essere evitata la somministrazione concomitante di farmaci che determinano un accumulo di clomipramina. Ugualmente deve essere evitata la somministrazione concomitante di farmaci che possono determinare un prolungamento dell’intervallo QTc (vedi sezione 4.5). È noto che l’ipokaliemia sia un fattore di rischio per il prolungamento dell’intervallo QTc e per l’insorgenza di aritmie tipo “torsione di punta”. Pertanto è necessario trattare adeguatamente l’ipokaliemia prima di iniziare il trattamento con Anafranil. Anafranil deve essere somministrato con cautela in caso di trattamento concomitante con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina o diuretici (vedere par. 4.5).
Convulsioni
Gli antidepressivi triciclici possono abbassare la soglia convulsiva. Il loro impiego, quindi, negli epilettici e nei pazienti con altri fattori predisponenti, quali danni cerebrali di varia eziologia, uso concomitante di neurolettici, astinenza da alcool o da farmaci con proprietà anticonvulsive (es. benzodiazepine), è consentito solo sotto stretta sorveglianza del medico. L’insorgenza di convulsioni sembra essere dose-dipendente, pertanto le dosi giornaliere raccomandate non devono essere superate.
Come per altri antidepressivi triciclici, la contemporanea terapia elettroconvulsiva deve essere condotta solo da personale particolarmente esperto.
Effetti anticolinergici
Per le sue proprietà anticolinergiche, Anafranil deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una storia di aumentata pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso o ritenzione urinaria (es.: patologie prostatiche).
La diminuzione della lacrimazione e l‘accumulo di secrezioni mucoidi, dovute alle proprietà anticolinergiche degli antidepressivi triciclici, possono danneggiare l’epitelio corneale in pazienti portatori di lenti a contatto.
Particolari categorie di pazienti
Si raccomanda particolare cautela quando si somministrano antidepressivi triciclici a pazienti con gravi disfunzioni epatiche o renali e tumori delle ghiandole surrenali (feocromocitoma, neuroblastoma) in quanto si possono provocare crisi ipertensive.
Cautela è richiesta anche nei pazienti ipertiroidei o nei pazienti che assumono preparati tiroidei, a causa della possibilità di un aggravamento degli effetti indesiderati di natura cardiaca.
Nel caso di pazienti con disfunzioni epatiche, è opportuno controllare periodicamenete i livelli degli enzimi epatici.
Si raccomanda cautela qualora si somministri Anafranil in pazienti con stipsi cronica. Gli antidepressivi triciclici possono provocare ileo paralitico, particolarmente nei pazienti anziani o costretti a letto per lunghi periodi.
Lunghi trattamenti con antidepressivi triciclici possono portare ad un aumento dell’incidenza delle carie dentali. Si consiglia pertanto di effettuare controlli regolari durante trattamenti prolungati.
Molti pazienti con attacchi di panico hanno riportato una intensificazione dell’ansia all’inizio del trattamento con Anafranil (vedere par. 4.2); questo effetto paradosso è molto evidente nei primi giorni di trattamento, per poi generalmente scomparire nell’arco di 2 settimane.
È stata occasionalmente osservata esacerbazione di stati psicotici in pazienti affetti da schizofrenia che assumono antidepressivi triciclici.
In pazienti con disturbi affettivi bipolari in trattamento con antidepressivi triciclici è stata segnalata l’insorgenza di episodi di mania o ipomania durante la fase depressiva. In questi casi è necessario ridurre il dosaggio o sospendere Anafranil e somministrare farmaci antipsicotici. Dopo aver tenuto sotto controllo questi episodi, se necessario, si può riprendere un trattamento a basso dosaggio con Anafranil.
Nei pazienti predisposti e negli anziani, gli antidepressivi triciclici possono provocare, soprattutto di notte, deliri e psicosi farmacoindotte, che scompaiono in pochi giorni non appena si sospende il farmaco.
Conta dei globuli bianchi
Sebbene si siano riscontrati solo isolati casi di alterazione del numero dei globuli bianchi in seguito a trattamento con Anafranil, è opportuno effettuare periodici controlli della crasi ematica e monitorare l’insorgenza di sintomi quali febbre e mal di gola, particolarmente durante i primi mesi di terapia e nel corso di trattamenti prolungati.
Anestesia
Prima di un’anestesia locale o generale, è opportuno informare l’anestesista che il paziente è in trattamento con Anafranil (vedere par. 4.5).
Interruzione del trattamento
Si deve evitare l’improvvisa interruzione del trattamento a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse. Se viene deciso di interrompere il trattamento, il dosaggio del farmaco deve essere ridotto il più rapidamente possibile, tenendo comunque in considerazione che l’interruzione brusca può essere associata con certi sintomi (vedere par. 4.8 per la descrizione dei rischi da interruzione di terapia con Anafranil).
Sindrome serotoninergica
Considerando il rischio di tossicità da serotonina, è consigliabile procedere con cautela nella somministrazione della dose raccomandata e nell’incremento della stessa se viene somministrato in concomitanza un altro farmaco serotoninergico. La sindrome serotoninergica, con sintomi quali iperpiressia, mioclono, agitazione, crisi epilettiche, delirio e coma può comparire quando la clomipramina viene somministrata in concomitanza con farmaci serotoninergici quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici e litio (vedere par. 4.2 e 4.5). È consigliabile un periodo di “washout” di 2-3 settimane prima e dopo il trattamento con fluoxetina.
Shock anafilattico
Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico. Si raccomanda cautela qualora si somministri Anafranil per via endovenosa.
Gravidanza
Da non usare in gravidanza accertata o presunta.
Allattamento
Poichè la clomipramina e il suo metabolita desmetilclomipramina passano nel latte materno, nelle donne che allattano il trattamento con Anafranil deve essere gradualmente sospeso, oppure si deve consigliare alle pazienti di interrompere l’allattamento al seno.
Gli effetti indesiderati sono in genere di natura lieve e transitoria, e generalmente scompaiono proseguendo la terapia o eventualmente riducendo il dosaggio. Non sempre sono correlati alla dose o ai livelli plasmatici. Spesso è difficile distinguere gli effetti indesiderati dai sintomi della depressione quali stanchezza, disturbi del sonno, agitazione, ansia, stipsi e secchezza delle fauci.
La comparsa di gravi effetti indesiderati neurologici o psichiatrici richiede l’interruzione del trattamento.
I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici, neurologici, psichiatrici o cardiovascolari. La capacità di metabolizzare ed eliminare il farmaco può infatti essere ridotta in questi pazienti, col rischio quindi di raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche a dosi terapeutiche.
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la frequenza di comparsa, utilizzando la seguente convenzione:
• molto comune: ≥1/10
• comune: ≥1/100 e <1/10
• non comune: ≥1/10000 e <1/100
• raro: ≥1/1000 e <1/1000
• molto raro: <1/10000 (compresi casi isolati)
Nell’ambito del gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Patologie del Sistema Nervoso
Effetti psichici
Molto comune: sonnolenza, affaticamento, sensazione di non poter riposare, aumento dell’appetito.
Comune: confusione mentale, disorientamento, allucinazioni (soprattutto nei pazienti anziani o con morbo di Parkinson), stati ansiosi, agitazione, disturbi del sonno, mania, ipomania, aggressività, vuoti di memoria, depersonalizzazione, insonnia, incubi, peggioramento della depressione, difficoltà a concentrarsi, sbadigli.
Non comune: attivazione di sintomi psicotici.
Effetti neurologici
Molto comune: capogiri, tremori, cefalee, mioclono.
Comune: delirio, disturbi della parola, parestesie, debolezza muscolare, ipertonia muscolare.
Non comune: convulsioni, atassia.
Molto raro: modifiche dell’EEG, iperpiressia.
Effetti anticolinergici
Molto comune: secchezza delle fauci, sudorazione, stipsi, disturbi di accomodazione visiva e visione offuscata, disturbi della minzione.
Comune: vampate di calore, midriasi.
Molto raro: glaucoma, ritenzione urinaria.
Frequentemente è stata segnalatata alterazione del gusto.
Patologie cardiache
Comune: ipotensione posturale, tachicardia sinusale, modifiche clinicamente irrilevanti dell’ECG (es. modifiche del ST e del T) in pazienti con normale quadro cardiologico, palpitazioni.
Non comune: aritmie, aumento della pressione sanguigna.
Molto raro: disturbi della conduzione (es. allargamento del complesso QRS, prolungamento dell’intervallo QTc, alterazioni del tratto PQ, blocco di branca, aritmie tipo “torsione di punta” in particolare in pazienti con ipokaliemia).
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea.
Comune: vomito, disturbi addominali, diarrea, anoressia.
Patologie epatobiliari
Comune: innalzamento dei valori delle transaminasi.
Molto raro: epatiti con o senza ittero.
Disturbi del Sistema Immunitario
Molto raro: alveoliti allergiche (polmoniti) con o senza eosinofilia, reazioni sistemiche anafilattiche/anafilattoidi inclusa ipotensione.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: reazioni allergiche della pelle (rash cutanei, orticaria) fotosensibilità, prurito.
Molto raro: edema (locale o generalizzato), reazioni locali dopo iniezione intravenosa (tromboflebite, linfangite, sensazione di bruciore, reazioni allergiche della pelle), perdita dei capelli.
Patologie endocrine
Molto comune: aumento del peso corporeo, disturbi della libido e della potenza.
Comune: galattorrea, aumento del seno.
Molto raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, eosinofilia e porpora.
Patologie dell’orecchio
Frequente: tinnito.
Effetti di Classe
Studi epidemiologici condotti principalmente in pazienti con età da 50 anni ed oltre, indicano un incremento del rischio di fratture delle ossa in pazienti che assumono SSRIs e TCAs.
Il meccanismo alla base di questo rischio non è conosciuto.
Sintomi da interruzione
A causa della improvvisa interruzione del trattamento o riduzione della dose, si possono verificare frequentemente nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, insonnia, cefalea, nervosismo, ansia (vedere par. 4.4).
ANAFRANIL 10 mg compresse rivestite
Lattosio; glicerina; amido di mais; talco; magnesio stearato; saccarosio; gelatina; ipromellosa; copovidone; titanio diossido; cellulosa microcristallina; ferro ossido giallo; polietilenglicole-8000; povidone.
ANAFRANIL 25 mg compresse rivestite
Silice colloidale anidra; lattosio; acido stearico; glicerina; amido di mais; talco; magnesio stearato; ferro ossido giallo; titanio diossido; copovidone; ipromellosa; cellulosa microcristallina; polietilenglicole-8000; povidone; saccarosio.
ANAFRANIL 75 mg compresse a rilascio prolungato
Silice colloidale anidra; calcio fosfato bibasico; calcio stearato; dispersione di poliacrilati al 30%; ipromellosa; ferro ossido rosso; gliceril-polietilenglicole ossistearato; talco; titanio diossido.
ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile
Glicerina; acqua per preparazioni iniettabili.
ANAFRANIL 10 mg e 25 mg compresse rivestite
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C, nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C, nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.