Il trattamento a base di AMMONAPS deve essere seguito sotto il controllo di un medico esperto nella cura di disturbi del ciclo dell’urea.
Il granulato di AMMONAPS deve essere somministrato per via orale (a neonati e bambini che non sono in grado di inghiottire le compresse e a pazienti con disfagia) oppure mediante gastrostomia o un sondino nasogastrico.
La dose giornaliera deve essere adeguata individualmente in base al grado di tolleranza alle proteine del paziente e all’assunzione proteica giornaliera nella dieta, necessaria per facilitare la crescita e lo sviluppo.
Nella pratica clinica la dose usuale totale giornaliera di fenilbutirrato sodico è di:
• 450–600 mg/kg/giorno in bambini di peso inferiore ai 20 kg
• 9,9–13,0 g/m² al giorno in bambini di peso superiore ai 20 kg, adolescenti e adulti.
La sicurezza e l’efficacia di dosi che superano i 20 g al giorno non sono ancora state stabilite.
Monitoraggio terapeutico: i livelli plasmatici di ammoniaca, arginina, amminoacidi essenziali (in special modo aminoacidi a catena ramificata), carnitina e proteine sieriche devono essere mantenuti entro i limiti normali. La glutamina plasmatica deve essere mantenuta a livelli inferiori a 1000 mcmol/l.
Trattamento nutritivo: AMMONAPS deve essere associato ad una dieta a restrizione proteica e, in alcuni casi, con l’integrazione di aminoacidi essenziali e carnitina.
Ai pazienti a cui è stata diagnosticata una forma a insorgenza neonatale di carenza di sintetasi carbamilfosfatica o di transcarbamilasi dell’ornitina deve essere somministrata citrullina o arginina ad una dose di 0,17 g/kg/giorno o di 3,8 g/m²/giorno.
Ai pazienti a cui è stato diagnosticato un deficit di sintetasi arginino–succinica si consiglia di somministrare arginina a una dose di 0,4–0,7 g/kg/giorno o di 8,8–15,4 g/m²/giorno.
Qualora sia indicata una supplementazione calorica, si raccomanda un prodotto non proteico.
La dose totale giornaliera deve essere suddivisa in parti uguali e presa ad ogni pasto o poppata (ad esempio, 4–6 volte al giorno per i bambini piccoli). Se assunto per via orale, il granulato deve essere mescolato con cibi solidi (come purè di patate o salsa di mele) o cibi liquidi (come acqua, succo di mela, succo di arancia o alimenti per lattanti privi di proteine).
Sono forniti tre misurini per somministrare 1,2 g, 3,3 g o 9,7 g di fenilbutirrato sodico. Agitare leggermente il flacone prima della somministrazione.
Il granulato di AMMONAPS contiene 124 mg (5,4 mmol) di sodio per grammo di fenilbutirrato sodico, corrispondenti a 2,5 g (108 mmol) di sodio per 20 g di fenilbutirrato sodico, che rappresenta la dose massima giornaliera. AMMONAPS deve quindi essere usato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia o grave insufficienza renale, come pure in condizioni cliniche in cui si riscontri ritenzione di sodio con edema.
Poiché il metabolismo e l’escrezione del fenilbutirrato sodico interessano il fegato e i reni, AMMONAPS deve essere somministrato con cautela in pazienti affetti da insufficienza epatica o renale.
I livelli sierici di potassio devono essere monitorati durante la terapia, dal momento che l’escrezione renale di fenilacetilglutamina può indurre la perdita di potassio per via urinaria.
Anche in corso di terapia, l’encefalopatia acuta da iperammoniemia può presentarsi in diversi pazienti. AMMONAPS non è raccomandato per il trattamento dell’iperammoniemia acuta, che è un’emergenza medica.
Gravidanza
la sicurezza d’uso di questo medicinale in donne in gravidanza non è stata stabilita. Studi su animali da laboratorio hanno rivelato fenomeni di tossicità riproduttiva, vale a dire effetti sullo sviluppo dell’embrione o del feto. L’esposizione prenatale di neonati di ratto al fenilacetato (il metabolita attivo del fenilbutirrato) ha causato lesioni nelle cellule cortico–piramidali; le spine dendritiche erano più lunghe e sottili del normale e meno numerose. La significatività di questi dati per le donne in gravidanza non è nota, pertanto l’uso di AMMONAPS durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
Allattamento
In seguito alla somministrazione per via sottocutanea di elevate dosi di fenilacetato (190–474 mg/kg) a neonati di ratto, si sono osservate una diminuita proliferazione e una maggiore perdita di neuroni, nonché una riduzione della mielina del SNC. La maturazione delle sinapsi cerebrali è stata ritardata ed è stato ridotto il numero delle terminazioni nervose cerebrali funzionanti, ostacolando in tal modo lo sviluppo cerebrale. Non è ancora stato stabilito se il fenilacetato venga escreto nel latte umano, per cui l’uso di AMMONAPS è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Nelle sperimentazioni cliniche con AMMONAPS, il 56 % dei pazienti ha avuto almeno un evento avverso e il 78 % di questi eventi avversi è stato considerato non correlato ad AMMONAPS.
Le reazioni avverse hanno interessato principalmente l’apparato riproduttivo e gastrointestinale. Queste reazioni avverse sono elencate nella tabella sottostante, per classificazione sistemica–organica e per frequenza. La frequenza è definita in questo modo: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (non stimabile in base ai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, trombocitosi.
Non comune: anemia aplastica, ecchimosi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: acidosi metabolica, alcalosi, diminuzione dell’appetito.
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione, irritabilità.
Patologie del sistema nervoso
Comune: sincope, mal di testa.
Patologie cardiache
Comune: edema.
Non comune: aritmia.
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale, vomito, nausea, stipsi, disgeusia.
Non comune: pancreatite, ulcera peptica, emorragia rettale, gastrite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash, odore anomalo della cute.
Patologie renali e urinarie
Comune: acidosi tubolare renale.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: amenorrea, mestruazioni irregolari.
Esami diagnostici
Comune: diminuizione nel sangue del potassio, dell’albumina, delle proteine totali e del fosfato. Aumento nel sangue della fosfatasi alcalina, delle transaminasi, della bilirubina, dell’acido urico, del cloruro, del fosfato e del sodio. Aumento ponderale.
Un probabile caso di reazione tossica ad AMMONAPS (450 mg/kg/giorno) è stato segnalato in una paziente anoressica di 18 anni, che aveva sviluppato un’encefalopatia metabolica associata ad acidosi lattica, grave ipokaliemia, pancitopenia, neuropatia periferica e pancreatite. La paziente si è ripresa dopo la riduzione della dose, eccetto per episodi ricorrenti di pancreatite che hanno indotto infine alla sospensione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
Le segnalazioni delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Calcio stearato
Silice colloidale anidra
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.