Via di somministrazione
Orale.
L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati per via orale in un’unica dose alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere effettuati ad intervalli non inferiori a 4 settimane, fino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in un’unica dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti affetti da ipercolesterolemia grave ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
Ipercolesterolemia
Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard per diminuire i livelli di colesterolo, e deve continuare tale dieta per tutta la durata del trattamento con simvastatina. La normale dose di partenza è di 10-20 mg/die somministrati in un’unica dose alla sera. I pazienti che necessitano di una forte riduzione del colesterolo LDL (oltre il 45%) possono iniziare con una dose di partenza di 20-40 mg/die somministrati come dose singola la sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, dovrebbero essere effettuati come specificato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato di Simvastatina Monteresearch è 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in 3 dosi suddivise da 20 mg, 20 mg, ed una dose serale da 40 mg. In questi pazienti la simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (es., LDL-aferesi) o se tali terapie non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare
La dose abituale di simvastatina va da 20 a 40 mg/die somministrati come dose singola la sera nei pazienti ad alto rischio di coronaropatia (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente a dieta ed esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere effettuati come specificato sopra.
Terapia concomitante
La simvastatina è efficace sia in monoterapia che in associazione a sequestranti degli acidi biliari (colestiramina, colestipol). La somministrazione deve avvenire oltre 2 ore prima o più di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti in terapia con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina in associazione alla simvastatina, la dose di simvastatina non dovrebbe superare i 10 mg/die. Nei pazienti in terapia con amiodarone o verapamil in associazione a simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die. (vedere paragrafi 4.4 e 4.5.)
Dosaggio nell’insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.
Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori ai 10 mg/die devono essere valutati con attenzione e, qualora necessario, aumentati con cautela.
Uso nel paziente anziano
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Uso nei bambini e negli adolescenti
Efficacia e sicurezza d’uso non sono state testate nel bambino. Pertanto, la simvastatina non è raccomandata per uso pediatrico.
Miopatia/Rabdomiolisi
La simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, causa occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, con valori di creatinina chinasi (CK) che superano di oltre 10 volte il normale limite superiore (LSN). A volte la miopatia assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e i casi di mortalità sono stati molto rari. Il rischio di miopatia aumenta con l’innalzamento dei livelli dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In un database di studi clinici nel quale è stata somministrata simvastatina a 41.050 pazienti, con 24.747 pazienti (il 60% circa) in terapia per almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata rispettivamente dello 0,02%, 0,08% e 0,53% circa a dosaggi di 20, 40 ed 80 mg/die. In queste sperimentazioni, i pazienti sono stati attentamente monitorati ed è stato escluso l’utilizzo di alcuni prodotti medicinali interagenti.
Misurazione della creatinina chinasi
La creatinina chinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi altra probabile causa alternativa responsabile dell’aumento della CK, poiché ciò rende difficile l’interpretazione dei valori. Qualora i livelli basali di CK fossero significativamente elevati (> 5 x ULN), devono essere misurati nuovamente entro un periodo che va da 5 a 7 giorni più tardi, in modo da confermarli.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano una terapia con simvastatina, o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere avvisati del rischio di miopatia e istruiti di riferire con prontezza qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza non spiegabili.
In presenza di pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi è necessario agire con cautela. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, è necessario misurare il valore di CK prima di iniziare la terapia nei seguenti casi:
- anziani (età > 70 anni);
- compromissione della funzionalità renale;
- ipotiroidismo non controllato;
- storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;
- precedente storia di tossicità muscolare con una statina od un fibrato;
- abuso di alcool.
In tali situazioni, è necessario prendere in considerazione il rischio associato al trattamento rispetto ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se un paziente ha sofferto in precedenza di disturbi muscolari durante il trattamento con una statina o un fibrato, la terapia con un membro diverso della stessa classe dovrebbe essere iniziata con cautela. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x ULN), la terapia non deve essere intrapresa.
Durante il trattamento
Se compaiono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente è in trattamento con una statina, è necessario misurare i suoi livelli di CK. Se risulta che tali livelli sono significativamente elevati (> 5 x ULN) in assenza di intenso esercizio fisico, la terapia deve essere interrotta. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano malessere giornaliero, anche se i livelli di CK sono inferiori a 5 x ULN, è possibile prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. Se vi è sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano alla normalità, è possibile prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al dosaggio più basso e sotto stretto monitoraggio.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di una chirurgia maggiore di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi importante condizione medica o chirurgica.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i farmaci (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta in maniera significativa con l’utilizzo di simvastatina in associazione a potenti inibitori del CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina,inibitori delle proteasi di HIV, nefazodone), oltre che con gemfibrozil e ciclosporina (vedere paragrafo 4.2)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o con l’uso concomitante di amiodarone o verapamil e i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Vi è inoltre un leggero aumento del rischio quando il diltiazem viene utilizzato in associazione alla simvastatina 80 mg.
Di conseguenza, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’uso della simvastatina in associazione a itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi di HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento. Inoltre, è necessario usare cautela quando si associa la simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti quali ciclosporina, verapamil e diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). È necessario evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina.
La dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con farmaci contenenti ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die). L’uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici derivanti dall’uso di simvastatina 10 mg/die in associazione ad altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina o ciclosporina, devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
È necessario procedere con cautela quando il fenofibrato viene prescritto in associazione alla simvastatina, poiché entrambi i farmaci possono causare miopatia quando somministrati singolarmente.
L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Effetti epatici
In studi clinici effettuati su alcuni pazienti adulti trattati con simvastatina sono comparsi aumenti persistenti (fino a > 3 x ULN) delle transaminasi sieriche. Quando in tali pazienti la terapia con simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi sono solitamente ritornati lentamente ai livelli precedenti la terapia.
Si raccomanda di effettuare gli esami della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e in seguito quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stato stabilito un aumento del dosaggio fino a 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento.
È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, e in tali pazienti le misurazioni devono essere ripetute puntualmente, e quindi effettuate con maggiore frequenza. Qualora si verificasse un aumento dei livelli delle transaminasi, in particolare se tali livelli si innalzano fino a 3 x ULN e se l’aumento è persistente, la terapia con simvastatina deve essere interrotta.
Il prodotto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano rilevanti quantità di alcool.
Come per altri farmaci ipolipemizzanti, a seguito della terapia con simvastatina sono stati riferiti moderati (< 3 x ULN) innalzamenti delle transaminasi sieriche. Tali cambiamenti sono comparsi subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, erano spesso transitori, non sono stati accompagnati da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione della terapia.
Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
Simvastatina Monteresearch è controindicato in gravidanza.
La sicurezza d’uso nelle donne in gravidanza non è stata dimostrata. Per Simvastatina Monteresearch non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi si ritiene possano causare gravi anomalie congenite se somministrati durante la gravidanza. Tuttavia, in un’analisi prospettica condotta su circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi ad essa strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite era confrontabile a quella rilevata nella popolazione generale. Il numero di tali gravidanze era statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più delle anomalie congenite rispetto all’incidenza nella popolazione generale.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nei figli delle pazienti trattate con simvastatina, od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati, differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina potrebbe ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e solitamente l’interruzione del trattamento con farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto lieve sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, la simvastatina non dovrebbe essere utilizzata nelle donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o che sospettano di essere incinte. La terapia con simvastatina deve essere sospesa per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato accertato che la donna non è gravida (vedere paragrafo 4.3)
Allattamento
Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti o meno nel latte umano. Poiché molti prodotti medicinali vengono escreti nel latte umano e considerando che potrebbero verificarsi reazioni avverse gravi, le donne in terapia con simvastatina non devono allattare i propri neonati (vedere paragrafo 4.3).
Le frequenze dei seguenti eventi avversi, che sono stati riferiti nel corso degli studi clinici ed/o nel corso della esperienza post-marketing, sono state classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni, a lungo termine, controllate con placebo, compresi gli studi HPS e 4S, rispettivamente con 20.536 e 4.444 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Per lo studio HPS sono stati riferiti solo eventi avversi seri, oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e CK. Per lo studio 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se in queste sperimentazioni i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano inferiori o simili a quelli ottenuti con il placebo, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei simili ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, tali eventi avversi sono stati classificati come “rari”.
Nella sperimentazione HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti in terapia con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza erano confrontabili tra i pazienti trattati con simvastatina 40 mg e quelli trattati con placebo nel corso dei 5 anni di durata media dello studio. Le percentuali di interruzione dovute all’insorgenza di effetti collaterali erano confrontabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia era < 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Sono stati registrati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x ULN confermati con ripetizione dell’esame) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti in terapia con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.
Le frequenze di eventi avversi sono classificate conformemente a quanto segue: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10,000, < 1/1000), molto raro (< 1/10,000), incluse le segnalazioni isolate.
Sperimentazioni
Rari: aumenti nelle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, g-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), elevate fosfatasi alcaline; aumento dei livelli di CK sieriche (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Rari: anemia.
Patologie del sistema nervoso
Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica.
Patologie gastrointestinali
Rari: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rari: miopatia, rabdomiolisi (si veda la sezione 4.4), mialgia, crampi muscolari.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Rari: astenia.
Patologie epatobiliari
Rari: epatite/ittero.
È stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, arrossamento, dispnea e malessere.
- Lattosio monoidrato
- Amido pregelatinizzato
- Butil-idrossi-anisolo (E320)
- Acido citrico anidro
- Acido ascorbico (E300)
- Amido di mais
- Cellulosa microcristallina (E460 (i))
- Magnesio stearato (E572)
Rivestimento
- Ipromellosa (E464)
- Talco (E553b)
- Propilenglicole
- Titanio diossido (E171)
Non conservare al di sopra di 30°C.