Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.
L’efficacia di Plegridy è stata dimostrata rispetto al placebo. Non sono disponibili dati di confronto diretto di Plegridy verso interferone beta non–pegilato o dati sull’efficacia di Plegridy dopo il passaggio da un interferone beta non pegilato. Questo deve essere preso in considerazione in caso di cambiamemnto del trattamento dei pazienti tra interferone pegilato e non pegilato. Si prega di fare riferimento anche al paragrafo 5.1.
Posologia
La dose raccomandata di Plegridy è di 125 mcg iniettati per via sottocutanea ogni 2 settimane.
Inizio del trattamento
Si raccomanda in genere che i pazienti inizino il trattamento con 63 mcg alla 1adose, aumentando a 94 mcg alla 2adose, raggiungendo la dose piena di 125 mcg alla 3adose e continuando con la dose piena (125 mcg ) ogni 2 settimane successivamente (vedere Tabella 1). È disponibile una confezione di Inizio trattamento contenente le prime 2 dosi (63 mcg e 94 mcg ).
Tabella 1: Schema di titolazione all’inizio del trattamento
| Dose | Tempo* | Quantità (mcg ) | Etichetta della penna |
| 1adose | 1° giorno | 63 | Arancione |
| 2adose | 2asettimana | 94 | Blu |
| 3adose | 4asettimana (e successivamente) | 125 (dose piena) | Grigia |
La titolazione della dose all’inizio del trattamento potrebbe contribuire a migliorare i sintomi simil–influenzali che possono verificarsi all’inizio del trattamento con gli interferoni. L’uso profilattico e concomitante di trattamenti con medicinali anti–infiammatori, analgesici e/o antipiretici può prevenire o migliorare i sintomi simil–influenzali che insorgono a volte durante il trattamento con l’interferone (vedere paragrafo 4.8).
Se si salta una dose, questa deve essere somministrata al più presto possibile.
• Se mancano 7 o più giorni alla dose successiva prevista: i pazienti devono usare la dose saltata immediatamente. Il trattamento può poi proseguire con la dose successiva programmata come previsto.
• Se mancano meno di 7 giorni alla dose successiva prevista: i pazienti devono iniziare un nuovo schema posologico di 2 settimane, a partire dal momento in cui somministrano la dose saltata. Un paziente non deve assumere due dosi di Plegridy entro 7 giorni l’una dall’altra.
Popolazioni speciali
Popolazione anziana
La sicurezza e l’efficacia di Plegridy nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono state sufficientemente studiate a causa del numero limitato di questi pazienti inclusi negli studi clinici.
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con compromissione renale in base ai dati degli studi sulla compromissione renale di grado lieve, moderato e severo e sulla malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Plegridy non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Plegridy nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite nella sclerosi multipla. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Plegridy è per uso sottocutaneo.
Si raccomanda l’addestramento dei pazienti da parte di un operatore sanitario riguardo alla corretta tecnica di autosomministrazione delle iniezioni sottocutanee utilizzando la penna preriempita. I pazienti devono essere avvertiti di ruotare i siti delle iniezioni sottocutanee. I siti abituali per somministrare le iniezioni sottocutanee includono l’addome, il braccio e la coscia.
Ciascuna penna preriempita di Plegridy è dotata di ago pre–montato. Le penne preriempite sono esclusivamente monouso e devono essere gettate dopo l’uso.
Precauzioni da adottare prima di manipolare o somministrare il medicinale
Una volta tolto dal frigorifero, lasciare che Plegridy si riscaldi a temperatura ambiente (circa 30 minuti) prima di eseguire l’iniezione. Non devono essere usate fonti esterne di calore, come acqua calda, per scaldare Plegridy.
Plegridy in penna preriempita non deve essere utilizzato a meno che le strisce verdi siano visibili nella finestra di visualizzazione dello stato dell’iniezione della penna preriempita. Plegridy in penna preriempita non deve essere utilizzato se il liquido è colorato, torbido o contiene particelle in sospensione. Il liquido nella finestra di medicazione deve essere limpido e incolore.
Danno epatico
Livelli elevati di transaminasi epatiche nel siero, epatite, epatite autoimmune e casi rari di insufficienza epatica grave sono stati riferiti con medicinali a base di interferone beta. Aumenti degli enzimi epatici sono stati osservati con l’uso di Plegridy. I pazienti devono essere monitorati per i segni di danno epatico (vedere paragrafo 4.8).
Depressione
Plegridy deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disturbi depressivi pregressi (vedere paragrafo 4.3). La depressione si verifica con maggiore frequenza nella popolazione affetta da sclerosi multipla e in associazione con l’uso di interferone. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente qualsiasi sintomo di depressione e/o ideazione suicidaria al proprio medico curante.
I pazienti che presentano segni di depressione devono essere strettamente monitorati durante la terapia e trattati in modo appropriato. Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con Plegridy (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni di ipersensibilità
Gravi reazioni di ipersensibilità sono state riferite come una complicanza rara del trattamento con l’interferone beta, compreso Plegridy. La terapia con il peginterferone beta–1adeve essere interrotta se si verificano gravi reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni nel sito d’iniezione
Reazioni nel sito d’iniezione, compresa la necrosi nel sito d’iniezione, sono state riferite con l’uso sottocutaneo di interferone beta. Per ridurre al minimo il rischio di reazioni al sito d’iniezione i pazienti devono essere istruiti all’uso di una tecnica di iniezione asettica. La procedura per l’autosomministrazione da parte del paziente deve essere riverificato periodicamente, specialmente se si sono verificate reazioni nel sito d’iniezione. Se il paziente manifesta una rottura nella pelle, che potrebbe essere accompagnata da gonfiore o fuoruscita di liquido dal sito d’iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il proprio medico. Negli studi clinici, un paziente trattato con Plegridy ha presentato una necrosi nel sito d’iniezione. La decisione di interrompere la terapia dopo un singolo sito di necrosi dipende dall’entità della necrosi (vedere paragrafo 4.8).
Riduzione delle conte ematiche periferiche
La riduzione delle conte ematiche periferiche in tutte le linee cellulari, comprendente pancitopenia rara e trombocitopenia grave, è stata riferita nei pazienti che hanno ricevuto interferone beta. Casi di citopenia, compresi rari casi di neutropenia grave e trombocitopenia, sono stati osservati nei pazienti trattati con Plegridy. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi o i segni della riduzione delle conte ematiche periferiche (vedere paragrafo 4.8).
Disturbi renali e urinari
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale e segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano–proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con Plegridy.
Compromissione renale grave
È necessario esercitare cautela quando si somministra Plegridy a pazienti con compromissione renale grave.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza e funzione renale compromessa. I risultatidi laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l’aumento della lattato–deidrogenasi (LDH) nel siero e degli schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo con lo scambio plasmatico ed è raccomandata l’interruzione immediata di Plegridy.
Anomalie di laboratorio
Anomalie di laboratorio sono associate all’uso degli interferoni. Oltre a quegli esami di laboratorio normalmente richiesti per il monitoraggio dei pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire l’emocromo completo con conta differenzialedelle cellule del sangue, le conte piastriniche e le analisi chimiche del sangue, comprendenti i test di funzionalità epatica (ad esempio aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransaminasi (ALT), prima dell’inizio della terapia e a intervalli regolari dopo l’introduzione della terapia con Plegridy e poi periodicamente successivamente in assenza di sintomi clinici.
Per i pazienti con mielosoppressione potrebbe essere necessario il monitoraggio più intensivo dell’esame emocromocitometrico completo, con le conte differenziali e piastriniche. L’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo sono stati osservati con l’uso di medicinali a base di interferone beta. Si raccomanda l’effettuazione di esami regolari della funzionalità tiroidea nei pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea o come clinicamente indicato.
Crisi epilettiche
Plegridy deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche, in quelli trattati con medicinali anti–epilettici, specialmente se la loro epilessia non è adeguatamente controllata con gli anti–epilettici (vedere paragrafo 4.8).
Patologie cardiache
Il peggioramento delle patologie cardiache è stato riferito nei pazienti trattati con interferone beta. L’incidenza degli eventi cardiovascolari è risultata simile tra i gruppi trattati con Plegridy (125 mcg ogni 2 settimane) e con placebo (7% in ciascun gruppo). Non sono stati segnalati eventi cardiovascolari gravi nei pazienti trattati con Plegridy nello studio ADVANCE. Ciò nonostante, i pazienti con significative patologie cardiache preesistenti, ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, arteriopatia coronarica o aritmia, devono essere monitorati per il peggioramento delle loro condizioni cardiache, in particolare durante l’inizio del trattamento.
Immunogenicità
I pazienti possono sviluppare anticorpi verso Plegridy. I dati ottenuti da pazienti trattati fino a 2 anni con Plegridy suggeriscono che meno dell’1% (5/715) ha sviluppato anticorpi persistenti–neutralizzanti alla porzione di interferone beta–1adel peginterferone beta–1a. Gli anticorpi neutralizzanti potenzialmente possono ridurre l’efficacia clinica. Tuttavia, lo sviluppo di anticorpi contro la frazione di interferone del peginterferone beta–1anon ha avuto alcun impatto percepibile sulla sicurezza o sull’efficacia clinica, nonostante l’analisi fosse limitata dalla bassa incidenza di immunogenicità.
Il 3% dei pazienti (18/681) ha sviluppato anticorpi persistenti alla frazione di PEG del peginterferone beta–1a. Nello studio clinico condotto, lo sviluppo di anticorpi contro la frazione di PEG del peginterferone beta–1anon ha avuto alcun impatto percepibile sulla sicurezza o sull’efficacia clinica (compresi il tasso annualizzato di recidive, le lesioni RMN e la progressione della disabilità).
Compromissione epatica
È necessario usare cautela e considerare il monitoraggio stretto quando Plegridy è somministrato a pazienticon compromissione epatica grave. I pazienti devono essere monitorati per i segni di danno epatico ed è necessario usare cautela quando gli interferoni sono utilizzati contemporaneamente ad altri medicinali associati a danno epatico (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Contenuto di sodio
Ciascuna siringa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ed è dunque considerata praticamente ’senza sodio’.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare metodi contraccettivi adeguati. Le pazienti che rimangono gravide o che programmano una gravidanza durante l’assunzione di Plegridy devono essere informate sui rischi potenziali e l’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti con un alto tasso di recidive prima dell’inizio della terapia è necessario valutare il rischio di una recidiva grave in seguito all’interruzione di Plegridy in caso di gravidanza rispetto ad un possibile aumento del rischio di aborto spontaneo.
Gravidanza
Esistono dati limitati sull’uso di Plegridy in gravidanza. I dati disponibili indicano un possibile aumentato rischio di aborto spontaneo. L’inizio del trattamento è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se il peginterferone beta–1asia secreto nel latte umano. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei bambini allattati al seno, occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o la terapia con Plegridy.
Fertilità
Non sono disponibili informazioni sugli effetti del peginterferone beta–1asulla fertilità umana. Negli animali sono stati osservati effetti anovulatori a dosi molto alte (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili informazioni sugli effetti del peginterferone beta–1asulla fertilità maschile negli animali.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse al medicinale (ADR) più comuni (con un’incidenza superiore rispetto al placebo) per Plegridy 125 mcg somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane sono state eritema nel sito d’iniezione, malattia simil–influenzale, piressia, cefalea, mialgia, brividi, dolore nel sito d’iniezione, astenia, prurito nel sito d’iniezione e artralgia.
La reazione avversa con conseguente interruzione della terapia riferita più comunemente nei pazienti trattati con Plegridy 125 mcg somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane è stata la malattia simil–influenzale (<1%).
Tabella delle reazioni avverse
Negli studi clinici, 1.468 pazienti hanno ricevuto Plegridy per un massimo di 177 settimane (esposizione complessiva equivalente a 1.932 anni–persona); 1.093 pazienti hanno ricevuto almeno 1 anno e 415 pazienti hanno ricevuto almeno 2 anni di trattamento con Plegridy. L’esperienza nella fase non controllata randomizzata (2° anno) dello studio ADVANCE e nello studio ATTAIN di estensione di sicurezza di 2 anni è risultata coerente con l’esperienza nella fase controllata con placebo di 1 anno dello studio ADVANCE.
La Tabella riassume le reazioni avverse al medicinale (ADR) (incidenza superiore al placebo e con una possibilità ragionevole di causalità) di 512 pazienti trattati con Plegridy 125 mcg somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane e 500 pazienti che hanno ricevuto il placebo per un massimo di 48 settimane.
Le ADR sono presentate secondo la terminologia MedDRA raccomandata nella classificazione per sistemi ed organi (MedDRA). L’incidenza delle reazioni avverse riportate di seguito è espressa secondo la seguente convenzione:
• Molto comune (≥1/10)
• Comune (da ≥1/100 a <1/10)
• Non comune (da ≥1/1. 000 a <1/100)
• Raro (da ≥1/10. 000 a <1/1.000)
• Molto raro (<1/10,000)
• Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
| Classificazione per sistemi ed organi (MedDRA) | Reazione avversa | Categoria di frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoeitico | Trombocitopenia | Non comune |
| Microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitica uremica | Raro | |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione di ipersensibilità | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
| Crisi convulsiva | Non comune | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Comune |
| Vomito | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Comune |
| Orticaria | Non comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Molto comune |
| Artralgia | ||
| Patologie renali e urinarie | Sindrome nefrosica, glomerulosclerosi | Raro |
| Patologie sistemiche e condizioni | Eritema nel sito d’iniezione | Molto comune |
| Malattia simil–influenzale | ||
| Piressia | ||
| Brividi | ||
| Dolore nel sito d’iniezione | ||
| Astenia | ||
| Prurito nel sito d’iniezione | ||
| Ipertermia | Comune | |
| Dolore | ||
| Edema nel sito d’iniezione | ||
| Calore nel sito d’iniezione | ||
| Ematoma nel sito d’iniezione | ||
| Eruzione cutanea nel sito d’iniezione | ||
| Tumefazione nel sito d’iniezione | ||
| Alterazione del colore in sede di iniezione | ||
| Infiammazione nel sito d’iniezione | ||
| Necrosi nel sito d’iniezione | Raro | |
| Esami diagnostici | Aumento della temperatura corporea | Comune |
| Aumento dell’alanina aminotransferasi | ||
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi | ||
| Aumento della gamma–glutamil– transferasi | ||
| Riduzione dell’emoglobina | ||
| Riduzione della conta piastrinica | Non comune | |
| Riduzioni delle conte leucocitarie | Comune | |
| Disturbi psichiatrici | Depressione | Comune |
Descrizioni di reazioni avverse selezionate
Sintomi simil–influenzali
La malattia simil–influenzale ha colpito il 47% dei pazienti che hanno ricevuto Plegridy 125 mcg ogni 2 settimane e il 13% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. L’incidenza dei sintomi simil–influenzali (ad esempio malattia simil–influenzale, brividi, iperpiressia, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore, piressia) è risultata più alta all’inizio del trattamento ed è in genere diminuita nel corso dei primi 6 mesi. Dei pazienti che hanno riferito sintomi simil–influenzali, il 90% li ha riferiti di gravità lieve o moderata. Nessun sintomo è stato considerato di natura grave. Meno dell’1% dei pazienti che hanno ricevuto Plegridy durante la fase controllata con placebo dello studio ADVANCE ha interrotto il trattamento a causa dei sintomi simil–influenzali.
Reazioni nel sito d’iniezione
Le reazioni nel sito d’iniezione (ad esempio eritema, dolore, prurito o edema nel sito d’iniezione) sono state segnalate dal 66% dei pazienti che hanno ricevuto Plegridy 125 mcg ogni 2 settimane rispetto all’11% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. L’eritema nel sito d’iniezione è risultato la reazione più comunemente segnalata nel sito d’iniezione. Dei pazienti che hanno presentato reazioni nel sito d’iniezione, il 95% le ha riferite di gravità lieve o moderata. Uno dei 1.468 pazienti che hanno ricevuto Plegridy neglistudi clinici ha presentato una necrosi nel sito d’iniezione che si è risolta con il trattamento medico standard.
Anormalità delle transaminasi epatiche
L’incidenza degli aumenti delle transaminasi epatiche è risultata superiore nei pazienti trattati con Plegridy rispetto al placebo. La maggior parte degli aumenti degli enzimi è stata <3 volte il limite superiore al normale (ULN). Aumenti dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi (>5 volte ULN) sono stati segnalati rispettivamente nell’1% e <1% dei pazienti trattati con il placebo e nel 2% e <1% dei pazienti trattati con Plegridy. Aumenti delle transaminasi epatiche nel siero combinati con elevazione della bilirubina sono stati osservati in due pazienti che presentavano anormalità preesistenti degli esami epatici prima di ricevere Plegridy negli studi clinici. Entrambi i casi si sono risolti dopo l’interruzione di Plegridy.
Disturbi ematologici
Riduzioni delle conte leucocitarie di <3,0 x 109/L sono state osservate nel 7% dei pazienti trattati con Plegridy e nell’1% di quelli trattati con il placebo. Le conte leucocitarie medie sono rimaste entro i limiti normali nei pazienti trattati con Plegridy. Le riduzioni delle conte leucocitarie non sono risultate associate ad un aumento del rischio di infezioni o di infezioni gravi. L’incidenza delle riduzioni potenzialmente clinicamente significative delle conte linfocitarie (<0,5 x 109/L) (<1%), delle conte neutrofile (≤1,0 x 109/L) (<1%) e delle conte piastriniche (≤100 x 109/L) (≤1%) è risultata simile nei pazienti trattati con Plegridy rispetto a quelli trattati con il placebo. Due casi gravi sono stati segnalati nei pazienti trattati con Plegridy: un paziente (<1%) ha presentato una trombocitopenia grave (conta piastrinica <10 x 109/L), un altro paziente (<1%) ha presentato una neutropenia grave (conta neutrofila <0,5 x 109/L). In entrambi i pazienti, le conte cellulari si sono riprese dopo l’interruzione di Plegridy. Leggere riduzioni delle conte eritrocitarie (RBC) medie sono state osservate nei pazienti trattati con Plegridy. L’incidenza delle riduzioni potenzialmente clinicamente significative nelle conte RBC (<3,3 x 1012/L) è risultata simile nei pazienti trattati con Plegridy rispetto ai pazienti trattati con il placebo.
Reazioni di ipersensibilità
Eventi di ipersensibilità sono stati segnalati nel 16% dei pazienti trattati con Plegridy 125 mcg ogni 2 settimane e nel 14% dei pazienti trattati con il placebo. Meno dell’1% dei pazienti trattati con Plegridy ha avuto un evento di ipersensibilità grave (ad esempio angioedema, orticaria) e i pazienti si sono ripresi prontamente dopo il trattamento con antistaminici e/o corticosteroidi.
Depressione e ideazione suicidaria
L’incidenza complessiva degli eventi avversi correlati alla depressione e all’ideazione suicidaria è risultata pari all’8% sia per i gruppi trattati con Plegridy 125 mcg ogni 2 settimane che per quelli trattati con il placebo. L’incidenza degli eventi seri correlati alla depressione e all’ideazione suicidaria è risultata simile e bassa (<1%) sia nei pazienti trattati con Plegridy 125 mcg ogni 2 settimane che in quelli trattati con il placebo.
Crisi convulsive
L’incidenza degli eventi convulsivi è risultata bassa e paragonabile nei pazienti che hanno ricevuto Plegridy (125 mcg ogni 2 settimane) e placebo (<1% in ciascun gruppo).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Sodio acetato triidrato
Acido acetico glaciale
L–arginina cloridrato
Polisorbato 20
Acqua per preparazioni iniettabili
Conservare in frigorifero (temperatura compresa tra 2°C e 8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Vedere paragrafo 6.3 per altre informazioni sulla conservazione a temperatura ambiente (compresa tra 2°C e 25°C).