Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da epatite C.
Posologia
PegIntron deve essere somministrato come iniezione sottocutanea una volta alla settimana. La dose da somministrare negli adulti dipende se PegIntron è usato in terapia di associazione (duplice terapia o triplice terapia) o come monoterapia.
Terapia di associazione con PegIntron (duplice terapia o triplice terapia)
Duplice terapia (PegIntron con ribavirina): si applica a tutti gli adulti ed ai pazienti pediatrici di età uguale e superiore a 3 anni.
Triplice terapia (PegIntron con ribavirina e boceprevir): si applica ai pazienti adulti con ECC di genotipo 1.
Adulti – Dose da somministrare
PegIntron 1,5 mcg /kg/settimana in associazione a ribavirina capsule.
La dose di 1,5 mcg/kg di PegIntron da usarsi in associazione a ribavirina può essere erogata in base alle categorie di peso con le confezioni di PegIntron come indicato nella Tabella 1. Ribavirina capsule va assunta oralmente ogni giorno in due dosi separate durante i pasti (mattino e sera).
Tabella 1 Dose per la terapia di associazione*
| Peso corporeo (kg) | PegIntron | Ribavirina capsule | |||
| Confezione di PegIntron (mcg/0,5 ml) | Somministrare una volta alla settimana (ml) | Dose totale giornaliera di ribavirina (mg) | Numero di capsule (200 mg) | ||
| < 40 | 50 | 0,5 | 800 | 4a | |
| 40–50 | 80 | 0,4 | 800 | 4a | |
| 51–64 | 80 | 0,5 | 800 | 4a | |
| 65–75 | 100 | 0,5 | 1.000 | 5b | |
| 76–80 | 120 | 0,5 | 1.000 | 5b | |
| 81–85 | 120 | 0,5 | 1.200 | 6c | |
| 86–105 | 150 | 0,5 | 1.200 | 6c | |
| > 105 | 150 | 0,5 | 1.400 | 7d | |
a: 2 al mattino, 2 alla sera
b: 2 al mattino, 3 alla sera
c: 3 al mattino, 3 alla sera
d: 3 al mattino, 4 alla sera
* Fare riferimento al RCP di boceprevir per i dettagli sulla dose di boceprevir da somministrarsi nella triplice terapia.
Adulti – Durata del trattamento – Pazienti mai trattati in precedenza
Triplice terapia: fare riferimento al RCP di boceprevir.
Duplice terapia: predittività della risposta virologica sostenuta – I pazienti infetti con il virus genotipo 1 che falliscono nel raggiungere un HCV–RNA non rilevabile o nel dimostrare un’adeguata risposta virologica alla settimana 4 o 12, hanno una scarsissima probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta e devono essere valutati per l’interruzione (vedere anche paragrafo 5.1).
• Genotipo 1:
• Nei pazienti che hanno HCV–RNA non rilevabile alla settimana 12 di terapia, il trattamento deve essere continuato per un periodo di altri nove mesi (quindi per un totale di 48 settimane).
• Pazienti con livelli di HCV–RNA rilevabili ma con una diminuzione ≥ 2 log rispetto al basale alla settimana 12 di trattamento devono essere rivalutati alla settimana 24 di trattamento, e se l’HCV–RNA non è rilevabile, devono continuare l’intero ciclo di terapia (cioè, un totale di 48 settimane). Comunque, se l’HCV–RNA è ancora rilevabile alla settimana 24 di trattamento, deve essere considerata l’interruzione del trattamento.
• In un sottogruppo di pazienti con genotipo 1 e con bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) che sono diventati negativi per HCV–RNA alla settimana 4 di trattamento e sono rimasti negativi per HCV–RNA alla settimana 24, il trattamento può essere interrotto dopo 24 settimane oppure essere proseguito per ulteriori 24 settimane (cioè durata totale del trattamento di 48 settimane).
Comunque, un trattamento della durata totale di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1).
• Genotipi 2 e 3:
Si raccomanda di trattare con duplice terapia tutti i pazienti per 24 settimane, tranne i pazienti co–infettati con HCV/HIV che richiedono 48 settimane di trattamento.
• Genotipo 4:
In generale, i pazienti infetti con genotipo 4 sono considerati più difficili da trattare e gli scarsi dati degli studi (n=66) indicano che sono compatibili con la durata del trattamento con duplice terapia indicata per il genotipo 1.
Adulti – Durata del trattamento – Co–infezione da HCV/HIV
Duplice terapia: la durata del trattamento raccomandata per i pazienti co–infettati con HCV/HIV è di 48 settimane con duplice terapia, indipendentemente dal genotipo.
Predittività della risposta e della non–risposta nella co–infezione da HCV/HIV – Una risposta virologica precoce entro la settimana 12, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV–RNA, si è dimostrata predittiva per una risposta sostenuta. Il valore predittivo negativo per una risposta sostenuta nei pazienti co–infettati con HCV/HIV trattati con PegIntron in associazione con ribavirina è stato 99 % (67/68; Studio 1) (vedere paragrafo 5.1). Un valore predittivo positivo del 50 % (52/104; Studio 1) è stato osservato nei pazienti co–infettati con HCV/HIV trattati con la duplice terapia.
Adulti – Durata del trattamento – Ritrattamento
Triplice terapia: fare riferimento al RCP di boceprevir.
Duplice terapia: predittività della risposta virologica sostenuta – Tutti i pazienti, indipendentemente dal genotipo, che hanno evidenziato un HCV–RNA sotto i limiti di rilevabilità alla settimana 12, devono ricevere 48 settimane di duplice terapia. I pazienti ritrattati che non hanno ottenuto una risposta virologica alla settimana 12 (cioè HCV–RNA inferiore ai limiti di rilevabilità), difficilmente ottengono una risposta virologica sostenuta dopo 48 settimane di terapia (vedere anche paragrafo 5.1).
Una durata del ritrattamento superiore alle 48 settimane con la terapia di associazione interferone alfa–2b pegilato e ribavirina non è stata studiata in pazienti non responder con genotipo 1.
Popolazione pediatrica (soltanto duplice terapia) – Dose da somministrare
Il dosaggio per pazienti bambini di 3 anni e più è determinato in base alla superficie corporea per PegIntron e al peso corporeo per ribavirina. La dose raccomandata di PegIntron è 60 mcg/m²/settimana per via sottocutanea in associazione con ribavirina 15 mg/kg/giorno per via orale in due dosi separate da assumersi con il cibo (mattino e sera).
Popolazione pediatrica (soltanto duplice terapia) – Durata del trattamento
• Genotipo 1:
La durata raccomandata del trattamento con duplice terapia è di 1 anno. Dai dati clinici estrapolati sulla terapia di associazione con interferone standard nei pazienti pediatrici (valore predittivo negativo 96 % per interferone alfa–2b/ribavirina), i pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziato una risposta virologica sostenuta. Pertanto, si raccomanda che i pazienti bambini e adolescenti che ricevono PegIntron/ribavirina in associazione interrompano la terapia se alla settimana 12 il loro HCV–RNA è diminuito < 2 log10 in confronto al pretrattamento, o se hanno HCV–RNA rilevabile alla settimana 24 di trattamento.
• Genotipo 2 o 3:
La durata raccomandata del trattamento con duplice terapia è di 24 settimane.
• Genotipo 4:
Solo 5 bambini e adolescenti con Genotipo 4 sono stati trattati nello studio clinico con PegIntron/ribavirina. La durata raccomandata del trattamento con duplice terapia è di un anno. Si raccomanda che i pazienti bambini e adolescenti che ricevono PegIntron/ribavirina in associazione interrompano la terapia se alla settimana 12 il loro HCV–RNA è diminuito < 2 log10 in confronto al pre–trattamento, o se hanno HCV–RNA rilevabile alla settimana 24 di trattamento.
PegIntron in monoterapia – Adulti
Dose da somministrare
In monoterapia il regime posologico di PegIntron è di 0,5 o 1,0 mcg/kg/settimana. La più piccola confezione disponibile di PegIntron è 50 mcg/0,5 ml; quindi per i pazienti a cui sono stati prescritti 0,5 mcg/kg/settimana, le dosi devono essere aggiustate in base al volume come indicato nella Tabella 2. Per la dose di 1,0 mcg/kg, possono essere fatti analoghi aggiustamenti del volume o possono essere usate confezioni alternate come indicato nella Tabella 2. PegIntron in monoterapia non è stato studiato nei pazienti co–infettati con HCV/HIV.
Tabella 2 Dosi in monoterapia
| 0,5 mcg/kg | 1,0 mcg/kg | |||
| Peso corporeo (kg) | Confezione di PegIntron (mcg/0,5 ml) | Somministrare una volta alla settimana (ml) | Confezione di PegIntron (mcg/0,5 ml) | Somministrare una volta alla settimana (ml) |
| 30–35 | 50* | 0,15 | 80 | 0,2 |
| 36–45 | 50 | 0,2 | 50 | 0,4 |
| 46–56 | 50 | 0,25 | 50 | 0,5 |
| 57–72 | 80 | 0,2 | 80 | 0,4 |
| 73–88 | 50 | 0,4 | 80 | 0,5 |
| 89–106 | 50 | 0,5 | 100 | 0,5 |
| 107–120** | 80 | 0,4 | 120 | 0,5 |
L’erogazione minima della penna è 0,2 ml.
* Occorre usare il flaconcino.
** Per pazienti > 120 kg, la dose di PegIntron deve essere calcolata sulla base del peso individuale del paziente. Questo può richiedere combinazioni di vari dosaggi e volumi di PegIntron.
Durata del trattamento
Per i pazienti che hanno evidenziato una risposta virologica alla settimana 12, il trattamento deve essere continuato per un periodo di almeno altri tre mesi (quindi, un totale di sei mesi). La decisione di prolungare la terapia per un anno deve essere basata su fattori prognostici (es. genotipo, età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi periportale).
Aggiustamento posologico per tutti i pazienti (monoterapia e terapia di associazione)
Se durante il trattamento con PegIntron in monoterapia o in terapia di associazione insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, i dosaggi di PegIntron e/o ribavirina devono essere modificati, come necessario, fino a risoluzione delle reazioni avverse. Non è raccomandata una riduzione della dose di boceprevir. Boceprevir non deve essere somministrato in assenza di PegIntron e ribavirina. Poiché l’aderenza alla terapia può essere importante per il suo esito, la dose da assumere di PegIntron e ribavirina deve essere più vicina possibile a quella standard raccomandata. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’aggiustamento posologico.
Linee guida per la riduzione della dose nella terapia di associazione
Tabella 2a Linee guida per l’aggiustamento posologico per la terapia di associazione sulla base dei parametri di laboratorio
| Valori di laboratorio | Ridurre solo la dose giornaliera di ribavirina (vedi nota 1) se: | Ridurre solo la dose di PegIntron (vedi nota 2) se: | Sospendere la terapia di associazione se: |
| Emoglobina | ≥ 8,5 g/dl, e < 10 g/dl | – | < 8,5 g/dl |
| Adulti: Emoglobina in: Pazienti con anamnesi positiva di malattia cardiaca stabile Bambini e adolescenti: non applicabile | Diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento (riduzione permanente della dose) | < 12 g/dl dopo 4 settimane di riduzione della dose | |
| Leucociti | – | ≥ 1,0 x 109/l, e < 1,5 x 109/l | < 1,0 x 109/l |
| Neutrofili | – | ≥ 0,5 x 109/l, e < 0,75 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Piastrine | – | ≥ 25 x 109/l, e < 50 x 109/l (adulti) ≥ 50 x 109/l, e < 70 x 109/l (bambini e adolescenti) | < 25 x 109/l (adulti) < 50 x 109/l (bambini e adolescenti) |
| Bilirubina diretta | – | – | 2,5 x ULN* |
| Bilirubina indiretta | > 5 mg/dl | – | > 4 mg/dl (per > 4 settimane) |
| Creatinina sierica | – | – | > 2,0 mg/dl |
| Clearance della creatinina | – | – | Interrompere ribavirina con una ClCr < 50 ml/minuto |
| Alanina aminotransferasi (ALT) o Aspartato amino transferasi (AST) | – | – | 2 x basale e > 10 x ULN* 2 x basale e > 10 x ULN* |
*Limite superiore del valore normale
Nota 1: Nei pazienti adulti la 1ariduzione della dose di ribavirina è di 200 mg/giorno (eccetto i pazienti che ricevono 1.400 mg, per i quali la riduzione della dose deve essere di 400 mg/giorno). Se necessario, effettuare una 2ariduzione della dose di ulteriori 200 mg/giorno. I pazienti nei quali la dose di ribavirina è ridotta a 600 mg al giorno ricevono 1 caspula da 200 mg al mattino e 2 capsule da 200 mg alla sera.
Nei bambini e negli adolescenti la 1ariduzione della dose di ribavirina è a 12 mg/kg/die, la 2ariduzione di ribavirina è a 8 mg/kg/die.
Nota 2: Nei pazienti adulti la 1ariduzione della dose di PegIntron è di 1 mcg/kg/settimana. Se necessario, una 2ariduzione della dose di PegIntron è a 0,5 mcg/kg/settimana. Per i pazienti in monoterapia con PegIntron: riferirsi alle linee guida per la riduzione della dose in monoterapia al paragrafo riduzione della dose.
Nei bambini e negli adolescenti la 1ariduzione della dose di PegIntron è a 40 mcg/m²/settimana, la 2ariduzione di PegIntron è a 20 mcg/m²/settimana.
La riduzione della dose di PegIntron negli adulti può essere realizzata riducendo il volume prescritto o utilizzando una confezione a dosaggio più basso come indicato nella Tabella 2b. La riduzione della dose di PegIntron nei bambini e negli adolescenti è realizzata modificando la dose raccomandata in un processo a due fasi a partire dalla dose iniziale di 60 mcg/m²/settimana, a 40 mcg/m²/settimana, poi se necessario 20 mcg/m²/settimana.
Tabella 2b Due fasi di riduzione della dose di PegIntron nella terapia di associazione negli adulti
| Prima riduzione della dose a PegIntron 1 mcg/kg | Seconda riduzione della dose a PegIntron 0,5 mcg/kg | ||||||
| Peso corporeo (kg) | Confezionedi PegIntron (mcg/0,5 ml) | Quantità di PegIntron da somministrare (mcg) | Volume di PegIntron da somministrare (ml) | Peso corporeo (kg) | Confezione di PegIntron (mcg/0,5 ml) | Quantità di PegIntron da somministrare (mcg) | Volume di PegIntron da somministrare (ml) |
| < 40 | 50 | 35 | 0,35 | < 40 | 50 | 20 | 0,2 |
| 40 – 50 | 120 | 48 | 0,2 | 40 – 50 | 50 | 25 | 0,25 |
| 51 – 64 | 80 | 56 | 0,35 | 51 – 64 | 80 | 32 | 0,2 |
| 65 – 75 | 100 | 70 | 0,35 | 65 – 75 | 50 | 35 | 0,35 |
| 76 – 85 | 80 | 80 | 0,5 | 76 – 85 | 120 | 48 | 0,2 |
| 86 – 105 | 120 | 96 | 0,4 | 86 – 105 | 50 | 50 | 0,5 |
| > 105 | 150 | 105 | 0,35 | > 105 | 80 | 64 | 0,4 |
Linee guida per la riduzione della dose di PegIntron in monoterapia negli adulti
Le linee guida per l’aggiustamento della dose per i pazienti adulti trattati con PegIntron in monoterapia sono indicate nella Tabella 3a.
Tabella 3a Linee guida per l’aggiustamento posologico di PegIntron in monoterapia negli adulti basate sui parametri di laboratorio
| Valori di laboratorio | Ridurre la dose di PegIntron della metà se: | Sospendere la terapia con PegIntron se: |
| Neutrofili | ≥ 0,5 x 109/l, e < 0,75 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Piastrine | ≥ 25 x 109/l, e < 50 x 109/l | < 25 x 109/l |
Per i pazienti adulti trattati con 0,5 mcg/kg di PegIntron in monoterapia, la riduzione della dose può essere realizzata riducendo il volume prescritto della metà come indicato nella Tabella 3b.
Tabella 3b Riduzione della dose di PegIntron (0,25 mcg/kg) per il regime posologico di 0,5 mcg/kg in monoterapia negli adulti
| Peso corporeo (kg) | Confezione di PegIntron (mcg/0,5 ml) | Quantità di PegIntron da somministrare (mcg) | Volume di PegIntron da somministrare (ml) |
| 30–35 | 50* | 8 | 0,08 |
| 36–45 | 50* | 10 | 0,1 |
| 46–56 | 50* | 13 | 0,13 |
| 57–72 | 80* | 16 | 0,1 |
| 73–88 | 50 | 20 | 0,2 |
| 89–106 | 50 | 25 | 0,25 |
| 107–120** | 80 | 32 | 0,2 |
L’erogazione minima della penna è 0,2 ml.
* Occorre usare il flaconcino.
** Per pazienti > 120 kg, la dose di PegIntron deve essere calcolata sulla base del peso individuale del paziente. Questo può richiedere combinazioni di vari dosaggi e volumi di PegIntron.
Per i pazienti adulti trattati con 1,0 mcg/kg di PegIntron in monoterapia, la riduzione della dose può essere realizzata riducendo il volume prescritto della metà o utilizzando una confezione a più basso dosaggio come indicato nella Tabella 3c.
Tabella 3c Riduzione della dose di PegIntron (0,5 mcg/kg) per il regime posologico di 1,0 mcg/kg in monoterapia negli adulti
| Peso corporeo (kg) | Confezione di PegIntron (mcg/0,5 ml) | Quantità di PegIntron da somministrare (mcg) | Volume di PegIntron da somministrare (ml) |
| 30–35 | 50* | 15 | 0,15 |
| 36–45 | 50 | 20 | 0,20 |
| 46–56 | 50 | 25 | 0,25 |
| 57–72 | 80 | 32 | 0,2 |
| 73–88 | 50 | 40 | 0,4 |
| 89–106 | 50 | 50 | 0,5 |
| 107–120** | 80 | 64 | 0,4 |
L’erogazione minima della penna è 0,2 ml.
* Occorre usare il flaconcino.
** Per pazienti > 120 kg, la dose di PegIntron deve essere calcolata sulla base del peso individuale del paziente. Questo può richiedere combinazioni di vari dosaggi e volumi di PegIntron.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Monoterapia
PegIntron deve essere usato con cautela nei pazienti con danno renale moderato o grave. Nei pazienti con moderata disfunzione renale (clearance della creatinina 30–50 ml/minuto), la dose iniziale di PegIntron deve essere ridotta del 25 %. I pazienti con disfunzione renale grave (clearance della creatinina 15–29 ml/minuto) devono ricevere una dose iniziale di PegIntron ridotta del 50 %. Non sono disponibili dati sull’uso di PegIntron in pazienti con una clearance della creatinina < 15 ml/minuto (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, compresi quelli in emodialisi, devono essere strettamente monitorati. Se la funzionalità renale diminuisse durante il trattamento, la terapia con PegIntron deve essere interrotta.
Terapia di associazione
I pazienti con una clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con PegIntron in associazione a ribavirina (vedere RCP di ribavirina). I pazienti con insufficienza renale devono essere più attentamente osservati per quanto riguarda l’insorgenza di anemia quando sono trattati in terapia di associazione.
Compromissione epatica
La sicurezza e l’efficacia di PegIntron non è stata valutata in pazienti con funzionalità epatica gravemente alterata, pertanto PegIntron non deve essere utilizzato in questi pazienti.
Anziani (età ≥ 65 anni)
Non sembrano esserci effetti correlati all’età sulla farmacocinetica di PegIntron. I risultati ottenuti in pazienti anziani trattati con una dose singola di PegIntron suggeriscono che non sia necessario un aggiustamento posologico di PegIntron a causa dell’età (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
PegIntron può essere usato in associazione con ribavirina in pazienti pediatrici a partire dai 3 anni di età e più.
Modo di somministrazione
PegIntron deve essere somministrato come una iniezione sottocutanea. Per informazioni particolari sulla manipolazione vedere paragrafo 6.6. I pazienti possono eseguire da soli l’iniezione di PegIntron se il medico lo ritiene opportuno e con follow–up medico come necessario.
Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC)
Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con PegIntron, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow–up. Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri come ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicida o omicida, si raccomanda di interrompere il trattamento con PegIntron, e che il paziente sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi
Se il trattamento con peginterferone alfa–2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata un’appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica.
L’uso di PegIntron è controindicato nei bambini e negli adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi (vedere paragrafo 4.3). Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con interferone alfa–2b in associazione a ribavirina, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto ai pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow–up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri eventi avversi di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza).
Pazienti con uso/abuso di sostanze
Pazienti con infezione da HCV che presentano un disturbo concomitante da uso di sostanze (alcol, cannabis, ecc.) hanno un aumento del rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o di esacerbare disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Qualora il trattamento con alfa interferone venga ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze devono essere attentamente valutati e adeguatamente gestiti prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che comprenda uno specialista nel campo della salute mentale o delle dipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere monitorati strettamente durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce per la ricomparsa o per lo sviluppo di disturbi psichiatrici e uso di sostanze.
Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti)
Durante la terapia fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita erano tra gli eventi comuni. I dati a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone pegilato/ribavirina sono indicativi di ritardo sostanziale della crescita. Il trentadue percento (30/94) dei soggetti 5 anni dopo il completamento della terapia ha mostrato un decremento percentile in altezza per età > 15 percentili (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Valutazione caso per caso del beneficio/rischio nei bambini
Il beneficio atteso del trattamento deve essere valutato attentamente rispetto agli eventi avversi osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
• È importante considerare che la terapia di associazione ha indotto inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura.
• Questo rischio deve essere attentamente valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino come evidenza di progressione di malattia (principalmente fibrosi), comorbilità che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la coinfezione HIV) o come i fattori prognostici di risposta (genotipo HCV e carica virale).
Dove possibile il bambino deve essere trattato dopo la pubertà al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita. Sebbene i dati siano limitati, non è stata notata alcuna evidenza di effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale nello studio osservazionale di follow–up di 5 anni.
Effetti di maggiore significatività, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi più alte per indicazioni oncologiche. Mentre questi effetti sono generalmente reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto fino a tre settimane. Molto raramente, si sono verificate convulsioni con alti dosaggi di interferone alfa.
Tutti i pazienti selezionati con epatite C cronica inclusi negli studi clinici venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell’inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento è attuabile senza conferma istologica. Le correnti linee guida per il trattamento devono essere consultate al fine di stabilire se una biopsia epatica è necessaria prima di iniziare la terapia.
Ipersensibilità acuta
Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità acuta (quali orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) durante la terapia con interferone alfa–2b. Qualora si sviluppasse tale reazione durante la terapia con PegIntron, interrompere immediatamente il trattamento ed istituire una adeguata terapia medica. Rash cutanei transitori non necessitano dell’interruzione del trattamento.
Sistema cardiovascolare
Come con interferone alfa–2b, i pazienti adulti con anamnesi positiva di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto, trattati con PegIntron devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con pre–esistenti anormalità cardiache si raccomandano controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari), di solito rispondono alla terapia convenzionale ma possono richiedere l’interruzione della terapia con PegIntron. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.
Insufficienza epatica
PegIntron aumenta il rischio di scompenso epatico e di morte nei pazienti con cirrosi. Come nel caso di tutti gli interferoni, sospendere il trattamento con PegIntron in pazienti che sviluppano un prolungamento dei marcatori della coagulazione che può essere indicativo di scompenso della funzionalità epatica. Gli enzimi epatici e la funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati nei pazienti cirrotici.
Piressia
La comparsa di piressia può essere correlata alla sindrome di tipo influenzale molto spesso osservata durante la terapia con l’interferone; in presenza di piressia persistente devono essere escluse altre cause.
Idratazione
I pazienti in trattamento con PegIntron devono essere mantenuti in buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di ipotensione dovuta a deplezione di liquidi in alcuni pazienti trattati con interferoni alfa. Può essere necessario l’apporto sostitutivo di liquidi.
Alterazioni polmonari
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa. Ogni paziente che sviluppi piressia, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori, deve essere sottoposto ad una radiografia del torace. Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di alterazione della funzionalità polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l’assunzione di interferone alfa. L’immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembrano essere correlati alla risoluzione degli eventi avversi polmonari.
Malattie autoimmuni
Nel corso del trattamento con alfa interferoni è stata segnalata la possibilità dello sviluppo di auto–anticorpi e patologie autoimmuni. Pazienti predisposti allo sviluppo di patologie auto–immuni possono essere esposti ad un rischio più elevato. Pazienti con segni o sintomi compatibili con patologie auto–immuni devono essere valutati attentamente e deve essere rivalutato il rischio–beneficio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo 4.4 Alterazioni tiroidee e paragrafo 4.8).
In pazienti con epatite C cronica trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Vogt–Koyanagi–Harada (VKH). Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospetta la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere interrotto e deve essere discussa una terapia corticosteroidea (vedere paragrafo 4.8).
Alterazioni oculari
Disturbi oftalmici, inclusi emorragie retiniche, essudati retinici, distacco sieroso della retina e occlusione arteriosa o venosa retinica sono stati raramente osservati dopo trattamento con interferoni alfa (vedere paragrafo 4.8). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali sintomi a livello oculare, inclusa diminuzione dell’acuità visiva o del campo visivo, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con PegIntron, in particolare nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione. Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con PegIntron.
Alterazioni tiroidee
In rari casi, pazienti adulti trattati con interferone alfa per epatite C cronica hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo– che ipertiroideo. Approssimativamente il 21 % dei bambini trattati con PegIntron/ribavirina terapia di associazione ha sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Circa un altro 2 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con PegIntron, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. Se nel corso della terapia il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli di TSH. In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con PegIntron può essere continuato se i livelli di TSH possono essere mantenuti entro i limiti dei valori normali con adeguata terapia. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).
Disturbi metabolici
Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità. Pertanto è raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi.
Co–infezione HCV/HIV
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica
I pazienti co–infettati con HIV e che ricevono una terapia anti–retrovirale molto attiva (HAART) presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica. Occorre usare cautela quando si aggiungono PegIntron e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP di ribavirina).
Scompenso epatico in pazienti co–infettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata
I pazienti co–infettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti co–infettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione plasmatica di bilirubina.
I pazienti co–infettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti–epatite devono essere attentamente monitorati, valutando il loro punteggio Child–Pugh durante il trattamento. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti–epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.
Alterazioni ematologiche in pazienti co–infettati con HCV/HIV
I pazienti co–infettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa–2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto "Esami di laboratorio" e il paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con la terapia di associazione PegIntron e ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante della terapia di associazione e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con bassa conta CD4
In pazienti co–infettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/mcl. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.
Fare riferimento al RCP relativo ai medicinali antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun medicinale e il potenziale sovrapporsi di tossicità con PegIntron e ribavirina.
Disturbi dentali e periodontali
In pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con PegIntron e ribavirina, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di PegIntron e ribavirina. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Qualora si verificasse questa reazione, si deve consigliare ai pazienti di sciacquare accuratamente la bocca subito dopo.
Pazienti che ricevono trapianto d’organo
La tollerabilità e l’efficacia di PegIntron da solo o in associazione con ribavirina per il trattamento dell’epatite C in pazienti che abbiano ricevuto un trapianto di fegato o di altri organi non sono state studiate. Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa può essere associata ad un incremento percentuale del rigetto di rene trapiantato. È stato inoltre osservato il rigetto di fegato trapiantato.
Altro
A causa di segnalazioni riguardo l’esacerbazione di psoriasi pre–esistente e di sarcoidosi con interferone alfa, l’impiego di PegIntron nei pazienti con psoriasi o con sarcoidosi è consigliato solo se il beneficio potenziale ne giustifica il potenziale rischio.
Esami di laboratorio
Prima dell’inizio della terapia devono essere effettuati in tutti i pazienti gli esami ematologici ed ematochimici standard ed un test di funzionalità tiroidea. I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima dell’inizio della terapia con PegIntron sono:
• Piastrine ≥ 100.000/mm³
• Neutrofili ≥ 1.500/mm³
• Livelli di TSH nei limiti normali
Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e in seguito periodicamente, se clinicamente indicato. HCV–RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Monoterapia di mantenimento a lungo termine
In uno studio clinico è stato dimostrato che peginterferone alfa–2b a bassa dose (0,5 mcg/kg/settimana) non è efficace in monoterapia di mantenimento a lungo termine (per una durata media di 2,5 anni) per la prevenzione della progressione della malattia nei non responder con cirrosi compensata. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo sul tempo di sviluppo del primo evento clinico (scompenso epatico, carcinoma epatocellulare, morte e/o trapianto di fegato), rispetto all’assenza di trattamento. PegIntron pertanto non deve essere utilizzato come monoterapia di mantenimento a lungo termine.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di PegIntron
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento del glucosio–galattosio o insufficienza della saccarosio isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 0,7 ml, quindi, può essere considerato "privo di sodio".
Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne
L’uso di PegIntron è raccomandato nelle donne in età fertile solo quando sia adottato un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento.
Terapia di associazione con ribavirina
Le pazienti o le partner di pazienti maschi che assumono PegIntron in associazione a ribavirina devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo il termine del trattamento. I pazienti di sesso maschile o le loro partner devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento e per 7 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere RCP di ribavirina).
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso dell’interferone alfa2–b in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Interferone alfa–2b si è dimostrato induttore di aborto nei primati. Anche PegIntron potrebbe causare questo effetto.
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. PegIntron deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.
Terapia di associazione con ribavirina
La ribavirina causa gravi anomalie alla nascita se somministrata durante la gravidanza, perciò la terapia con ribavirina è controindicata in donne in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se i componenti del medicinale vengano escreti nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei bambini allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili sugli effetti potenziali del trattamento con PegIntron sulla fertilità maschile o femminile.
Adulti
Triplice terapia
Fare riferimento al RCP di boceprevir.
Duplice terapia e monoterapia
Riassunto del profilo di sicurezza
Le più comuni reazioni avverse negli adulti correlate al trattamento riportate nel corso degli studi clinici con PegIntron in associazione con ribavirina, riscontrate in più della metà dei soggetti in studio, sono state affaticamento, cefalea e reazione al sito di iniezione. Altre reazioni avverse riportate in più del 25 % dei soggetti comprendevano nausea, brividi, insonnia, anemia, piressia, mialgia, astenia, dolore, alopecia, anoressia, diminuzione del peso, depressione, rash e irritabilità. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state per lo più di gravità da lieve a moderata e sono state gestite senza necessità di modificare le dosi o interrompere la terapia. Affaticamento, alopecia, prurito, nausea, anoressia, diminuzione del peso, irritabilità e insonnia si sono verificati in una percentuale notevolmente più bassa nei pazienti trattati con PegIntron in monoterapia rispetto a quelli trattati con la terapia di associazione (vedere Tabella 4).
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse correlate al trattamento sono state riportate negli adulti negli studi clinici o nel periodo successivo alla commercializzazione nei pazienti trattati con peginterferone alfa–2b, compresi PegIntron in monoterapia o PegIntron/ribavirina. Queste reazioni sono elencate nella Tabella 4 suddivise per classificazione per sistemi e organi e frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4 Reazioni avverse riportate negli adulti nel corso degli studi clinici o nel periodo successivo alla commercializzazione nei pazienti trattati con peginterferone alfa–2b, compresa la monoterapia con PegIntron o PegIntron + ribavirina
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune: | Infezione virale*, faringite* |
| Comune: | Infezione batterica (inclusa sepsi), infezione fungina, influenza, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite, herpes simplex, sinusite, otite media, rinite |
| Non comune: | Infezione al sito di iniezione, infezione delle basse vie respiratorie |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia |
| Molto raro: | Anemia aplastica |
| Non nota: | Aplasia delle cellule della serie rossa |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune: | Ipersensibilità al medicinale |
| Raro: | Sarcoidosi |
| Non nota: | Reazioni acute di ipersensibilità compresi angioedema, anafilassi e reazioni anafilattiche compreso shock anafilattico, porpora idiopatica trombocitopenica, porpora trombotica trombocitopenica, lupus eritematoso sistemico |
| Patologie endocrine | |
| Comune: | Ipotiroidismo, ipertiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Ipocalcemia, iperuricemia, disidratazione, aumento dell’appetito |
| Non comune: | Diabete mellito, ipertrigliceridemia |
| Raro: | Chetoacidosi diabetica |
| Disturbi psichiatrici | |
| Molto comune: | Depressione, ansietà*, labilità emotiva*, concentrazione ridotta, insonnia |
| Comune: | Aggressione, agitazione, rabbia, umore alterato, comportamento anormale, nervosismo, disturbi del sonno, diminuzione della libido, apatia, sogni insoliti, pianto |
| Non comune: | Suicidio, tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, psicosi, allucinazioni, attacchi di panico |
| Raro: | Disturbo bipolare |
| Non nota: | Ideazione omicida, mania |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | Cefalea, capogiri |
| Comune: | Amnesia, diminuzione della memoria, sincope, emicrania, atassia, confusione, nevralgia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, ipertonia, sonnolenza, disturbi dell’attenzione, tremori, disgeusia |
| Non comune: | Neuropatia, neuropatia periferica |
| Raro: | Convulsione |
| Molto raro: | Emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, encefalopatia |
| Non nota: | Paralisi facciale, mononeuropatie |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune: | Disturbi visivi, visione offuscata, fotofobia, congiuntivite, irritazione agli occhi, disordine lacrimale, dolore agli occhi, occhio secco |
| Non comune: | Essudati retinici |
| Raro: | Perdita dell’acuità visiva o del campo visivo, emorragie retiniche, retinopatie, occlusione arteriosa o venosa retinica, nevrite ottica, papilledema, edema maculare |
| Non nota: | Distacco sieroso della retina |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Comune: | Diminuzione/perdita dell’udito, tinnito, vertigini |
| Non comune: | Dolore all’orecchio |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Non comune: | Infarto del miocardio |
| Raro: | Insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, aritmia, pericardite |
| Molto raro: | Ischemia cardiaca |
| Non nota: | Effusione pericardica |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | Ipotensione, ipertensione, vampate di calore |
| Raro: | Vasculiti |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune: | Dispnea*, tosse* |
| Comune: | Disfonia, epistassi, disturbi respiratori, congestione del tratto respiratorio, congestione dei seni, congestione nasale, rinorrea, aumento della secrezione delle alte vie, dolore faringolaringeo |
| Molto raro: | Malattia polmonare interstiziale |
| Non nota: | Fibrosi polmonare, ipertensione arteriosa polmonare# |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Vomito*, nausea, dolore addominale, diarrea, secchezza della bocca* |
| Comune: | Dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite, ulcerazioni della bocca, glossodinia, sanguinamento gengivale, costipazione, flatulenza, emorroidi, cheilite, distensione addominale, gengivite, glossite, disturbi dentali |
| Non comune: | Pancreatite, dolore del cavo orale |
| Raro: | Colite ischemica |
| Molto raro: | Colite ulcerativa |
| Non nota: | Pigmentazione della lingua |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | Iperbilirubinemia, epatomegalia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune: | Alopecia, prurito*, secchezza della pelle*, rash * |
| Comune: | Psoriasi, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, dermatite, rash eritematoso, eczema, sudorazione notturna, iperidrosi, acne, foruncolosi, eritema, orticaria, alterazione della consistenza del capello, alterazioni alle unghie |
| Raro: | Sarcoidosi cutanea |
| Molto raro: | Sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico |
| Comune: | Artrite, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità |
| Non comune: | Dolore alle ossa, debolezza muscolare |
| Raro: | Rabdomiolisi, miosite, artrite reumatoide |
| Patologie renali e urinarie | |
| Comune: | Minzione frequente, poliuria, anomalie urinarie |
| Raro: | Danno renale, insufficienza renale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune: | Amenorrea, dolore al seno, menorragia, disturbi mestruali, disturbi ovarici, disturbi vaginali, disfunzione sessuale, prostatite, disfunzione erettile |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Reazione al sito di iniezione*, infiammazione al sito di iniezione, affaticamento, astenia, irritabilità, brividi, piressia, sintomi di tipo influenzale, dolore |
| Comune: | Dolore toracico, fastidio al torace, dolore al sito di iniezione, malessere, edema facciale, edema periferico, sensazione di malessere, sete |
| Raro: | Necrosi al sito di iniezione |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune: | Calo ponderale |
* Queste reazioni avverse erano comuni (≥1/100, <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con PegIntron in monoterapia.
#Definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare.
Descrizione di reazioni avverse selezionate negli adulti
La maggior parte dei casi di neutropenia e trombocitopenia è stata di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con le dosi raccomandate di PegIntron in associazione con ribavirina (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21 %]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7 %]).
In uno studio clinico, circa l’1,2 % dei pazienti trattati con PegIntron o con interferone alfa–2b in associazione alla ribavirina, ha riportato, durante il trattamento, eventi psichiatrici che li hanno messi in pericolo di vita. Questi eventi comprendevano pensieri suicidi e messa in atto degli stessi (vedere paragrafo 4.4).
Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo più aritmie, sono apparsi per lo più correlati con preesistente patologia cardiovascolare e precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata raramente cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca.
Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone alfa, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per IAP (quali ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi). Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, in genere diversi mesi dopo l’inizio del trattamento con interferone alfa.
Disturbi oftalmici che sono stati raramente osservati con interferoni alfa includono retinopatie (incluso edema maculare), emorragie retiniche, occlusione arteriosa o venosa retinica, essudati retinici, diminuzione dell’acuità visiva o del campo visivo, nevrite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.4).
È stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni e disturbi immuno–mediati, tra cui disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie comprendenti mononeuropatie e sindrome di Vogt–Koyanagi–Harada (vedere anche paragrafo 4.4).
Pazienti co–infettati con HCV/HIV
Riassunto del profilo di sicurezza
Nei pazienti co–infettati con HCV/HIV trattati con PegIntron in associazione con ribavirina, altri effetti indesiderati (non riportati nei pazienti mono–infettati) riportati negli studi più ampi, con una frequenza > 5 % sono stati: candidiasi orale (14 %), lipodistrofia acquisita (13 %), diminuzione dei linfociti CD4 (8 %), diminuzione dell’appetito (8 %), aumento della gamma–glutamiltransferasi (9 %), dolore alla schiena (5 %), aumento di amilasi nel sangue (6 %), aumento dell’acidosi lattica nel sangue (5 %), epatite citolitica (6 %), aumento della lipasi (6 %) e dolore agli arti (6 %).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Tossicità mitocondriale
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co–infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4).
Valori di laboratorio in pazienti co–infettati con HCV/HIV
Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti co–infettati con HCV/HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con PegIntron in associazione con ribavirina rispetto ai pazienti in trattamento con interferone alfa–2b in associazione con ribavirina. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/mm³ è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm³ è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti trattati con PegIntron in associazione con ribavirina. Anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12 % (23/194) dei pazienti trattati con PegIntron in associazione con ribavirina.
Diminuzione dei linfociti CD4
Il trattamento con PegIntron in associazione con ribavirina è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito di riduzione della dose o interruzione della terapia. L’uso di PegIntron in associazione con ribavirina non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow–up. Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti co–infettati con conta delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere paragrafo 4.4).
Fare riferimento al RCP relativo ai medicinali antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun medicinale e il potenziale sovrapporsi di tossicità con PegIntron in associazione con ribavirina.
Popolazione pediatrica
Riassunto del profilo di sicurezza
In uno studio clinico condotto in 107 pazienti bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni di età) trattati con la terapia di associazione PegIntron e ribavirina, modifiche del dosaggio sono state necessarie nel 25 % dei pazienti più comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo degli eventi avversi nei bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti, anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l’inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con PegIntron e ribavirina è stata osservata inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l’inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza è stato di 15 percentili e 8 percentili rispettivamente), e la velocità di crescita è risultata inibita (< 3° percentile nel 70 % dei pazienti).
Alla fine della settimana 24 di follow–up dopo il trattamento, il decremento medio rispetto al basale nei percentili di peso e altezza è risultato ancora di 3 percentili e 7 percentili rispettivamente, e il 20 % dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocità di crescita < 3° percentile). Novantaquattro dei 107 soggetti sono stati arruolati in uno studio di follow–up a lungo termine di 5 anni. Gli effetti sulla crescita sono stati minori in quei soggetti trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Dal pre–trattamento alla fine del follow–up a lungo termine tra i soggetti trattati per 24 o 48 settimane, il decremento percentile in altezza per età è stato rispettivamente di 1,3 e 9,0 percentili. Il ventiquattro percento dei soggetti (11/46) trattato per 24 settimane e il 40 % dei soggetti (19/48) trattato per 48 settimane hanno avuto un decremento percentile in altezza per età > 15 dal pre–trattamento alla fine del follow–up a lungo termine di 5 anni rispetto ai percentili basali pre–trattamento. L’undici percento dei soggetti (5/46) trattato per 24 settimane e il 13 % dei soggetti (6/48) trattato per 48 settimane hanno mostrato un decremento in altezza per età > 30 percentili dal pre–trattamento basale alla fine del follow–up a lungo termine di 5 anni. Per quanto riguarda il peso, dal pre–trattamento alla fine del follow–up a lungo termine, e il peso per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,3 e 5,5 percentili tra i soggetti trattati per 24 settimane o 48 settimane. Per quanto riguarda il BMI, dal pre–trattamento alla fine del follow–up a lungo termine, e il BMI per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,8 e 7,5 percentili tra i soggetti trattati per 24 settimane o 48 settimane. La diminuzione percentile nell’altezza media ad 1 anno del periodo di follow–up a lungo termine è stata più marcata nei bambini in età prepuberale. La diminuzione di altezza, peso e BMI z–score osservata durante la fase di trattamento rispetto alla popolazione normale non è stata completamente recuperata alla fine del periodo di follow–up a lungo termine per i bambini trattati con 48 settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4).
Nella fase di trattamento di questo studio le reazioni avverse più prevalenti in tutti i soggetti sono state piressia (80 %), mal di testa (62 %), neutropenia (33 %), stanchezza (30 %), anoressia (29 %) ed eritema al sito di iniezione (29 %). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di una reazione avversa (trombocitopenia). La maggior parte delle reazioni avverse segnalate durante lo studio erano lievi o moderate. Gravi reazioni avverse sono state riportate nel 7 % (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1 %), dolore alle estremità (1 %), mal di testa (1 %), neutropenia (1 %) e piressia (4 %). Importanti rezioni avverse correlate al trattamento riportate in questa popolazione di pazienti sono state: nervosismo (8 %), aggressività (3 %), rabbia (2 %), umore depresso/depressione (4 %) e ipotiroidismo (3 %) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per presenza di ipotiroidismo/TSH elevato.
Tabella delle reazioni avverse
Nel corso dello studio clinico in pazienti bambini e adolescenti sono state riportate le seguenti reazioni avverse correlate al trattamento con PegIntron in associazione con ribavirina. Queste reazioni sono elencate nella Tabella 5 suddivise per classificazione per sistemi e organi e frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 5 Reazioni avverse riportate molto comunemente, comunemente e non comunemente nel corso dello studio clinico in pazienti bambini e adolescenti trattati con PegIntron in associazione con ribavirina
| Infezioni ed infestazioni | |
| Comune: | Infezione fungina, influenza, herpes orale, otite media, faringite streptococcica, nasofaringite, sinusite |
| Non comune: | Polmonite, ascariasi, enterobiasi, herpes zoster, cellulite, infezione del tratto urinario, gastroenterite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune: | Anemia, leucopenia, neutropenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfadenopatia |
| Patologie endocrine | |
| Comune: | Ipotiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Anoressia, diminuzione dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune: | Ideazione suicidaria§, tentativo di suicidio§, depressione, aggressività, labilità affettiva, rabbia, agitazione, ansia, umore alterato, irrequietezza, nervosismo, insonnia |
| Non comune: | Comportamento anormale, umore depresso, disturbi emotivi, paura, incubo |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | Mal di testa, capogiri |
| Comune: | Disgeusia, sincope, disturbi dell’attenzione, sonnolenza, scarsa qualità del sonno |
| Non comune: | Nevralgia, letargia, parestesia, ipoestesia, iperattività psicomotoria, tremore |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune: | Dolore agli occhi |
| Non comune: | Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, visione offuscata, fotofobia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Comune: | Vertigini |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | Vampate |
| Non comune: | Ipotensione, pallore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune: | Tosse, epistassi, dolore laringofaringeo |
| Non comune: | Dispnea, fastidio nasale, rinorrea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Dolore addominale, dolore all’addome superiore, vomito, nausea |
| Comune: | Diarrea, stomatite aftosa, cheilosi, ulcerazione della bocca, disturbi di stomaco, dolore orale |
| Non comune: | Dispepsia, gengivite |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune: | Epatomegalia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune: | Alopecia, pelle secca |
| Comune: | Prurito, rash, rash eritematoso, eczema, acne, eritema |
| Non comune: | Reazione di fotosensibilità, rash maculo–papulare, esfoliazione della pelle, disturbi della pigmentazione, dermatite atopica, scoloramento della pelle |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Mialgia, artralgia |
| Comune: | Dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità, dolore alla schiena |
| Non comune: | Contrattura muscolare, spasmi muscolari |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune: | Proteinuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune: | Femmine: Dismenorrea |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Eritema al sito di iniezione, stanchezza, piressia, rigidità, malattia simil–influenzale, astenia, dolore, malessere, irritabilità |
| Comune: | Reazione al sito di iniezione, prurito al sito di iniezione, rash al sito di iniezione, secchezza al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, sensazione di freddo |
| Non comune: | Dolore toracico, fastidio al torace, dolori facciali |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune: | Diminuzione del tasso di crescita (diminuzione rispetto all’età dell’altezza e/o del peso) |
| Comune: | Aumento dei valori nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide, aumentata tireoglobulina |
| Non comune: | Anticorpo anti–tiroide positivo |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Non comune: | Contusione |
§effetto della classe dei prodotti contenenti interferoni–alfa – riportato con la terapia standard di interferone in pazienti adulti e pediatrici; riportato con Pegintron nei pazienti adulti.
Descrizione di reazioni avverse selezionate nei bambini e negli adolescenti
Molte delle variazioni nei valori di laboratorio osservate negli studi clinici con PegIntron/ribavirina sono state lievi o moderate. Diminuzioni nei valori di emoglobina, globuli bianchi, piastrine, neutrofili e aumenti nei valori di bilirubina possono richiedere riduzioni della dose o interruzione permanente della terapia (vedere paragrafo 4.2). Mentre i cambiamenti nei valori di laboratorio sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con PegIntron in associazione con ribavirina nello studio clinico, entro poche settimane dal termine della terapia, i valori sono ritornati ai livelli basali.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Polvere
Sodio fosfato dibasico anidro
Sodio fosfato monobasico diidrato
Saccarosio
Polisorbato 80
Solvente
Acqua per preparazioni iniettabili
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.