Per raggiungere la dose di mantenimento, si deve tenere sotto controllo il peso del paziente pediatrico e si deve rivedere la dose quando si determina un cambiamento di peso. Se una dose calcolata di lamotrigina (per es. per bambini o pazienti con compromissione epatica) non è uguale a compresse intere di qualsiasi concentrazione e non si può ottenere nemmeno dimezzando una compressa da 5 mg, la dose da somministrare deve essere pari al numero più basso di compresse intere/dimezzate.
Quando si sospende l’assunzione di farmaci antiepilettici concomitanti per instaurare una monoterapia con lamotrigina o quando vengono aggiunti altri antiepilettici a regimi di trattamento a base di lamotrigina, si deve prendere in considerazione l’effetto che questo può avere sulla farmacocinetica di diversi principi attivi, comprendenti la lamotrigina (vedere paragrafo 4.5).
La dose iniziale e il successivo aumento graduale della dose non devono essere superati, al fine di ridurre al minimo il rischio di rash cutanei (vedere paragrafo 4.4).
Epilessia
Adulti e adolescenti
Monoterapia (vedere Tabella 1)
La dose iniziale di lamotrigina in monoterapia è di 25 mg una volta al giorno per 2 settimane, seguita da una dose di 50 mg una volta al giorno per 2 settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è 100-200 mg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare 500 mg al giorno per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici (vedere Tabella 1)
Pazienti che ricevono valproato con o senza altri antiepilettici (vedere paragrafo 4.5)
La dose iniziale è di 25 mg a giorni alterni per 2 settimane, seguiti da 25 mg una volta al giorno per due settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 25-50 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è 100-200 mg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare 500 mg al giorno per ottenere la risposta desiderata.
Pazienti che ricevono altri antiepilettici o altri principi attivi che inducono il metabolismo della lamotrigina con o senza altri antiepilettici, eccetto il valproato (vedere paragrafo 4.5)
La dose iniziale è di 50 mg una volta al giorno per due settimane, seguiti da 100 mg al giorno in due dosi frazionate per 2 settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 100 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è 200-400 mg al giorno somministrati in due dosi frazionate. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare 500-700 mg al giorno per ottenere la risposta desiderata.
Pazienti che ricevono oxcarbazepina senza altri principi attivi che interferiscono con il metabolismo della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5)
La dose iniziale è di 25 mg una volta al giorno per 2 settimane, seguita da una dose di 50 mg una volta al giorno per 2 settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è 100-200 mg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate.
Tabella 1
Aumento graduale della dose di lamotrigina raccomandato per il trattamento dell’epilessia negli adulti e negli adolescenti (dose giornaliera totale in mg/giorno)
| Regime di trattamento | Settimana 1 + 2 | Settimana 3 + 4 | Dose di mantenimento |
| Monoterapia | 25 mg (una volta al giorno) | 50 mg (una volta al giorno) | 100-200 mg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane |
| Trattamento aggiuntivo con valproato con o senza altri antiepilettici | 12,5 mg (25 mg a giorni alterni) | 25 mg (una volta al giorno) | 100-200 mg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 25-50 mg ogni 1-2 settiimane |
| Trattamento aggiuntivo con antiepiletici induttori enzimatici* con o senza altri antiepilettici (escluso il valproato) | 50 mg (una volta al giorno) | 100 mg (in 2 dosi frazionate) | 200-400 mg (in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose deve essere aumentata di non più di 100 mg ogni 1-2 settimane |
| Trattamento aggiuntivo con oxcarbazepina senza altri induttori o inibitori enziamtici | 25 mg (una volta al giorno) | 50 mg (una volta al giorno) | 100-200 mg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane |
| * per es. fenitoina, carbamazepina, genobarbitale, primidone o altri induttori enzimatici (vedere paragrafo 4.5) | |||
Bambini dai 2 ai 12 anni
Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici (vedere Tabella 2)
Bambini che ricevono valproato con o senza altri antiepilettici
La dose iniziale di lamotrigina è di 0,15 mg/kg una volta al giorno per 2 settimane, seguiti da 0,3 mg/kg una volta al giorno per 2 settimane. Successivamente si deve aumentare la dose di non più di 0,3 mg/kg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è di 1-5 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in 2 dosi frazionate, con una dose massima di 200 mg al giorno.
Bambini, che ricevono antiepilettici induttori enzimatici o altri principi attivi induttori enzimatici con o senza altri antiepilettici, eccetto il valproato
La dose iniziale di lamotrigina è di 0,6 mg/kg al giorno somministrati in due dosi frazionate per 2 settimane seguiti da 1,2 mg/kg al giorno somministrati in due dosi frazionate per 2 settimane. Successivamente si deve aumentare la dose di non più di 1,2 mg/kg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è di 5-15 mg/kg al giorno somministrati in 2 dosi frazionate, con una dose massima di 400 mg al giorno.
Bambini che ricevono oxcarbazepina senza principi attivi induttori o inibitori enzimatici
La dose iniziale di lamotrigina è di 0,3 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate per 2 settimane, seguiti da 0,6 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate per 2 settimane. Successivamente si deve aumentare la dose di non più di 0,6 mg/kg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è di 1-10 mg/kg al giorno somministrati in due dosi frazionate, con una dose massima di 200 mg al giorno.
Tabella 2
Aumento graduale della dose di lamotrigina raccomandato per la terapia di associazione nei bambini dai 2 ai 12 anni (dose totale giornaliera in mg/kg di peso corporeo al giorno)
| Regime di trattamento | Settimana 1 + 2 | Setimana 3 + 4 | Dose di mantenimento |
| Trattamento aggiuntivo con valproato con o senza altri antiepilettici | 0,15 mg/kg** (una volta al giorno) | 0,3 mg/kg (una volta al giorno) | 1-5 mg/kg (in una sola volta o in due dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 0,3 mg/kg ogni 1-2 setimane, fino ad una doseamssima di 200 mg al giorno |
| Trattamento aggiuntivo con antiepilettici induttori enzimatici* con o senza altri antiepilettici (escluso il valproato) | 0,6 mg/kg (in 2 dosi frazionate) | 1,2 mg/kg (in 2 dosi frazionate) | 5-15 mg/kg (in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 1,2 mg/kg ogni 1-2 settimane, fino ad una dose massima di 400 mg al giorno |
| Trattamento aggiuntivo con oxcarbazepina senza altri induttori o inibitori enzimatici | 0,3 mg/kg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) | 0,6 mg/kg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) | 1-10 mg/kg (in una sola volta o in due dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 0,6 mg/kg ogni 1-2 settimane, fino ad una dose massima di 200 mg al giorno |
| * per es. fenitoina, ccarbamazepina, fenobarbitale, primidone o altri induttori enzimatici (vedere paragrafo 4.5) | |||
| ** ATTENZIONE: se la dose giornaliera calcolata è inferiore a 2,5 mg, non si deve somministrare Lamotrigina EG compresse dispersibili. In base al peso corporeo del bambino, lo schema posologico può non risultare effettuabile con gli attuali dosaggi di questo medicinale. | |||
È probabile che i pazienti dai 2 ai 6 anni d’età richiedano una dose di mantenimento all’estremità superiore del range raccomandato.
Nei pazienti pediatrici il cui peso corporeo sia inferiore a 17 kg non è possibile somministrare l’esatta dose iniziale di trattamento con la concentrazione più bassa di questo medicinale (nel caso del trattamento aggiuntivo con valproato).
Nei pazienti che assumono antiepilettici per i quali attualmente non è nota l’interazione farmacocinetica con la lamotrigina, si deve utilizzare l’aumento graduale della dose come raccomandato per l’assunzione concomitante di lamotrigina e valproato; successivamente, si deve aumentare la dose fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Disturbo affettivo bipolare
Adulti di età superiore ai 18 anni:
Per evitare eruzione cutanea, la dose iniziale raccomandata non deve essere superata, e la dose non deve essere aumentata con frequenza maggiore di quella raccomandata (Vedere “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
La seguente linea guida di dosaggio deve essere seguita per prevenire episodi di depressione quando si passa a lamotrigina. La linea guida comporta un aumento del dosaggio di lamotrigina fino al livello di mantenimento nell’arco di sei settimane (Vedere tabella 3) raggiunto il quale, se è clinicamente indicato, altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere eliminati (Vedere tabella 4).
Deve essere presa in considerazione una terapia aggiuntiva per la prevenzione di episodi maniacali, poiché l’efficacia della lamotrigina nel curare la forma maniacale non è stata confermata.
Tabella 3
Aumento raccomandato del dosaggio fino ad un livello di mantenimento stabile in pazienti adulti (più di 18 anni di età) con disturbo affettivo bipolare.
| Farmaci in combinazione* | Settimane 1-2 | Settimane 3-4 | Settimana 5 | Dose di mantenimento efficace da raggiungere (dalla settimana 6)** |
| a) Combinazione con un farmaco inibitore del metabolismo della lamotrigina, come valproato | 12,5 mg una volta al giorno o 25 mg ogni due giorni | 25 mg una volta al giorno | 50 mg una volta al giorno o divisi in due dosi | 100 mg una volta al giorno o divisi in due dosi. Dose giornaliera massima: 200 mg. |
| b) Combinazione con un farmaco induttore del metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale in pazienti che non assumono valproato | 50 mg una volta al giorno | 100 mg giornalieri (divisi in due dosi) | 200 mg giornalieri (divisi in due dosi) | 300 mg/die durante la settimana 6, aumentati a 400 mg/die, se necessario, nella settimana 7 (divisi in due dosi) |
| c) Combinazione con un farmaco con nessuna interazione farmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, come litio, o lamotrigina in monoterapia | 25 mg una volta al giorno | 50 mg una volta al giorno (o divisi in due dosi) | 100 mg una volta al giorno (o divisi in due dosi) | 200 mg Dosaggio da 100 a 400 mg (una volta al giorno o divisi in due dosi) |
| Note: In pazienti che assumono antiepilettici con interazione farmacocinetica sconosciuta con lamotrigina, la raccomandazione attuale è di aumentare la dose come previsto nei pazienti in concomitante cura con valproato | ||||
| * vedere Interazioni con altri medicinali ed altre fore di interazione | ||||
| ** La dose di mantenimento efficace da raggiungere varia a seconda della risposta al trattamento. | ||||
a) Combinazione con un farmaco inibitore del metabolismo della lamotrigina, come valproato
Per pazienti in cura con farmaci che inibiscono gli enzimi, come valproato, la dose iniziale di lamotrigina è di 25 mg a giorni alterni per due settimane. Dopo ciò, la dose è di 25 mg una volta al giorno per due settimane. Nella settimana 5, la dose deve essere aumentata a 50 mg una volta al giorno (o divisa in due dosi). La dose normale efficace da raggiungere per una risposta ottimale è 100 mg/die come una sola dose o suddivisa in due dosi giornaliere. Comunque, la dose può essere incrementata al massimo fino a 200 mg/die a seconda della risposta clinica.
b) Combinazione con un farmaco induttore del metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale in pazienti che NON assumono valproato.
In pazienti che assumono un farmaco induttore di enzimi come carbamazepina o fenobarbitale ma non valproato, la dose iniziale di lamotrigina è di 50 mg una volta al giorno per due settimane. Dopo ciò, la dose è di 100 mg/die suddivisi in due dosi per due settimane. Alla settimana 5, la dose deve essere aumentata a 200 mg/die suddivisi in due dosi. La dose può essere aumentata alla settimana 6 a 300 mg/die in una dose singola o suddivisi in due dosi. Comunque, la dose da raggiungere per una risposta ottimale, è 400 mg/die suddivisi in due dosi. Questo dosaggio è applicabile dalla settimana 7 in avanti.
c) Combinazione con un farmaco senza nessuna interazione farmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, come litio, o lamotrigina in monoterapia.
La dose iniziale di lamotrigina in pazienti in cura concomitantemente con farmaci di cui non sia noto se abbiano, o di cui non si hanno teoreticamente interazioni con lamotrigina o che assumono lamotrigina in monoterapia è di 25 mg al giorno per due settimane. Dopo ciò, la dose è di 50 mg una volta al giorno (o divisa in due dosi) per due settimane. La dose deve essere aumentata a 100 mg/die durante la settimana 5. La dose normale efficace da raggiungere per una risposta ottimale è 200 mg/die come una singola dose o divisa in due dosi giornaliere. In studi clinici sono stati usati dosaggi compresi in un range di 100 - 400 mg.
Quando la dose normale efficace quotidiana di mantenimento da raggiungere è stata realizzata, un’altra terapia psicotropa può essere interrotta secondo la seguente tabella (Vedere tabella 4).
Tabella 4:
Interruzione di un’altra terapia psicotropa usata concomitantemente in disturbo affettivo bipolare, se la dose di mantenimento allo steady-state è stata raggiunta
| Farmaci in combinazione* | Settimana 1 | Settimana 2 | Inizio dalla settimana 3** |
| a) Interruzione della combinazione con un farmaco che inibisce il metabolismo della lamotriina, come valproato | Dose giornaliera doppia a non più di 200 mg/die | Continuare con questo dosaggio (200 mg/die) (suddivisi in due dosi) | |
| b) Interruzione della combinazione con un farmaco che induce il metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale, in base alla dose iniziale | 400 mg/die | 300 mg/die | 200 mg/die |
| 300 mg/die | 225 mg/die | 150 mg/die | |
| 200 mg/die | 150 mg/die | 100 mg/die | |
| c) Interruzione della combinazione con un farmaco senza nessuna interazione farmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, come litio. | continuare con la dose normale efficace raggiunta aumentando il dosaggio (200 mg die) (range di dosaggio di 100-400 mg/die), vedere Tabella 3 | ||
| Note: in pazienti che interrompono farmaci psicotropi con interazioni farmacocinetiche sconosciute con lamotrigina, il dosaggio può essere aggiustato a seconda della risposta al trattamento. | |||
| * vedere Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione | |||
| ** Se necessario, la dose può essere aumentata al di sopra di 400 mg/die. | |||
a) Interruzione della combinazione con un farmaco che inibisce il metabolismo della lamotrigina, come valproato
La dose di lamotrigina deve essere raddoppiata rispetto alla dose efficace iniziale allo steady-state e si deve mantenere questo livello quando l'uso di valproato viene interrotto.
b) Interruzione della combinazione con un farmaco che induce il metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale, in base alla dose iniziale
La dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente entro tre settimane quando viene ridotto l’induttore enzimatico.
c) Interruzione della combinazione con un farmaco senza nessuna interazione farmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, come litio.
La dose minima efficace realizzata durante l’aumento della dose deve essere mantenuta durante tutto il periodo nel quale altri farmaci vengono ridotti.
Revisione delle dosi giornaliere di lamotrigina in pazienti con disturbo affettivo bipolare il cui trattamento è aggiunto di un altro agente psicotropo.
Sulla base di studi di interazione, possono essere date le raccomandazioni seguenti:
Tabella 5:
Revisione delle dosi giornaliere di lamotrigina in pazienti con disturbo affettivo bipolare il cui trattamento è aggiunto di un altro agente psicotropo:
| Farmaci in combinazione* | Dose attuale di lamotrigina allo steady-state | Settimana 1 | Settimana 2 | Inizio della settimana 3 |
| a) Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della lamotrigina, come valproato, in base alla dose iniziale di lamotrigina | 200 mg/die | 100 mg/die | Continuare con questa dose (100 mg/die) | |
| 300 mg/die | 150 mg/die | Continuare con questa dose (150 mg/die) | ||
| 400 mg/die | 200 mg/die | Continuare con questa dose (200 mg/die) | ||
| b) Aggiunta di un farmaco che induce il metabolismo della lamotrigina, come carbamazepina e fenobarbitale, in un paziente che non assume valproato, in base alla dose iniziale di lamotrigina | 200 mg/die | 200 mg/die | 300 mg/die | 400 mg/die |
| 150 mg/die | 150 mg/die | 225 mg/die | 300 mg/die | |
| 100 mg/die | 100 mg/die | 150 mg/die | 200 mg/die | |
| c) Aggiunta di un farmaco psicotropo con nessuna interazione farmacocinetica clinica rilevante con lamotrigina, come litio o bupropione | Continuare con la dose normale efficace raggiunta con l’aumento della dose (200 mg/die) (dose tra 100 e 400 mg/die), vedere Tabella 3 | |||
| Note: in pazienti che stanno per assumere farmaci psicotropi con interazioni farmacocinetiche sconosciute con lamotrigina, la dose di lamotringa può dover essere aggiustata a seconda della risposta al trattamento. | ||||
| * vedere Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione | ||||
Interruzione del trattamento con lamotrigina in pazienti con disturbo affettivo bipolare.
Studi clinici che comparano l'Incidenza, la gravità e il tipo di effetti avversi che si verificavano dopo interruzione improvvisa del farmaco, non hanno mostrato differenze tra lamotrigina e pazienti trattati con placebo.
Bambini ed adolescenti (< 18 anni)
La sicurezza e l'efficacia della lamotrigina, nel trattamento di un disturbo affettivo bipolare, non sono state studiate in questo gruppo di età. Perciò, non possono essere date raccomandazioni sulla dose.
Raccomandazioni generali di dosaggio per la dose di Lamotrigina EG nell’epilessia e nel disturbo affettivo bipolare.
Gruppi speciali di pazienti
Trattamento dell’epilessia in bambini sotto i 2 anni d’età
Non sono disponibili sufficienti informazioni sull’uso della lamotrigina nell’epilessia in bambini sotto i 2 anni d’età.
Pazienti anziani (>65 anni d’età)
Non è richiesta nessuna regolazione della dose rispetto alla posologia raccomandata. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo d’età non differisce significativamente da quella di una popolazione non anziana.
Compromissione epatica
Le dosi iniziali di aumento graduale e di mantenimento si devono in genere ridurre di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata (grado B della classificazione di Child-Pugh) e del 75% in quella grave (grado C della classificazione di Child-Pugh). Le dosi di aumento graduale e di mantenimento devono essere regolate in base alla risposta clinica.
La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica può risultare non attuabile con i dosaggi di questo medicinale attualmente disponibili (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Si deve usare cautela quando si somministra lamotrigina a pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio, le dosi iniziali di lamotrigina si devono adattare in base ai medicinali che essi assumono in concomitanza; dosi di mantenimento ridotte possono essere efficaci in pazienti con significativa compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Donne che assumono anticoncezionali ormonali
(a) Inizio di una terapia con lamotrigina in pazienti che già assumono anticoncezionali ormonali:
Anche se è stato dimostrato che un anticoncezionale orale aumenta la clearance della lamotrigina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), non è necessario modificare la dose rispetto alle linee-guida sull’aumento graduale della dose raccomandato basandosi esclusivamente sull’uso di anticoncezionali ormonali. L’aumento graduale della dose deve seguire le linee-guida raccomandate (vedere Tabella 1).
(b) Inizio dell’assunzione di anticoncezionali ormonali in pazienti che già stanno assumendo dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON stanno assumendo induttori/inibitori della glucuronazione della lamotrigina:
Può rendersi necessario aumentare la dose di mantenimento della lamotrigina fino a raddoppiarle, in base alla risposta clinica individuale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
(c) Interruzione dell’assunzione di anticoncezionali ormonali in pazienti che già stanno assumendo dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON stanno assumendo induttori/inibitori della glucuronazione della lamotrigina:
Può rendersi necessario diminuire la dose di mantenimento della lamotrigina fino al 50%, in base alla risposta clinica individuale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Ripresa della terapia
Si deve valutare con molta attenzione la necessità di un’aumento graduale fino alla dose di mantenimento quando si riprende una terapia con lamotrigina in pazienti che l’avevano sospesa, perché con dosi iniziali elevate e con il superamento dell’ aumento graduale della dose raccomandato per la lamotrigina è associato il rischio di gravi rash cutanei (vedere paragrafo 4.4). Più lungo è l’intervallo di tempo trascorso dall’ultima dose assunta, maggiore è l’attenzione che si deve prestare all’ aumento graduale per arrivare alla dose di mantenimento. Quando il tempo trascorso dalla sospensione di lamotrigina supera cinque emivite (vedere paragrafo 5.2), la lamotrigina si deve in genere scalare fino ad arrivare alla dose di mantenimento in base allo schema posologico appropriato.
Modo di somministrazione
Prima della somministrazione, le compresse dispersibili di lamotrigina devono venire disperse in una quantità d’acqua sufficiente finché non si ottiene una dispersione omogenea. In alternativa, le compresse possono venire inghiottite intere o masticate. Si raccomanda l’assunzione delle compresse sempre alla stessa ora del giorno prima o dopo i pasti.
Per dosi non realizzabili/praticabili con un dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo stesso medicinale.
Reazioni cutanee
Ci sono state segnalazioni di reazioni cutanee avverse, che si sono in genere manifestate le prime 8 settimane dopo l’inizio del trattamento con lamotrigina. Per la maggior parte i rash cutanei erano lievi e autolimitati. In rari casi sono stati segnalati rash cutanei gravi, comprendenti la sindrome di Stevens Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8).
Le relazioni di studi sull’epilessia negli adulti con le attuali raccomandazioni posologiche hanno mostrato un’incidenza approssimativa di gravi rash cutanei di 1 su 500, ma gli studi indicano che l’incidenza di rash associati all’ospedalizzazione nei bambini di età inferiore ai 12 anni è più elevata (da 1/300 a 1/100). L’incidenza approssimativa di gravi rash cutanei segnalata come SJS negli adulti ed adolescenti è di 1 su 1000.
In studi clinici, si sono verificate gravi reazioni cutanee in circa 1/1000 pazienti con disturbo affettivo bipolare.
Nei bambini, la presentazione iniziale di un rash può essere scambiata per un’infezione. I medici devono tenere in considerazione la possibilità di una reazione al principio attivo nei bambini che sviluppano sintomi di rash e febbre durante le prime 8 settimane di terapia.
Il rischio globale di rash sembra inoltre essere fortemente associato a:
- alte dosi iniziali di lamotrigina e superamento dell’aumento graduale della dose raccomandato della terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2)
- uso contemporaneo di valproato (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Tutti i pazienti (adulti e bambini) che sviluppano un rash devono venire immediatamente valutati e la lamotrigina deve essere immediatamente sospesa e non più somministrata, a meno che il rash cutaneo sia palesemente non collegabile al principio attivo.
Il rash è stato segnalato anche come parte di una sindrome da ipersensibilità associata ad uno schema variabile di sintomi sistemici, comprendenti febbre, linfadenopatia, edema facciale ed anomalie ematiche ed epatiche. La sindrome si manifesta in un ampio spettro di gravità clinica e, in rari casi, può portare a coagulazione intravascolare disseminata (DIC) ed insufficienza di più organi. E’ importante osservare che le prime manifestazioni di ipersensibilità (cioè febbre, linfadenopatia) possono essere presenti anche se il rash non risulta evidente. I pazienti vanno avvertiti di consultare immediatamente un medico se si sviluppano i segni ed i sintomi. Se sono presenti tali segni o sintomi, il paziente deve essere valutato immediatamente e la lamotrigina deve essere sospesa se non si può stabilire un’eziologia alternativa.
Interruzione della lamotrigina
Una brusca interruzione dell’assunzione di lamotrigina può provocare crisi epilettiche di rimbalzo. Tranne nei casi in cui vi siano problemi di sicurezza (per es. rash) che richiedono un’interruzione improvvisa, la dose di lamotrigina deve essere ridotta in modo graduale nell’arco di un periodo di 2 settimane.
Nel caso di un cambiamento qualsiasi del trattamento (per es. l’introduzione o la sospensione di altri antiepilettici, vedere paragrafi 4.2 e 4.5) si devono prendere in considerazione le potenziali interazioni farmacocinetiche. La lamotrigina può aumentare le crisi in alcuni pazienti.
Metabolismo dell’acido folico
La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolico riduttasi, e pertanto vi è la possibilità di un’interferenza con il metabolismo dell’acido folico durante una terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.5).
Altri organi
Vi sono segnalazioni nella letteratura che gravi attacchi convulsivi, compreso lo stato epilettico possono portare a rabdomiolisi, disfunzione di più organi e coagulazione intravascolare disseminata (DIC), talvolta con esito fatale. Casi simili si sono presentati con l’uso di lamotrigina.
Uso in associazione con anticoncezionali ormonali
È stato dimostrato che un’associazione di etinilestradiolo e levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta la clearance della lamotrigina di circa il doppio, con una conseguente diminuzione dei livelli di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, può rendersi necessaria una titolazione del dosaggio di lamotrigina (vedere paragrafo 4.2). Vi è inoltre un modesto aumento della clearance di levonorgestrel e delle concentrazioni sieriche di FSH e LH quando si usano insieme alla lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Non si può escludere la possibilità di un effetto sull’efficacia anticoncezionale. Pertanto, si deve dire alle pazienti di segnalare prontamente eventuali variazioni del loro ciclo mestruale.
Non sono stati studiati trattamenti con altri anticoncezionali orali e la terapia ormonale sostitutiva, anche se questi possono influire in modo simile sui parametri farmacocinetici della lamotrigina.
Compromissione renale
Si richiede una particolare prudenza quando si trattano pazienti con insufficienza renale, perché l’emivita della lamotrigina può risultare prolungata in caso di grave compromissione della funzione renale. Si deve inoltre prevedere un accumulo di metaboliti glucuronidi.
Compromissione epatica
La principale via di eliminazione è il metabolismo epatico. In base ai dati farmacocinetici dei soggetti con insufficienza epatica si raccomanda una regolazione della dose secondo la gravità (classificazione di Child-Pugh).
Ripresa della terapia
Si raccomanda di non riprendere la terapia con lamotrigina nei pazienti che l’hanno sospesa per la comparsa di rash associato al trattamento precedente con lamotrigina, a meno che i potenziali benefici siano chiaramente superiori al rischio (vedere paragrafo 4.2).
Donne in età fertile
Le donne in età fertile e durante la gravidanza devono utilizzare gli anticonvulsivanti come monoterapia quando possibile, perché il rischio di malformazioni può aumentare con una terapia che associa più anticonvulsivanti.
Pazienti con disturbo affettivo bipolare
L’ideazione suicidaria è parte del quadro clinico del disturbo bipolare ed i pazienti che sono ritenuti ad aumentato rischio di suicidio devono quindi essere attentamente supervisionati durante il trattamento.
Rischio di ideazione e comportamento suicidario
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trilas clinici randomizzati controllati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.
Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con la lamotrigina.
Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
Gravidanza
Rischio correlato ai farmaci antiepilettici in generale
Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica. La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza. Non si deve praticare una brusca interruzione della terapia antiepilettica per il pericolo di una ripresa di attacchi epilettici che potrebbe avere gravi conseguenze sia per la madre che per il feto.
Il rischio di difetti congeniti è aumentato di un fattore da 2 a 3 volte nella prole di madri trattate con antiepilettici rispetto all’incidenza attesa nella popolazione generale pari a circa 3%. I difetti congeniti più frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale.
La politerapia con farmaci antiepilettici è associata ad un rischio più alto di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia. Perciò la monoterapia deve essere praticata ogni volta che sia possibile.
Rischio correlato alla lamotrigina
Sulla base di studi epidemiologici che hanno coinvolto in totale circa 2000 donne esposte a lamotrigina somministrata in monoterapia durante la gravidanza non si può escludere un rischio aumentato di malformazioni congenite. E’ stato riportato, sulla base di un registro, un aumento dell’incidenza di labbro leporino. Altre serie di dati non hanno confermato questo risultato. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità in fase evolutiva (vedi paragrafo 5.3).
Se la terapia con lamotrigina è considerata necessaria durante la gravidanza si raccomanda di somministrare la dose terapeutica più bassa possibile.
La lamotrigina esercita un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato riduttasi e può pertanto teoricamente portare ad un aumento di rischio di danno embriofetale riducendo i livelli di acido folico. Si può prendere in considerazione l’assunzione di acido folico quando si programma una gravidanza e nelle prime fasi della gravidanza.
I cambiamenti fisiologici che si verificano nel corso della gravidanza possono influire sui livelli e/o sull’effetto terapeutico della lamotrigina. Vi sono state segnalazioni di una diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la gravidanza. Si deve garantire un appropriato trattamento clinico delle donne in gravidanza che seguono una terapia con lamotrigina.
Allattamento
Esistono informazioni limitate sull’uso della lamotrigina durante l’allattamento al seno.
La lamotrigina viene escreta nel latte materno e può raggiungere concentrazioni sieriche nel neonato allattato al seno che rientrano nell’abituale range terapeutico della madre. Le madri devono pertanto allattare al seno solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il bambino o interrompere l’allattamento al seno. Se il bambino viene allattato al seno, deve essere tenuto sotto controllo per i possibili effetti.
Per la classificazione degli effetti indesiderati è stata adottata la seguente convenzione:
Molto comuni: >1/10
Comuni: >1/100 e <1/10
Non comuni: >1/1000 e <1/100
Rari: >1/10.000 e <1/1000
Molto rari: <1/10.000 incluse le segnalazioni isolate
| Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash cutaneo¹) | Sindrome di Stevens Johnson | Necrolisi epidermica tossica | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anomalie genetiche²) | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Sindrome da ipersensibilità | ||||
| Disturbi psichiatrici | Irritabilità | Aggressione | Tic, allucinazioni, confusione | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, vertigini | Sonnolenza, insonnia, tremore, nistagmo, atassia, confusione in pazienti bipolari | Agitazione, instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson, effetti extrapiramidali, coreoatetosi, aumento della freqeunza di crisi epilettiche³) | ||
| Patologie dell’occhio | Diplopia, offuscamento dellavisione | Congiuntivite | |||
| Patologie gastrointestinali | Disturbo gastrointestinale, nausea, vomito, diarrea | ||||
| Patologie epatobiliari | Aumento dei valori del test della funzione epatica, insufficienza epatica 4) | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia in pazienti bipolari | Reazioni simili al lupus | |||
| Patologie sistemiche | Stanchezza. In pazienti bipolari: mal di schiena |
1) Pazienti epilettici:
In studi clinici in doppio cieco di terapia aggiuntiva sono comparsi rash cutanei nel 10% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5% di quelli che assumevano placebo. I rash cutanei hanno portato alla sospensione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei pazienti. Il rash, solitamente di aspetto maculopapulare, compare generalmente entro 8 settimane dall’inizio del trattamento e scompare quando la lamotrigina viene sospesa (vedere paragrafo 4.4).
Rash cutanei gravi sono comuni nei bambini (1 %) e non comuni negli adulti (0,3 %). I rash cutanei sono più comuni quando la lamotrigina viene assunta assieme ad altri antiepilettici.
In rari casi sono stati segnalati gravi rash cutanei con potenziale pericolo di morte, comprendenti la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Anche se la maggioranza dei pazienti guarisce con la sospensione del principio attivo, alcuni presentano una formazione irreversibile di cicatrici e vi sono stati rari casi di morte associata (vedere paragrafo 4.4).
Il rischio globale di rash sembra essere fortemente associato con:
- Elevate dosi iniziali di lamotrigina e superamento dell’aumento graduale della dose raccomandato nella terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2)
- Uso contemporaneo di valproato (vedere paragrafo 4.2)
Il rash è stato segnalato anche come parte di una sindrome da ipersensibilità associata ad uno schema variabile di sintomi sistemici, comprendenti febbre, linfadenopatia, edema facciale, anomalie ematiche ed epatiche, coagulazione intravascolare disseminata (DIC) ed insufficienza di più organi (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con disturbo affettivo bipolare:
In una meta-analisi di tutti gli studi clinici sulla lamotrigina (sia controllati sia non controllati), utilizzata nel trattamento del disturbo affettivo bipolare, il rash si è verificato nel 14 % dei pazienti trattati con lamotrigina.
Negli studi controllati su pazienti con disturbo affettivo bipolare, si è verificato rash nel 9 % dei pazienti trattati con lamotrigina e nell’8 % dei pazienti trattati con placebo.
2) Le anomalie ematologiche (comprendenti neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi) possono essere associate o meno alla sindrome da ipersensibilità.
3) Ci sono state segnalazioni che la lamotrigina può peggiorare i sintomi parkinsoniani nei pazienti con preesistente malattia di Parkinson e segnalazioni isolate di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza quest’affezione di base.
4) La disfunzione epatica è solitamente associata a reazioni da ipersensibilità ma ne sono stati segnalati casi isolati senza segni palesi di ipersensibilità.
Non vi sono abbastanza dati disponibili circa l’effetto della lamotrigina sulla crescita, lo sviluppo e le funzioni cognitive dei bambini.
Crospovidone,
acesulfame potassico (E 950),
aroma arancio,
mannitolo (E 421),
silice colloidale anidra,
sodio stearilfumarato.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.