Solo per adulti. Dopo essere stata diluita, la soluzione per infusione di Irinotecan Actavis deve essere infusa in una vena centrale o periferica.
Posologia raccomandata
In monoterapia (per pazienti già trattati in precedenza)
La posologia raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m² da somministrare ogni tre settimane sotto forma di infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti (vedere il successivo “Metodo di somministrazione” e i paragrafi 4.4 e 6.6).
In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza)
La sicurezza e l’efficacia dell’irinotecan in associazione con 5-fluorouracile (5FU) e acido folinico (FA) sono state valutate con lo schema di somministrazione seguente (vedere paragrafo 5.1): Irinotecan più 5FU/FA ogni 2 settimane.
La dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 180 mg/m² da somministrare ogni 2 settimane come infusione endovenosa per 30-90 minuti, seguita da un’infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.
Per la posologia e il metodo di somministrazione del cetuximab concomitante, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo medicinale.
Normalmente, si usa la stessa dose di irinotecan che si era somministrata negli ultimi cicli del regime precedente che comprendeva l’irinotecan. Non si deve somministrare l’irinotecan prima che sia trascorsa 1 ora dal termine dell’infusione del cetuximab.
Per la posologia e il metodo di somministrazione del bevacizumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a questo medicinale.
Regolazione della dose
L’irinotecan si deve somministrare dopo appropriata riduzione di tutti gli eventi avversi al grado 0 o 1 secondo la classificazione NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea legata al trattamento si sia completamente risolta.
All’inizio della successiva infusione del trattamento, la dose di Irinotecan Actavis, e quella di 5FU quando applicabile, si devono ridurre in base al grado più alto (il peggiore) di eventi avversi osservato nell’infusione precedente. Si deve posporre il trattamento di 1 o 2 settimane in modo da consentire la remissione di tutti gli eventi avversi legati al trattamento.
Si deve effettuare una riduzione della dose del 15-20% dell’irinotecan cloridrato triidrato e/o del 5FU quando applicabile con i seguenti eventi avversi:
- tossicità ematologica (neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)),
- tossicità non ematologica (grado 3-4).
Si devono seguire le raccomandazioni per le modifiche della dose del cetuximab somministrato in associazione con l’irinotecan in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo medicinale.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del bevacizumab per le modifiche delle dosi di bevacizumab somministrato in associazione con Irinotecan/5FU/FA.
Durata del trattamento:
Il trattamento con irinotecan deve continuare fino a quando non si osserva un’oggettiva progressione della malattia o una tossicità inaccettabile.
Popolazioni particolari
Pazienti con alterazione della funzione epatica
In monoterapia: La dose iniziale di Irinotecan Actavis deve essere stabilita in base ai livelli ematici di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore del normale intervallo (ULN)) nei pazienti con grado di performance ≤2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e conseguentemente il rischio di tossicità ematologica è più elevato. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, si deve effettuare un monitoraggio settimanale completo dei valori ematici.
- Nei pazienti con bilirubina fino a 1,5 volte l’ULN, la dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m².
- Nei pazienti con bilirubina da 1,5 a 3 volte l’ULN la dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 200 mg/m².
- I pazienti con bilirubina più di 3 volte l’ULN non devono essere trattati con irinotecan (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4).
Non sono disponibili dati relativi a pazienti con alterazione epatica trattati con irinotecan in associazione.
Pazienti con alterazione della funzione renale
Non è raccomandato l’uso di irinotecan nei pazienti con alterazione della funzione renale, perché non sono ancora stati condotti studi relativi a questa popolazione. (Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).
Anziani
Non sono stati effettuati studi farmacocinetici specifici sugli anziani. Comunque, la dose in questi pazienti deve essere scelta con attenzione, a causa della più alta frequenza di una diminuzione delle funzioni biologiche in questa popolazione. Questi pazienti richiedono pertanto una sorveglianza più intensa (vedere paragrafo 4.4).
Bambini
Non si deve somministrare irinotecan ai bambini.
Metodo di somministrazione
Irinotecan Actavis è citotossico; per informazioni sulla diluizione, e le precauzioni particolari da seguire per l’eliminazione del medicinale e altri tipi di manipolazione vedere paragrafo 6.6.
Irinotecan Actavis non deve essere somministrato sotto forma di bolo endovenoso né come infusione endovenosa con una durata inferiore a 30 minuti o superiore a 90 minuti.
Durata del trattamento
Il trattamento con irinotecan deve continuare fino a quando non si osserva un’oggettiva progressione della malattia o una tossicità inaccettabile.
L’uso di Irinotecan Actavis deve essere limitato alle unità specializzate in chemioterapia citotossica e somministrato esclusivamente sotto la diretta supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale.
Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, Irinotecan Actavis deve essere prescritto nei seguenti casi solo quando i previsti benefici vengano considerati superiori ai possibili rischi terapeutici:
- in pazienti che presentano un fattore di rischio, in particolare quelli con un grado di performance = 2 secondo l’OMS.
- nei casi molto rari in cui si ritenga probabile che i pazienti non rispetteranno le raccomandazioni relative alla gestione degli eventi avversi (necessità di un immediato e prolungato trattamento contro la diarrea associato a un’elevata assunzione di liquidi alla comparsa di diarrea ritardata). Per questi pazienti si raccomanda uno stretto controllo ospedaliero.
Quando si utilizza Irinotecan Actavis in monoterapia, di solito lo si prescrive con lo schema ogni 3 settimane. Tuttavia, si può prendere in considerazione un’infusione settimanale (vedere paragrafo 5.1) nei pazienti che hanno bisogno di un follow-up più ravvicinato o che sono particolarmente a rischio di grave neutropenia.
Diarrea ritardata
I pazienti devono essere resi consapevoli del rischio di diarrea ritardata che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan ed in un momento qualsiasi prima del ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide era il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan cloridrato triidrato. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico della sua comparsa in modo da iniziare tempestivamente la terapia appropriata.
I pazienti con un rischio più elevato di diarrea sono quelli che si sono sottoposti in precedenza ad una radioterapia pelvica/addominale, quelli con una iperleucocitosi basale, quelli con un grado di performance ≥2 e le donne. Se non viene propriamente trattata, la diarrea può comportare pericolo di morte, soprattutto se i pazienti hanno una neutropenia concomitante.
Non appena compaiono le prime feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande che contengono elettroliti e deve iniziare immediatamente un’appropriata terapia contro la diarrea. Questo trattamento antidiarroico deve essere prescritto dal reparto dove è stato somministrato l’irinotecan cloridrato triidrato. Dopo essere stato dimesso dall’ospedale, il paziente deve ottenere i medicinali necessari, in modo da potere trattare la diarrea non appena questa compare. Inoltre, deve informare il proprio medico o il reparto che somministra l’irinotecan cloridrato triidrato quando e se la diarrea compare.
Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato consiste in alte dosi di loperamide (4 mg per la prima assunzione e poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo le ultime feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso si deve somministrare loperamide per più di 48 ore consecutive a queste dosi, a causa del rischio di ileo paralitico, ma non per meno di 12 ore.
Oltre al trattamento antidiarroico si deve somministrare un antibiotico a largo spettro profilattico, quando la diarrea è associata a grave neutropenia (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³).
Oltre al trattamento antibiotico, è consigliato il ricovero ospedaliero per il trattamento della diarrea nei seguenti casi:
- Diarrea associata a febbre,
- Grave diarrea (che richiede idratazione endovenosa),
- Diarrea che continua per più di 48 ore dopo l’inizio della terapia con loperamide ad alte dosi.
Non si deve somministrare loperamide come terapia profilattica, anche in pazienti che hanno avuto diarrea ritardata nei cicli precedenti.
Nei pazienti che hanno avuto grave diarrea, si raccomanda di ridurre la dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).
Ematologia
Si consiglia un monitoraggio settimanale completo dei valori ematici durante il trattamento con irinotecan. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e dell’importanza della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata con urgenza in ospedale con antibiotici endovenosi a largo spettro.
Nei pazienti che hanno avuto eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le successive somministrazioni (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con grave diarrea esiste un maggior rischio di infezioni e tossicità ematologica. In tali pazienti si deve eseguire un esame emocromocitometrico.
Insufficienza epatica
Si devono eseguire i test della funzione epatica al basale e prima di ciascun ciclo.
Si deve effettuare il monitoraggio settimanale di tutti i valori ematici nei pazienti con bilirubina da 1,5 a 3 volte l’ULN, causata da diminuzione della clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente rischio più elevato di tossicità ematologica. Non si deve somministrare irinotecan a pazienti con bilirubina 3 volte l’ULN (vedere paragrafo 4.3).
Nausea e vomito
Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ciascun trattamento con irinotecan. Nausea e vomito sono stati segnalati di frequente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati al più presto per il trattamento.
Sindrome colinergica acuta
In caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce e vari altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), si deve somministrare atropina solfato (250 mcg per via sottocutanea) tranne quando è clinicamente controindicato (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare estrema attenzione quando i pazienti sono affetti da asma. Nei pazienti con sindrome colinergica acuta e grave, si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le successive dosi irinotecan.
Disturbi respiratori
La polmonite interstiziale che si presenta sotto forma di infiltrati polmonari è poco comune durante la terapia con irinotecan. La polmonite interstiziale può essere mortale. I fattori di rischio che si possono associare allo sviluppo di polmonite interstiziale comprendono l’uso di medicinali pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolatori di colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.
Anziani
Considerata la maggiore frequenza della riduzione delle funzioni biologiche dei pazienti anziani, in particolare la funzione epatica, in questa popolazione la dose di Irinotecan Actavis deve essere scelta con grande cautela (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con ostruzione intestinale
I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan Actavis finché la loro ostruzione intestinale non si sia risolta (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con alterazione della funzione renale
Non sono stati condotti studi su questa popolazione (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2).
Altri
Poiché Irinotecan Actavis contiene sorbitolo, non è adatto nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.
Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi.
Durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la cessazione della stessa, si devono prendere misure anticoncezionali.
La somministrazione concomitante di irinotecan e di un forte inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve pertanto essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza
Non vi sono informazioni sull’uso dell’irinotecan nelle donne gravide. È stato dimostrato in studi su ratti e conigli che l’irinotecan è embriotossico, fetotossico e teratogeno. Pertanto non si deve utilizzare Irinotecan Actavis durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4).
Donne in età fertile
Le donne in età fertile che assumono Irinotecan Actavis devono essere avvertite di evitare un’eventuale gravidanza, e di avvertire immediatamente il proprio medico qualora restassero comunque gravide (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4).
Le donne in età fertile e i loro partner devono prendere misure anticoncezionali durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la cessazione della stessa.
Allattamento
14C-irinotecan è stato rilevato nel latte di ratti che allattavano. Non si sa se l’irinotecan viene escreto anche nel latte umano, e di conseguenza, in considerazione delle possibili reazioni avverse nei neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere sospeso per l’intera durata della terapia con irinotecan, (vedere paragrafo 4.3).
Gli effetti indesiderati specificati nel presente paragrafo riguardano l’irinotecan. Non vi sono evidenze che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa. In associazione con il cetuximab, ulteriori effetti indesiderati segnalati sono quelli previsti con l’uso del cetuximab (come l’eruzione acneiforme da medicinali 88%). Bisogna pertanto fare riferimento alle informazioni sul prodotto del cetuximab.
Per informazioni sulle reazioni avverse in associazione con il bevacizumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del bevacizumab.
Le seguenti reazioni avverse considerate come la possibile o probabile conseguenza della somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato sono state segnalate da 765 pazienti alla dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia, e da 145 pazienti trattati con irinotecan cloridrato triidrato in terapia di associazione con 5FU/FA con lo schema posologico bisettimanale alla dose raccomandata di 180 mg/m².
Stima della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000).
Patologie gastrointestinali
Diarrea ritardata
La diarrea (che compare a distanza di più di 24 ore dalla somministrazione del medicinale) è una tossicità dose-limitante di Irinotecan Actavis.
In monoterapia:
Molto comune: è stata osservata diarrea grave nel 20% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. Dei cicli valutabili, il 14% presenta diarrea grave. Il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide era il giorno 5 dopo l’infusione dell’irinotecan cloridrato triidrato.
In terapia di associazione:
Molto comune: è stata osservata grave diarrea nel 13,1% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. Dei cicli valutabili, il 3,9% presenta diarrea grave.
Non comune:
Sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa, uno dei quali è stato documentato a livello batteriologico (Clostridium difficile).
Nausea e vomito
In monoterapia:
Molto comune: nausea e vomito erano gravi circa nel 10% dei pazienti trattati con antiemetici.
In terapia di associazione:
Comune: è stata osservata un’incidenza più bassa di nausea e vomito gravi (2,1% e 2,8% dei pazienti, rispettivamente).
Disidratazione
Comune: episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito.
Non comune: sono stati segnalati casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti con episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito.
Altri disturbi gastrointestinali
Comune: è stata osservata stipsi legata all’irinotecan e/o alla loperamide con le seguenti percentuali:
• in monoterapia: meno del 10% dei pazienti
• in terapia di associazione: il 3,4% dei pazienti.
Non comune: ostruzione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale.
Raro: colite, comprese tiflite, colite ischemica e ulcerosa e perforazione intestinale.
Casi di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan.
Altri lievi effetti sono: anoressia, dolore addominale e mucosite.
Patologie del sistema emolinfopoietico
La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante, reversibile e non cumulativo. Il giorno mediano per l’effetto massimo era il giorno 8 sia che il medicinale venisse usato in monoterapia che in terapia di associazione.
In monoterapia:
Molto comune: è stata osservata neutropenia nel 78,7% dei pazienti, in forma grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³, incluso un 7,6% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. La remissione completa è stata in genere raggiunta il giorno 22.
È stata segnalata anemia circa nel 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <80 g/l e 0,9% con emoglobina <65 g/l).
Comune: è stata segnalata febbre con grave neutropenia nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli. Si sono verificati episodi infettivi nel 10,3% circa dei pazienti (2,5% dei cicli), che erano associati a grave neutropenia nel 5,3% dei pazienti circa (1,1% dei cicli) e che hanno portato al decesso in 2 casi.
È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con lo 0,9% con conte piastriniche ≤50.000 cellule/mm³ e 0,2% dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato remissione il giorno 22.
In terapia di associazione:
Molto comune: è stata osservata neutropenia nell’82,5% dei pazienti, in forma grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti. Dei cicli valutabili, il 67,3% aveva una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con una conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. La remissione completa è stata raggiunta dopo 7-8 giorni.
È stata segnalata anemia nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina <80 g/l).
È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stato osservato alcun caso di trombocitopenia grave (<50.000 cellule/mm³). È stato segnalato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrinici.
Comune: è stata segnalata febbre con grave neutropenia nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.
Si sono verificati episodi infettivi nel 2% circa dei pazienti (0,5% dei cicli), che erano associati a grave neutropenia nel 2,1% circa dei pazienti (0,5% dei cicli), e che hanno portato al decesso in 1 caso.
Infezioni e infestazioni
Non comune: sono state osservate insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti che hanno avuto sepsi.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Sindrome colinergica acuta
Comune: è stata osservata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati in terapia di associazione. I sintomi principali erano diarrea precoce e svariati altri quali dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, vertigini, disturbi della vista, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione che comparivano durante o entro le 24 ore successive all’infusione di irinotecan cloridrato triidrato. Questi sintomi scompaiono in seguito a somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).
L’astenia era grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. Non è stato stabilito un chiaro rapporto causale con l’irinotecan.
È comparsa febbre in assenza di infezione e senza grave neutropenia concomitante nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione.
Non comune: sono state segnalate lievi reazioni nella sede di infusione.
Patologie cardiache
Raro: ipertensione durante o dopo l’infusione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: polmonite interstiziale che si presenta sotto forma di infiltrati polmonari. Sono stati segnalati effetti precoci come la dispnea (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia reversibile.
Non comune: lievi reazioni cutanee.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: lievi reazioni allergiche
Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro: sono stati segnalati effetti precoci quali contrazioni o crampi muscolari e parestesie.
Esami diagnostici
Molto comune: nella terapia di associazione sono stati osservati livelli sierici transitori (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatica progressiva. Livelli transitori di grado 3 sono stati osservati nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti, rispettivamente. Non è stato osservato nessun grado 4.
Comune: in monoterapia, sono stati osservati aumenti transitori e da lievi a moderati dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatica progressiva. Aumenti transitori e da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti.
Rari: ipokaliemia e iponatriemia, legate per lo più a diarrea e vomito.
Molto raro: aumenti di amilasi e/o lipasi.
Patologie del sistema nervoso
Molto raro: transitori disturbi del linguaggio associati all’infusione di irinotecan.
Sorbitolo E420, acido lattico, sodio idrossido (pH 3,5), acido cloridrico (pH 3,5 quando richiesto), acqua per preparazioni iniettabili
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.