Diacomit deve essere somministrato sotto stretto controllo del pediatra o del neurologo pediatrico esperto nella diagnosi e nella gestione dell’epilessia del lattante e del bambino.
Posologia
La dose di stiripentolo è calcolata in mg/kg di peso corporeo.
Il dosaggio giornaliero può essere somministrato suddividendolo in 2 o 3 dosi.
L’avvio della terapia aggiuntiva con stiripentolo deve essere intrapreso gradualmente aumentando progressivamente il dosaggio fino a raggiungere la dose raccomandata di 50 mg/kg/die somministrata insieme a clobazam e valproato.
L’aumento del dosaggio dello stiripentolo deve essere graduale, iniziando con 20 mg/kg/die per 1 settimana, quindi proseguendo con 30 mg/kg/die per 1 settimana. L’ulteriore aumento del dosaggio dipende dall’età:
– ai bambini di età inferiore a 6 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 20 mg/kg/die nella terza settimana, raggiungendo così la dose consigliata di 50 mg/kg/die dopo tre settimane;
– ai bambini di età compresa tra 6 e 12 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 10 mg/kg/die ogni settimana, raggiungendo così la dose consigliata di 50 mg/kg/die dopo quattro settimane;
– ai bambini e adolescenti di età superiore a 12 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 5 mg/kg/die ogni settimana fino a raggiungere la dose ottimale in base al giudizio clinico.
La dose consigliata di 50 mg/kg/die è basata sui risultati degli studi clinici disponibili ed è l’unica dose di Diacomit valutata negli studi pivotal (vedere sezione 5.1).
Non ci sono dati di studi clinici a sostegno della sicurezza clinica di stiripentolo somministrato in dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg/die.
Non ci sono dati di studi clinici a sostegno dell’uso di stiripentolo come monoterapia nella sindrome di Dravet.
Bambini di età inferiore a 3 anni:
La valutazione clinica pivotal di stiripentolo è stata condotta in bambini di 3 anni e di età superiore a 3 anni affetti da SMEI. La decisione clinica inerente l’uso di stiripentolo in bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da SMEI deve essere presa in base alle caratteristiche individuali del paziente, tenendo in considerazione i potenziali rischi e benefici. In questo gruppo di pazienti con età inferiore a 3 anni, la terapia aggiuntiva con stiripentolo deve essere iniziata solo quando la diagnosi di SMEI è stata confermata clinicamente (vedere paragrafo 5.1). I dati relativi all’uso di stiripentolo in bambini di età inferiore a 12 mesi sono limitati. Per questi pazienti l’utilizzo dello stiripentolo deve avvenire sotto stretto controllo medico.
Pazienti di età ≥ 18 anni
Non sono stati raccolti dati a lungo termine in un numero sufficiente di adulti per confermare il mantenimento dell’effetto in questa popolazione. Il trattamento deve essere continuato finché se ne osserva l’efficacia.
Aggiustamento della dose di altri antiepilettici usati in associazione con lo stiripentolo
Malgrado l’assenza di dati farmacologici completi sulle potenziali interazioni del medicinale, le seguenti avvertenze relative alla modifica della dose e dello schema posologico dosaggio di altri medicinali antiepilettici somministrati in associazione con stiripentolo, vengono fornite in base all’esperienza clinica.
– Clobazam
Negli studi pivotal, quando è stata iniziata la terapia con stiripentolo, la dose giornaliera di clobazam era di 0,5 mg/kg/die solitamente somministrata due volte al giorno in dosi separate. In presenza di segni clinici dovuti a reazioni avverse o sovradosaggio di clobazam (per esempio sonnolenza, ipotonia e irritabilità in bambini piccoli), questa dose giornaliera è stata ridotta del 25% ogni settimana. Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di circa due–tre volte per il clobazam e di cinque volte per il norclobazam in seguito a co–somministrazione di stiripentolo nei bambini con sindrome di Dravet.
– Valproato
La potenziale interazione metabolica tra stiripentolo e valproato è considerata trascurabile, pertanto quando viene aggiunto stiripentolo, non sono necessarie modifiche nel dosaggio del valproato salvo che per ragioni di sicurezza clinica. Negli studi pivotal, in presenza di reazioni avverse gastrointestinali come perdita di appetito o perdita di peso, la dose giornaliera di valproato è stata ridotta del 30% circa ogni settimana.
Risultati di laboratorio anormali
Nel caso di risultati anormali della conta delle cellule ematiche o dei test della funzione epatica, la decisione clinica di continuare l’uso o aggiustare la dose di stiripentolo, congiuntamente all’aggiustamento della dose di clobazam e valproato, deve essere valutata su base individuale, prendendo in considerazione i potenziali benefici clinici e rischi per il paziente (vedere paragrafo 4.4).
Effetto della formulazione
La formulazione della bustina prevede una Cmax leggermente superiore rispetto a quella delle capsule quindi le formulazioni non sono bioequivalenti. Si raccomanda, qualora sia necessario passare ad un’altra formulazione, che tale passaggio avvenga sotto supervisione clinica, per evitare problemi di tolleranza (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale ed epatica
L’uso di stiripentolo non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
La capsula deve essere assunta intera con un bicchiere d’acqua durante i pasti.
Lo stiripentolo deve essere assunto insieme al cibo per evitare che si degradi rapidamente in ambiente acido (per esempio l’esposizione agli acidi gastrici a stomaco vuoto).
Lo stiripentolo non deve essere assunto con latte o suoi derivati (yogurt, formaggi freschi cremosi, ecc.) bevande gasate, succhi di frutta o cibi e bevande contenenti caffeina o teofillina
Carbamazepina, fenitoina e fenobarbital
Questi medicinali non devono essere co–somminstrati con lo stiripentolo nel trattamento della sindrome di Dravet. Il dosaggio giornaliero di clobazam e/o valproato deve essere ridotto in caso di insorgenza di effetti indesiderati durante la terapia con stiripentolo (vedere paragrafo 4.2).
Tasso di crescita dei bambini
Data la frequenza delle reazioni avverse gastrointestinali durante il trattamento con stiripentolo e valproato (anoressia, perdita di appetito, nausea, vomito), il tasso di crescita dei bambini sottoposti a tale associazione terapeutica deve essere attentamente monitorato.
Conta delle cellule ematiche
La neutropenia può essere associata alla somministrazione di stiripentolo, clobazam e valproato. La conta delle cellule ematiche deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con stiripentolo. La conta delle cellule ematiche deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica.
Funzione epatica
Prima di iniziare il trattamento con stiripentolo la funzione epatica deve essere valutata. La funzione epatica deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica.
Compromissione della funzione epatica o renale
In assenza di dati clinici specifici nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, l’uso di stiripentolo non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica.
Sostanze che interferiscono con gli enzimi CYP
Lo stiripentolo è un inibitore degli enzimi CYP2C19 e CYP3A4, CYP2D6 e può incrementare in modo notevole le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da tali enzimi e aumentare il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Gli studi in vitro hanno suggerito che la fase 1 del metabolismo dello stiripentolo è catalizzato da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi. Si consiglia di prestare particolare attenzione nei casi in cui lo stiripentolo è combinato con altre sostanze che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi.
Gli studi clinici pivotal non hanno incluso i bambini di età inferiore ai 3 anni. Di conseguenza, si raccomanda che i bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 3 anni siano monitorati con attenzione durante la terapia con stiripentolo.
Gravidanza
Rischio collegato all’epilessia e a medicinali antiepilettici in generale
È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è di 2–3 volte maggiore rispetto al 3% circa rilevato nella popolazione generale. Sebbene altri fattori, per esempio l’epilessia, possa essere una concausa, le prove disponibili indicano che tale aumento è, per larga misura, dovuto alla terapia. Nella popolazione sottoposta a terapia, è stato osservato un incremento delle malformazioni in caso di politerapia.
Tuttavia, una terapia antiepilettica rivelatasi efficace non deve essere interrotta durante la gravidanza, in quanto il peggioramento della malattia può risultare deleteria sia per la madre che per il feto.
Rischio collegato all’uso di stiripentolo
Non sono disponibili dati relativi alle gravidanze esposte. Gli studi su animali, alle dosi non maternotossiche, non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo post–natale (vedere paragrafo 5.3). Considerate le indicazioni, non è prevista la somministrazione di stiripentolo durante la gravidanza e nelle donne in età fertile. La decisione clinica riguardo all’uso di stiripentolo durante la gravidanza dovrà essere presa in base alle caratteristiche individuali del paziente, prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici. È necessaria molta cautela nel prescriverlo alle donne in gravidanza. Si consiglia l’uso di un metodo contraccettivo efficace.
Durante la gravidanza
Una terapia anticonvulsiva efficace con stiripentolo non deve essere sospesa durante la gravidanza, poiché il peggioramento della malattia è potenzialmente dannoso sia per la madre che per il feto.
Allattamento
In assenza di studi sull’uomo relativi all’escrezione di latte materno e dato che lo stiripentolo passa liberamente dal plasma al latte nella capra, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento. Nel caso in cui si decida di continuare la terapia di stiripentolo durante l’allattamento al seno, il neonato allattato deve essere tenuto sotto attenta osservazione per eventuali eventi avversi.
Fertilità
Negli studi su animali, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). In assenza di dati clinici disponibili, i rischi potenziali sull’uomo non sono noti.
Riepilogo del profilo di sicurezza
I più comuni effetti indesiderati di Diacomit (rilevati su più di 1 paziente su 10) sono anoressia, perdita di peso, insonnia, sonnolenza, atassia, ipotonia e distonia.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riscontrate con maggiore frequenza sono le seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a< 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere valutata in base ai dati disponibili).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi ed organi (Terminologia MedDRA) | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia La neutropenia grave persistente di solito si risolve spontaneamente alla sospensione di Diacomit. | Trombocitopenia* | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, perdita di appetito, perdita di peso (in particolare in terapia concomitante con sodio valproato) | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Aggressività, irritabilità, disturbi del comportamento, comportamento oppositivo, ipereccitabilità, disturbi del sonno | ||
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza, atassia, ipotonia, distonia | Ipercinesia | ||
| Patologie dell’occhio | Diplopia (se utilizzato in concomitanza con carbamazepina) | |||
| Patologie gastrointestinali | Nausea, vomito | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Fotosensibilità, rash e allergie cutanee, orticaria | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | |||
| Esami diagnostici | Aumento delle γGT (in particolare in terapia concomitante con carbamazepina e valproato). | Alterazione delle prove di funzionalità epatica |
Descrizione di alcune reazioni avverse
Molte delle reazioni avverse sopra descritte sono spesso dovute a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali anticonvulsanti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) e possono regredire con la riduzione della dose di detti medicinali.
*I dati sulla trombocitopenia derivano sia da test clinici e che dall’esperienza post–marketing.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato.
Nucleo della capsula
Povidone K29/32
Sodio amido glicolato (tipo A)
Magnesio stearato
Rivestimento della capsula
Gelatina
Diossido di titanio (E171)
Eritrosina (E127)
Indigotina (E132)
Conservare nella confezione originale, per tenere il medicinale al riparo dalla luce.