Negli adulti la dose giornaliera media è di 300 mg una volta al giorno.
Quando i valori elevati di uricemia e/o uricuria rendono necessarie dosi maggiori, il medico può aumentare la dose fino ad un massimo di 800 mg suddivisa in 2–3 somministrazioni giornaliere dopo i pasti.
Al fine di ridurre la possibilità di attacchi acuti di gotta si consiglia di iniziare il trattamento a basse dosi (100 mg) con incrementi settimanali di 100 mg sino ad ottenere il dosaggio ottimale di mantenimento.
La normalizzazione del tasso uricemico si raggiunge in un periodo di 1–3 settimane. Per la prevenzione delle nefropatie uratiche secondarie, conseguenti all’eccessivo catabolismo nucleoproteico nelle malattie neoplastiche, il trattamento con ZYLORIC deve essere praticato, quando possibile, prima della terapia citotossica al fine di correggere eventuali iperuricemia e/o iperuricuria preesistenti.
La terapia con ZYLORIC può essere mantenuta durante la terapia antimitotica e si può anche protrarre a tempo indeterminato nella profilassi dell’iperuricemia eventualmente insorgente durante le crisi naturali della malattia. Nel trattamento prolungato una dose di 300–400 mg/die di allopurinolo è di solito sufficiente a normalizzare il livello uricemico. Dal momento che l’allopurinolo ed i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso il rene, in caso di scarsa funzionalità di questo organo si può verificare un prolungamento dell’emivita plasmatica del farmaco.
Per evitare possibili rischi a ciò conseguenti, si può iniziare il trattamento con una dose di 100 mg di allopurinolo al giorno, aumentando la dose solo se i valori dei livelli urinari o sierici di urato non si riducono adeguatamente.
In alternativa al trattamento suggerito, per la posologia ci si può basare sui valori della clearance della creatinina, secondo lo schema seguente:
| Clearance della creatinina | Dose |
| superiore a 20 ml/min | 300 mg/die |
| tra 10 e 20 ml/min | 100–200 mg/die |
| inferiore a 10 ml/min | 100 mg/die o a più lunghi intervalli |
L’allopurinolo ed i suoi metaboliti sono eliminati attraverso la dialisi renale. Nei pazienti sottoposti ad emodialisi due o tre volte la settimana è consigliabile una dose di 300–400 mg di ZYLORIC immediatamente dopo ogni dialisi. Nessun’altra somministrazione andrà effettuata tra una seduta dialitica e l’altra.
Nei pazienti anziani particolare attenzione andrà posta nel mantenere il dosaggio al minimo necessario al mantenimento di normali livelli sierici ed urinari di acido urico.
Nei ragazzi e bambini al di sotto dei 15 anni la dose è di 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno, ovvero 100–400 mg al giorno. L’indicazione nei bambini è tuttavia rara (leucemie e certi disordini enzimatici come la Sindrome di Lesch–Nyhan).
ZYLORIC va preso preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno, dopo un pasto.
Zyloric deve essere sospeso immediatamente quando si verificano rash cutaneo od altri segni e sintomi di ipersensibilità. Zyloric deve essere interrotto immediatamente e definitivamente ai primi segni d’intolleranza.
Sindrome da ipersensibilità, sindrome di Stevens–Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN)
Le reazioni da ipersensibilità all’allopurinolo possono manifestarsi in modi molto diversi, comprendendo l’esantema maculo–papulare, la sindrome da ipersensibilità (nota anche come DRESS), la sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica (SSJ/TEN).
Queste reazioni sono diagnosi cliniche; la loro comparsa costituisce la base per la decisione clinica. Se tali reazioni si verificano in qualunque momento durante il trattamento, l’allopurinolo deve essere sospeso immediatamente. La ri–somministrazione (re–challenge) non deve essere intrapresa in pazienti con sindrome di ipersensibilità e SSJ/TEN. I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee da ipersensibilità.
I pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Il rischio più alto di insorgenza di SJS e TEN si ha nelle prime otto settimane di trattamento.
Se si verificano i sintomi o i segni di SJS o TEN (per esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa), il trattamento con ZYLORIC deve essere sospeso.
I migliori risultati nella gestione della SJS e della TEN si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata interruzione della terapia con qualsiasi farmaco sospetto. Una precoce sospensione è associata ad una migliore prognosi.
Se il paziente ha sviluppato SJS o TEN con l’uso di ZYLORIC, ZYLORIC non deve essere più riutilizzato in questo paziente.
In casi rari la reazione allergica si manifesta come un disturbo da ipersensibilità ritardata multi–organo (nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS) con febbre, vasculite, linfadenopatia, pseudo–linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, test di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici in varia combinazione. Anche altri organi (es. fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon) possono essere coinvolti. Se si manifestano anoressia, perdita di peso o prurito in pazienti in terapia con ZYLORIC, è opportuno includere nella valutazione diagnostica un esame della funzionalità epatica.
In pazienti con preesistenti malattie epatiche si raccomanda di eseguire periodici esami della funzionalità epatica e di adottare dosi opportunamente ridotte del farmaco.
Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi più facilmente in pazienti con disturbi della funzionalità renale che assumano contemporaneamente ZYLORIC e tiazidici.
Pertanto, in tale contesto clinico, la suddetta associazione va somministrata con cautela e i pazienti vanno tenuti sotto stretta osservazione.
Allele HLA–B*5801
E’ stato dimostrato che l’allele HLA–B*5801 è associato al rischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilità correlata all’allopurinolo e la SJS/TEN. La frequenza dell’allele HLA–B*5801 varia ampiamente tra le varie etnie: fino al 20% nella popolazione Han Cinese, circa il 12% nella popolazione Coreana e 1–2% negli individui di origine Giapponese o Europea. L’uso della genotipizzazione, come strumento di screening per la decisione di iniziare o meno un trattamento con allopurinolo, non è stato stabilito. Se il paziente è un portatore noto di HLA–B*5801, l’uso di allupurinolo può essere considerato se si ritiene che i benefici superino i rischi. E’ richiesta una vigilanza aggiuntiva per segnali di sindrome da ipersensibilità o SJS/TEN ed il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente il trattamento al primo apparire di sintomi.
L’iperuricemia asintomatica non è generalmente considerata di per sè una indicazione all’uso di ZYLORIC. Modifiche dietetiche e nell’assunzione di fluidi, unitamente al trattamento della condizione di base, possono correggere l’uricemia.
Il trattamento con allopurinolo non deve essere iniziato fino a che non sia completamente terminato un precedente attacco acuto di gotta, dal momento che il trattamento con allopurinolo può indurre ulteriori attacchi. Qualora si sviluppi un attacco acuto in pazienti in trattamento con allopurinolo, la terapia deve proseguire con il medesimo dosaggio, mentre l’attacco acuto va trattato con un adeguato farmaco antiinfiammatorio.
All’inizio del trattamento con ZYLORIC può presentarsi un attacco acuto di gotta anche in soggetti normouricemici. E’ consigliabile pertanto all’inizio del trattamento, somministrare profilatticamente dosi di mantenimento di colchicina. E’ inoltre consigliabile iniziare il trattamento con una dose bassa (100 mg/die) e aumentarla di 100 mg a intervalli settimanali fino a raggiungere una uricemia di 6 mg/100 ml e senza superare la dose massima consigliata (800 mg/die). Può essere necessario in alcuni casi l’uso di colchicina o altri antiinfiammatori per sopprimere attacchi di gotta. Gli attacchi di solito divengono più brevi e meno gravi dopo alcuni mesi di terapia. La mobilizzazione degli urati dai depositi tissutali che causa la fluttuazione del livello ematico di acido urico può rappresentare una possibile spiegazione per questi episodi.
Anche con adeguata terapia con ZYLORIC possono essere necessari molti mesi per giungere al controllo degli attacchi acuti.
E’ opportuno mantenere un apporto di liquidi tale da determinare un volume giornaliero di urine di almeno 2 litri, con urine neutre o leggermente alcaline per evitare la teorica possibilità di formazione di calcoli di xantina e contribuire a prevenire la precipitazione di urati in pazienti che assumono concomitante terapia uricosurica.
Una terapia adeguata con ZYLORIC comporta la dissoluzione di calcoli renali di acido urico con il rischio remoto di blocco dei medesimi nell’uretere.
In alcuni pazienti con malattie renali preesistenti o con bassa clearance degli urati è stata riscontrata una elevazione dell’azotemia durante la terapia con ZYLORIC.
Nonostante non sia stato identificato il meccanismo responsabile di ciò, i pazienti con alterata funzione renale dovrebbero essere accuratamente osservati all’inizio della somministrazione di ZYLORIC. Se il disturbo della funzionalità renale aumenta, il dosaggio del farmaco va ridotto o ne va sospesa la somministrazione.
Tra i pazienti in cui la disfunzione renale è aumentata dopo l’inizio della terapia con ZYLORIC, erano presenti malattie concomitanti quali mieloma multiplo o insufficienza cardiaca congestizia. L’insufficienza renale è anche frequentemente associata con la nefropatia gottosa e raramente con reazioni di ipersensibilità associata a ZYLORIC.
L’allopurinolo e il suo metabolita attivo primario ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio.
In pazienti in terapia con ZYLORIC è stata riscontrata depressione midollare. La maggior parte di questi pazienti assumeva terapie concomitanti in grado di produrre questo effetto.
Ciò è avvenuto ad una distanza dall’inizio della terapia con ZYLORIC variabile tra 6 settimane e 6 anni.
Raramente singoli pazienti in terapia con il solo ZYLORIC possono sviluppare depressione midollare di grado variabile, a carico di una o più linee cellulari.
In pazienti con ridotta funzionalita’ epatica o renale va impiegato un dosaggio ridotto. I pazienti in trattamento per ipertensione o insufficienza cardiaca, ad esempio con diuretici o ACE inibitori, possono avere una concomitante insufficienza renale e pertanto in tale gruppo di pazienti l’allopurinolo va usato con cautela.
In pazienti con diminuita funzionalità renale o con malattie concomitanti che possono ripercuotersi sulla funzionalità renale come l’ipertensione o il diabete mellito va periodicamente controllata la funzione renale, in particolare l’azotemia e la creatininemia o la clearance della creatinina ed eventualmente riadattato il dosaggio di ZYLORIC.
Questo medicinale contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.
In caso di sofferenza muscolare, è opportuno intraprendere un dosaggio dei livelli di CPK e di altri indicatori di danno muscolare. L’alterazione di questi parametri comporta la sospensione della terapia.
Teratogenesi
Uno studio nei topi trattati con dosi intraperitoneali di 50 o 100 mg/kg al decimo o tredicesimo giorno di gestazione ha evidenziato anomalie fetali, tuttavia in uno studio simile sui ratti trattati con 120 mg/kg al dodicesimo giorno di gestazione non sono state osservate anomalie. Ampi studi con alte dosi orali di allopurinolo nel topo fino a 100 mg/kg/die, nel ratto fino a 200 mg/kg/die e nel coniglio fino a 150 mg/kg/die dall’ottavo al sedicesimo giorno di gestazione non hanno evidenziato teratogenicità. Uno studio in vitro effettuato adoperando ghiandole salivari fetali di topo in coltura per evidenziare eventuale embriotossicità ha indicato che l’allopurinolo non dovrebbe causare embriotossicità senza una concomitante tossicità materna.
Gravidanza e fertilità
In uno studio condotto con alte dosi di allopurinolo intraperitoneale nel topo, si sono osservate anormalità fetali, ma in ulteriori studi con allopurinolo per via orale, effettuati nel ratto e nel coniglio, non si è osservata alcuna anormalità. Non è disponibile un’evidenza sufficiente circa la sicurezza di impiego di ZYLORIC nella gravidanza umana, sebbene sia stato ampiamente usato per molti anni senza che si siano manifestate conseguenze negative apparenti.
L’impiego in gravidanza è raccomandato solo quando non esista una alternativa più sicura e quando la malattia di per sè comporti un rischio per la madre o il feto.
Allattamento
I dati indicano che allopurinolo e ossipurinolo sono escreti nel latte materno umano. Concentrazioni di 1,4 mg/litro di allopurinolo e di 53,7 mg/litro di ossipurinolo sono state rilevate nel latte di una donna che assumeva 300 mg al giorno di allopurinolo.
Non essendoci dati relativi agli effetti di allopurinolo o dei suoi metaboliti sul bambino allattato al seno, la somministrazione di ZYLORIC ad una madre che allatta va effettuata con cautela.
L’incidenza degli effetti indesiderati può variare in base alla dose ricevuta ed anche alla eventuale somministrazione concomitante di altri agenti terapeutici.
Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse al farmaco riportate di seguito sono stime: per la maggior parte delle reazioni non sono disponibili dati idonei per calcolare l’incidenza. Le reazioni avverse al farmaco identificate attraverso monitoraggio post–marketing, sono da considerare rare o molto rare. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione:
Molto comune ≥1/10 (≥10%)
Comune ≥1/100 e <1/10 (≥1% e <10%)
Non comune ≥1/1.000 e <1/100 (≥0,1% e <1%)
Raro ≥1/10.000 e <1/1.000 (≥0,01% e <0,1%)
Molto raro <1/10.000 (<0,01%)
Le reazioni avverse associate ad allopurinolo sono rare nella totalità della popolazione trattata e sono per la maggior parte di lieve entità. L’incidenza è maggiore in presenza di disturbi renali e/o epatici.
Infezioni e infestazioni
Molto raro: foruncolosi
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia, leucocitosi, pancitopenia
Sono stati riportati casi molto rari di trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica, particolarmente in soggetti con insufficienza renale e/o epatica; ciò determina la necessità di prestare particolare attenzione a questo gruppo di pazienti.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni da ipersensibilità
Molto raro: Sindrome da ipersensibilità o DRESS, linfoadenopatia angioimmunoblastica
Sono state segnalate raramente gravi reazioni di ipersensibilità, compreso la sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo).
Un disturbo da ipersensibilità ritardata multi – organo (nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS) con febbre, rash, vasculite, linfoadenopatia, pseudo–linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epato–splenomegalia, test di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici, si manifesta in varie combinazioni. Altri organi possono anche essere coinvolti (es. fegato, polmoni, reni,
pancreas, miocardio e colon). Se tali reazioni si verificano, in qualunque momento durante il trattamento, il trattamento con allupirinolo deve essere sospeso immediatamente e in modo permanente.
Quando si sono verificate reazioni da ipersensibilità generalizzate, le alterazioni renali e/o epatiche erano generalmente presenti, in particolare quando l’esito è stato fatale.
E’ stato riportato molto raramente shock anafilattico. E’ stata descritta molto raramente, a seguito di biopsia per linfoadenopatia generalizzata, linfoadenopatia angioimmunoblastica, che sembra essere reversibile dopo sospensione di allopurinolo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: diabete mellito, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
Molto raro: depressione
Patologie del sistema nervoso
Molto raro: coma, paralisi, atassia, neuropatia, parestesie, sonnolenza, cefalea, alterazioni del gusto
Patologie dell’occhio
Molto raro: cataratta, disturbi visivi, alterazioni maculari
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Molto raro: vertigini
Patologie cardiache
Molto raro: angina, bradicardia
Patologie vascolari
Molto raro: ipertensione
Patologie gastrointestinali
Non comune: vomito, nausea
Molto raro: ematemesi ricorrente, steatorrea, stomatite, alterazioni dell’alvo, emorragia gastrointestinale.
Nei primi studi clinici, sono stati segnalati casi di nausea e vomito. Dati più recenti suggeriscono che tali reazioni non costituiscono un problema significativo e possono essere evitate assumendo allopurinolo dopo i pasti.
Patologie epatobiliari
Non comune: aumento asintomatico dei valori dei test di funzionalità epatica
Raro: epatite (compresa necrosi epatica ed epatite granulomatosa)
E’ stata riportata disfunzione epatica senza manifesta evidenza di ipersensibilità più generalizzata.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash
Raro: Sindrome di Stevens–Johnston (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), angioedema, eruzione fissa da farmaco
Molto raro: alopecia, scolorimento dei capelli.
Le reazioni cutanee sono le reazioni più comuni e possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Possono essere pruriginose, maculopapulari, a volte squamose, a volte purpuriche e raramente esfoliative. L’allopurinolo deve essere sospeso IMMEDIATAMENTE quando si presentano tali reazioni. Dopo la guarigione da reazioni lievi, se si desidera, l’allopurinolo può essere re–introdotto a basso dosaggio (per esempio 50 mg/die) ed aumentato gradualmente. Se si ripresenta il rash l’allopurinolo deve essere DEFINITIVAMENTE sospeso in quanto possono presentarsi reazioni di ipersensibilità più gravi.
Il rischio di gravi reazioni cutanee come la SJS e la TEN non è costante nel tempo ma appare essere limitato alle prime 8 settimane di trattamento ed è maggiore nei pazienti che assumevano 200 mg o più di allopurinolo. In questo periodo il rischio stimato in eccesso di queste gravi reazioni cutanee è di 1,5 casi/settimana per millione di pazienti esposti al farmaco.
E’ stato osservato che l’angioedema si verifica con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata all’allopurinolo.
Patologie renali e urinarie
Molto raro: ematuria, uremia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: infertilità maschile, disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto raro: edema, malessere generale, astenia, febbre
E’ stato osservato che la febbre si verifica con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata all’allopurinolo (vedere Disturbi del sistema immunitario).
Sono stati inoltre segnalati: diarrea, gastrite, dispepsia, dolori addominali intermittenti, epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia, neuriti, insufficienza renale, miopatie, epistassi, ecchimosi, angioite necrotizzante, pericardite, disturbi vascolari periferici, tromboflebiti, vasodilatazione, ipercalcemia, iperlipemia, pancreatite emorragica, aumento di volume delle ghiandole salivari, edema della lingua, anoressia, broncospasmo, asma, faringite, rinite, irite, congiuntivite, ambliopia, paralisi, neurite ottica, confusione, capogiro, paralisi agli arti inferiori, diminuzione della libido, tinnito, insonnia, enuresi notturna, nefrite.
Durante la fase iniziale di terapia con ZYLORIC, come con gli uricosurici, possono verificarsi attacchi acuti di gotta articolare. Pertanto è consigliabile un trattamento preventivo, per almeno un mese, con un antiinfiammatorio o colchicina (vedere sez. 4.2 e sez. 4.4).
Quando la formazione di urati è aumentata, (p.e. neoplasie e relativa terapia, sindrome di Lesch–Nyhan) si può avere precipitazione di xantina nel tratto urinario (vedere sez. 4.4).
In pazienti che hanno sviluppato gotta clinica in seguito a glomerulonefrite cronica o pielonefrite cronica è stata osservata albuminuria. L’apporto di liquidi dovrebbe essere tale da assicurare un adeguato volume urinario.
Sono stati osservati cristalli di xantina nel tessuto muscolare di pazienti in terapia con allopurinolo: ciò non sembra tuttavia avere significato clinico.
lattosio, amido di mais, povidone, magnesio stearato
Conservare in luogo asciutto.