Posologia – Adulti
Incremento della dose e dose di mantenimento
Zonegran può essere assunto in monoterapia o essere aggiunto alla terapia esistente negli adulti. La dose deve essere titolata in base all’effetto clinico. Gli incrementi della dose e le dosi di mantenimento raccomandati sono riportati nella Tabella 1. Alcuni pazienti, soprattutto quelli che non assumono agenti induttori del CYP3A4, possono rispondere a dosi inferiori.
Sospensione
Nel caso in cui sia necessario interrompere il trattamento con Zonegran, la sospensione deve essere effettuata gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti adulti, è stata applicata una riduzione delle dosi di 100 mg a intervalli settimanali, con contemporaneo aggiustamento delle dosi degli altri farmaci antiepilettici (ove necessario).
Tabella 1. Adulti – Incremento della dose e regime di mantenimento raccomandati
| Regime di trattamento | Fase di titolazione | Dose di mantenimento abituale | ||
| Monoterapia – Pazienti adulti di nuova diagnosi | Settimana 1 + 2 | Settimana 3 + 4 | Settimana 5 + 6 | 300 mg al giorno (una volta al giorno). Se è necessaria una dose più elevata: aumentare ad intervalli di due settimane, con incrementi di 100 mg, fino a un massimo di 500 mg |
| 100 mg/die (una volta al g iorno) | 200 mg/die (una volta al giorno) | 300 mg/die (una volta al giorno) | ||
| Terapia aggiuntiva – con agenti induttori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) | Settimana 1 | Settimana 2 | Settimana da 3 a 5 | da 300 a 500 mg al giorno (una volta al giorno o divisi in due volte al giorno). |
| 50 mg/die (divisi in due dosi) | 100 mg/die (divisi in due dosi) | Aumentare ad intervalli settimanali con incrementi di 100 mg | ||
| – senza agenti induttori del CYP3A4; o con insufficienza renale o epatica | Settimana 1 + 2 | Settimana 3 + 4 | Settimana da 5 a 10 | da 300 a 500 mg al giorno (una volta al giorno o divisi in due volte al giorno). Alcuni pazienti possono rispondere a dosi più basse. |
| 50 mg/die (divisi in due dosi) | 100 mg/die (divisi in due dosi) | Aumentare ad intervalli di due settimane con incrementi fino a 100 mg | ||
Raccomandazioni posologiche generali per Zonegran in popolazioni di pazienti speciali
Popolazione pediatrica (a partire da 6 anni di età) Incremento della dose e dose di mantenimento
Zonegran deve essere aggiunto alla terapia esistente nei pazienti pediatrici a partire da 6 anni età. La dose deve essere titolata in base all’effetto clinico. Gli incrementi della dose e le dosi di mantenimento raccomandati sono riportati nella Tabella 2. Alcuni pazienti, soprattutto quelli che non assumono agenti induttori del CYP3A4, possono rispondere a dosi inferiori.
I medici devono portare all’attenzione dei pazienti pediatrici e dei loro genitori/delle persone che si prendono cura di loro la Sezione di avvertimento per i pazienti (nel foglio illustrativo) relativamente alla prevenzione dei colpi di calore (vedere paragrafo 4.4: Popolazione pediatrica).
Tabella 2. Popolazione pediatrica (a partire da 6 anni di età) – Incremento della dose e regime di mantenimento raccomandati
| Regime di trattamento | Fase di titolazione | Dose di mantenimento abituale | ||
| Terapia aggiuntiva– con agenti induttori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) | Settimana 1 | Settimana da 2 a 8 | Pazienti di peso da 20 a 55 kga | Pazienti di peso > 55 kg |
| 1 mg/kg/die (una volta al giorno) | Aumentare a intervalli settimanali con incrementi di 1 mg/kg | da 6 a 8 mg/kg/die (una volta al giorno) | 300–500 mg/die (una volta al giorno) | |
| – senza agenti induttori del CYP3A4 | Settimana 1 + 2 | Settimane ≥ 3 | da 6 a 8 mg/kg/die (una volta al giorno) | 300–500 mg/die (una volta al giorno) |
| 1 mg/kg/die (una volta al giorno) | Aumentare a intervalli di due settimane con incrementi di 1 mg/kg | |||
Nota:
a. Per assicurare il mantenimento di una adeguata dose terapeutica, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino ed aggiustare la dose ad ogni variazione, fino a un peso corporeo di 55kg. La posologia è 6–8mg/kg/die fino a una dose massima di 500 mg/die.
La sicurezza e l’efficacia di Zonegran nei bambini di età inferiore a 6 anni, o di peso corporeo inferiore a 20 kg, non sono state ancora stabilite.
Esistono dati limitati in studi clinici in pazienti di peso corporeo inferiore a 20 kg. Pertanto, i bambini a partire da 6 anni di età e con peso corporeo inferiore a 20 kg devono essere trattati con cautela.
Sospensione
Nel caso in cui sia necessario interrompere il trattamento con Zonegran, la sospensione deve essere effettuata gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti pediatrici, la riduzione graduale della dose è stata completata riducendo la posologia a intervalli settimanali con decrementi di circa 2 mg/kg (ossia coerentemente con il programma illustrato nella Tabella 3).
Tabella 3. Popolazione pediatrica (a partire da 6 anni di età) – Programma di riduzione graduale della dose raccomandato
| Peso | Riduzione a intervalli settimanali con decrementi di: |
| 20–28 kg | da 25 a 50 mg / die* |
| 29–41 kg | da 50 a 75 mg / die* |
| 42–55 kg | 100 mg / die* |
| >55 kg | 100 mg / die* |
Nota:
* Tutte le dosi sono da intendersi una volta al giorno.
Anziani
Si deve usare cautela all’inizio del trattamento con Zonegran in pazienti anziani, in quanto esistono informazioni limitate sull’uso di Zonegran in questi pazienti. I medici che prescrivono il farmaco devono tenere conto anche del profilo di sicurezza di Zonegran (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con compromissione della funzione renale
Occorre prestare cautela nel trattamento con Zonegran di pazienti con una ridotta funzionalità renale, in quanto per tali pazienti esistono informazioni limitate per cui potrebbe essere necessaria una più lenta titolazione. Dato che la zonisamide e i suoi metaboliti vengono escreti per via renale, il trattamento deve essere interrotto in pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta o laddove si osservi un aumento sostenuto, clinicamente significativo, della creatinina sierica.
Nei soggetti con funzione renale compromessa, la clearance renale delle singole dosi di zonisamide era positivamente correlata alla clearance della creatinina. L’AUC plasmatica della zonisamide risultava aumentata del 35% nei soggetti con clearance della creatinina < 20 ml/min.
Pazienti con compromissione della funzione epatica
L’uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è stato studiato. L’uso nei pazienti con grave insufficienza epatica non è pertanto raccomandato. Occorre avere cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata nei quali potrebbe essere necessaria una più lenta titolazione di Zonegran.
Modo di somministrazione
Zonegran capsule rigide è per uso orale.
Effetto del cibo
Zonegran può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Rash di natura inspiegabile
In associazione alla terapia con Zonegran possono verificarsi rash gravi, inclusi casi di sindrome di Stevens–Johnson.
Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere la somministrazione di Zonegran in pazienti che sviluppano rash di natura inspiegabile. Tutti i pazienti che sviluppano rash durante l’assunzione di Zonegran devono essere sottoposti ad attenta osservazione, con particolare attenzione ai pazienti a cui vengono somministrati farmaci antiepilettici concomitanti che potrebbero indipendentemente indurre rash cutanei.
Crisi epilettiche al momento della sospensione
In accordo con la pratica clinica attuale, l’interruzione di Zonegran nei pazienti con epilessia deve essere effettuata attraverso un graduale decremento della dose, al fine di ridurre la possibilità di comparsa di crisi epilettiche al momento della sospensione. Vi sono dati insufficienti circa la sospensione degli altri farmaci antiepilettici concomitanti, una volta ottenuto il controllo delle crisi con Zonegran somministrato come farmaco in aggiunta, al fine di realizzare la monoterapia con Zonegran. La sospensione di medicinali antiepilettici concomitanti pertanto deve essere effettuata con cautela.
Reazioni ai sulfamidici
Zonegran è un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico. Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, moltoraramente fatali.
Sono stati segnalati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi. Vi sono informazioni insufficienti per valutare l’eventuale relazione tra dose /durata del trattamento e questi eventi.
Ideazione e comportamento suicidari
Ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Anche una meta–analisi di studi clinici randomizzati controllati verso placebo, condotti su medicinali antiepilettici, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di comparsa di ideazione e comportamento suicidari. Non è noto il meccanismo di questo rischio e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio per Zonegran.
I pazienti devono essere pertanto monitorati per rilevare segni di ideazione e comportamento suicidari ed eventualmente deve considerarsi un trattamento appropriato. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere informati della necessità di consultare il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
Calcoli renali
In alcuni pazienti, particolarmente quelli con predisposizione allo sviluppo di nefrolitiasi, può esservi un rischio maggiore di calcolosi renale e di segni e sintomi correlati, quali colica renale, dolore renale o dolore al fianco. La nefrolitiasi può causare danni renali cronici. I fattori di rischio di nefrolitiasi includono pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di tali fattori di rischio può essere un predittore affidabile dell’esordio di calcolosi durante il trattamento con zonisamide. I pazienti che assumono altre terapie a rischio di sviluppo di nefrolitiasi possono presentare un rischio maggiore. Un aumento dell’assunzione di liquidi e della diuresi può contribuire a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, in particolar modo nei soggetti con fattori di rischio predisponenti.
Acidosi metabolica
Il trattamento con Zonegran è associato ad acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (ossia una riduzione del bicarbonato sierico al di sotto del range di normalità, in assenza di alcalosi respiratoria cronica). Tale acidosi metabolica è causata da perdita di bicarbonato a livello renale, dovuta all’effetto inibitorio della zonisamide sull’anidrasi carbonica. Questo squilibrio elettrolitico è stato osservato con l’uso di Zonegran in studi clinici controllati verso placebo e nel periodo post–marketing. Generalmente l’acidosi metabolica indotta da zonisamide si verifica all’inizio del trattamento, sebbene possano manifestarsi casi in qualsiasi momento durante il trattamento. La riduzione dei livelli di bicarbonato è solitamente lieve–moderata (riduzione media di circa 3,5 mEq/l a dosi giornaliere di 300 mg negli adulti); raramente nei pazienti possono manifestarsi riduzioni più gravi. Le condizioni mediche o le terapie che predispongono ad acidosi (quali malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato di male epilettico, diarrea, intervento chirurgico, dieta chetogenica o medicinali) possono potenziare gli effetti di riduzione del bicarbonato della zonisamide.
Il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide sembra essere più frequente e grave nei pazienti più giovani. I livelli sierici di bicarbonato devono essere opportunamente valutati e monitorati nei pazienti trattati con zonisamide che hanno condizioni cliniche che predispongono ad un aumento del rischio di acidosi, nei pazienti che presentano un maggiore rischio di sviluppare reazioni avverse dell’acidosi metabolica e nei pazienti con sintomi indicativi di acidosi metabolica. In caso di sviluppo e di persistenza di acidosi metabolica, occorre considerare la possibilità di ridurre la dose o di sospendere Zonegran (con una graduale riduzione del farmaco), perché tale condizione può comportare lo sviluppo di osteopenia.
Se si decide di continuare la somministrazione di Zonegran nonostante la persistenza di acidosi, deve essere considerato un trattamento con alcali.
Zonegran deve essere utilizzato con cautela nei pazienti adulti sottoposti a trattamento concomitante con inibitori dell’anidrasi carbonica, quali topiramato o acetazolamide, in quanto non vi sono dati sufficienti per escludere un’interazione farmacodinamica (vedere anche paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica e paragrafo 4.5).
Colpo di calore
Casi di riduzione della sudorazione e innalzamento della temperatura corporea sono stati segnalati principalmente nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica per l’avvertenza completa).
Occorre avere cautela negli adulti, nel prescrivere Zonegran in concomitanza ad altri medicinali che predispongono i pazienti a disturbi legati al caldo; questi comprendono inibitori dell’anidrasi carbonica e medicinali con attività anticolinergica (vedere anche paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica).
Pancreatite
Nei pazienti che assumono Zonegran e che sviluppano segni e sintomi clinici di pancreatite, si raccomanda di tenere sotto osservazione i livelli di lipasi e amilasi pancreatiche. Se c’è evidenza di pancreatite, in assenza di un’altra causa ovvia, si raccomanda di considerare l’interruzione di Zonegran e istituire un trattamento appropriato.
Rabdomiolisi
Nei pazienti che assumono Zonegran nei quali si sviluppano grave dolore e/o debolezza muscolare, in presenza o assenza di febbre, si raccomanda una valutazione dei marker di danno muscolare, inclusi i livelli sierici di creatinfosfochinasi e aldolasi. In caso di aumento di tali parametri, in assenza di un’altra causa ovvia, quale trauma o crisi di grande male, si raccomanda di considerare l’interruzione di Zonegran e istituire un trattamento appropriato.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono fare uso di contraccezione adeguata durante il trattamento con Zonegran e per un mese dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.6). I medici che sottopongono i pazienti a trattamento con Zonegran devono cercare di assicurarsi che venga utilizzato un mezzo contraccettivo appropriato e di valutare, sulla base del giudizio clinico, se i contraccettivi orali, o i dosaggi dei componenti dei contraccettivi orali, sono adeguati rispetto alla condizione clinica del singolo paziente.
Peso corporeo
Zonegran può causare dimagrimento. Può essere considerata l’assunzione di un integratore alimentare o un maggiore apporto alimentare, se il paziente mostra calo ponderale o se è sottopeso nel corso della terapia. Se si verifica un dimagrimento indesiderato cospicuo, deve essere considerata l’interruzione di Zonegran. La perdita di peso è potenzialmente più grave nei bambini (vedere paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica).
Popolazione pediatrica
Le suddette avvertenze e precauzioni sono valide anche per i pazienti adolescenti e pediatrici. Le avvertenze e preoccupazioni che seguono concernono maggiormente i pazienti pediatrici ed adolescenti.
Colpo di calore e disidratazione
Prevenzione dell’ ipertermia e della disidratazione nei bambini
Zonegran può ridurre i livelli di sudorazione nei bambini e portare ad ipertermia e se il bambino non viene opportunamente trattato, può causare danno cerebrale e morte. I bambini sono maggiormente a rischio, soprattutto quando la temperatura esterna è elevata..
Mentre un bambino assume Zonegran:
Il bambino deve mantenersi fresco, specialmente in presenza di temperature molto alte
Il bambino deve evitare qualsiasi attività fisica intensa, specialmente in caso di temperature elevate
Il bambino deve bere abbondante acqua fredda
Il bambino non deve assumere questi medicinali:
inibitori dell’anidrasi carbonica (come topiramato e acetazolamide) e farmaci anticolinergici (come clomipramina, idrossizina, difenidramina, aloperidolo, imipramina e ossibutinina).
IN PRESENZA DI UNA DELLA SITUAZIONI SEGUENTI, IL BAMBINO RICHIEDE URGENTE ATTENZIONE MEDICA:
La pelle è molto calda ma la sudorazione è scarsa o assente, oppure il bambino avverte confusione, oppure crampi muscolari o i suoi battiti del cuore o la sua respirazione risultano accelerati.
Portare il bambino in un luogo fresco e all’ombra
Tenere la pelle del bambino fresca con dell’acqua
Dare da bere acqua fredda al bambino
Casi di riduzione della sudorazione e innalzamento della temperatura corporea sono stati segnalati principalmente nei pazienti pediatrici. In alcuni casi è stato diagnosticato colpo di calore che ha richiesto il trattamento ospedaliero. È stato riferito colpo di calore che ha richiesto trattamento ospedaliero e ha portato al decesso. La maggior parte delle segnalazioni si è verificata durante periodi di caldo. I medici devono discutere con i pazienti, o con coloro che se ne prendono cura, della potenziale gravità dei colpi di calore, delle situazioni in cui essi possono verificarsi, nonché delle iniziative da prendere nell’eventualità della comparsa di segni o sintomi. I pazienti, o coloro che se ne prendono cura, devono essere avvertiti della necessità di mantenere l’idratazione ed evitare l’esposizione a temperature eccessive e sforzi fisici intensi, a seconda delle condizioni del paziente. I prescrittori devono portare all’attenzione dei pazienti pediatrici e dei loro genitori/delle persone che si prendono cura di loro i consigli forniti nel Foglio illustrativo relativamente alla prevenzione dei colpi di calore e dell’ipertermia nei bambini. Nell’eventualità di segni o sintomi di disidratazione, oligoidrosi o temperature corporee elevate, considerare l’interruzione di Zonegran.
Zonegran non deve essere usato come farmaco concomitante nei pazienti pediatrici, con altri medicinali che predispongono i pazienti a disturbi legati al caldo; questi comprendono inibitori dell’anidrasi carbonica e medicinali con attività anticolinergica.
Peso corporeo
La perdita ponderale, con conseguente deterioramento delle condizioni generali e la mancata assunzione dei farmaci antiepilettici, è stata correlata a un esito letale (vedere paragrafo 4.8). Zonegran non è raccomandato nei pazienti pediatrici sottopeso (definizione in conformità con le categorie OMS per l’IMC regolato in base all’età) o inappetenti.
L’incidenza della riduzione ponderale è coerente nelle varie fasce di età (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, considerata la potenziale gravità della perdita di peso corporeo nei bambini, è necessario il monitoraggio ponderale in questa popolazione. Considerare la somministrazione di integratori alimentari o l’aumento dell’assunzione di cibo se il peso del paziente non aumenta in modo congruo con le tabelle di crescita, altrimenti Zonegran deve essere interrotto.
Vi sono dati limitati da studi clinici in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg. Pertanto, è necessario trattare con cautela i bambini a partire da 6 anni di età con peso corporeo al di sotto di 20 kg. Non è noto l’effetto a lungo termine del calo ponderale sulla crescita e lo sviluppo nella popolazione pediatrica.
Acidosi metabolica
Il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide sembra essere più frequente e grave nei pazienti pediatrici e adolescenti. E’ necessario procedere a una valutazione e a un monitoraggio opportuni dei livelli sierici di bicarbonato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4 – Acidosi metabolica per l’avvertenza completa; vedere paragrafo 4.8 per l’incidenza dei bassi livelli di bicarbonato). Non è noto l’effetto a lungo termine di bassi livelli di bicarbonato sulla crescita e lo sviluppo.
Zonegran non deve essere usato come farmaco concomitante nei pazienti pediatrici, con altri inibitori dell’anidrasi carbonica quali topiramato e acetazolamide (vedere paragrafo 4.5).
Calcoli renali
Si è verificata calcolosi nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4 Calcoli renali per l’avvertenza completa). Alcuni pazienti, particolarmente quelli con predisposizione a nefrolitiasi, possono presentare un rischio maggiore di calcolosi renale e di segni e sintomi correlati, quali colica renale, dolore renale o dolore al fianco. La nefrolitiasi può causare danni renali cronici. I fattori di rischio di nefrolitiasi includono pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di tali fattori di rischio può essere un predittore affidabile dell’esordio di calcolosi durante il trattamento con zonisamide.
L’aumento dell’assunzione di liquidi e dell’escrezione urinaria possono aiutare a ridurre il rischio di calcolosi, particolarmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti. L’ecografia renale deve essere eseguita a discrezione del medico. Se si rileva la presenza di calcoli renali, interrompere il trattamento con Zonegran.
Disfunzione epatica
Livelli elevati di parametri epatobiliari quali alanina aminotransferasi (ALT), aspartato amino transferasi (AST), gamma–glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina sono stati osservati in pazienti pediatrici e adolescenti, senza alcun andamento coerente nelle osservazioni di valori oltre il limite superiore della norma. Tuttavia, se si sospetta un evento epatico, valutare la funzionalità epatica e considerare l’interruzione di Zonegran.
Cognizione
La compromissione cognitiva nei pazienti epilettici è stata associata alla patologia di fondo e/o alla somministrazione delle terapie antiepilettiche. In uno studio controllato verso placebo sulla somministrazione di zonisamide a pazienti pediatrici e adolescenti, la percentuale di pazienti con compromissione cognitiva è stata numericamente maggiore nel gruppo zonisamide, rispetto al gruppo placebo.
Donne potenzialmente fertili
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zonegran e per un mese dopo la sua interruzione.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso della zonisamide in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Zonegran non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, secondo il giudizio del medico, e solo se si ritiene che il potenziale beneficio giustifichi il rischio per il feto. La necessità di trattamento antiepilettico deve essere esaminata nelle pazienti che pianificano una gravidanza. Se viene prescritto Zonegran, si raccomanda un attento monitoraggio.
Deve essere fornita una consulenza specialistica alle donne con probabilità di iniziare una gravidanza al fine di considerare il trattamento ottimale durante la gravidanza. Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica riguardo ai possibili effetti di Zonegran sul feto e i rischi rispetto ai benefici devono essere discussi con la paziente prima di iniziare il trattamento. Il rischio di difetti alla nascita è aumentato di 2–3 volte nei figli di madri trattate con medicinali antiepilettici. I più frequentemente riportati sono labioschisi, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. Una terapia multipla con medicinali antiepilettici può essere associata ad un rischio di malformazioni congenite maggiore rispetto alla monoterapia.
La terapia antiepilettica non deve essere interrotta improvvisamente, in quanto ciò potrebbe portare a recidiva delle crisi, che potrebbe avere gravi conseguenze per la madre e per il bambino.
Allattamento
La zonisamide è escreta nel latte materno; la concentrazione nel latte materno è simile a quella del plasma materno. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con Zonegran. A causa del lungo tempo di ritenzione della zonisamide nell’organismo, l’allattamento non deve essere ripreso fino a un mese dopo il completamento della terapia con Zonegran.
Fertilità
Non vi sono dati clinici disponibili sugli effetti della zonisamide sulla fertilità nell’uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato cambiamenti nei parametri della fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Riepilogo del profilo di sicurezza
Zonegran è stato somministrato a oltre 1.200 pazienti in studi clinici, più di 400 dei quali hanno assunto Zonegran per almeno 1 anno. Inoltre, vi è un’ampia esperienza post–marketing con la zonisamide in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000.
Va notato che Zonegran è un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico. Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, che molto raramente possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comuni, negli studi controllati di terapia aggiuntiva, sono state sonnolenza, vertigini e anoressia. Le reazioni avverse più comuni, osservate in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungato, sono state riduzione dei livelli di bicarbonato, riduzione dell’appetito e calo ponderale. L’incidenza di riduzione anomala marcata dei livelli sierici di bicarbonato (una riduzione a un valore inferiore a
17 mEq/l e di più di 5 mEq/l) è stata del 3,8%. L’incidenza di un marcato calo ponderale del 20% o più è stata dello 0,7%.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse associate a Zonegran, ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza post–marketing, sono riassunte nelle tabelle seguenti. La frequenza è riportata secondo lo schema seguente:
molto comune ≥1/10
comune ≥1/100, <1/10
non comune ≥1/1.000, <1/100
raro ≥1/10.000, <1/1.000
molto raro <1/10.000
non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
Tabella 4 Reazioni avverse associate a Zonegran, ottenute da studi clinici di terapia aggiuntiva e dalla sorveglianza post–marketing
| Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA) | Molto comune | Comune | Non comune | Molto raro |
| Infezioni ed infestazioni | Polmonite, Infezioni del tratto urinario | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Ecchimosi | Agranulocitosi, Anemia aplastica, Leucocitosi, Leucopenia, Linfoadenopatia, Pancitopenia, Trombocitopenia | ||
| Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA) | Molto comune | Comune | Non comune | Molto raro |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Sindrome di ipersensibilità da farmaci, Rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Ipokaliemia | Acidosi metabolica, acidosi renale tubulare | |
| Disturbi psichiatrici | Agitazione, Irritabilità, Stato confusional e, Depression e | Labilità affettiva, Ansia, Insonnia, Disturbo psicotico | Rabbia, Aggressività, Ideazione suicidaria, Tentativo di suicidio | Allucinazioni |
| Patologie del sistema nervoso | Atassia, Vertigini, Deficit della memoria, Sonnolenza | Bradifrenia, Disturbo dell’attenzione, Nistagmo, Parestesia, Disturbo del linguaggio, Tremore | Convulsioni | Amnesia, Coma, Crisi di grande male, Sindrome miastenica, Sindrome Neurolettica Maligna, Stato di male epilettico |
| Patologie dell’occhio | Diplopia | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, Polmonite da aspirazione, Disturbo respiratorio, Polmonite da ipersensibilità | |||
| Patologie gastrointestinali | Dolori addominali, Costipazione, Diarrea, Dispepsia, Nausea | Vomito | Pancreatite | |
| Patologie epatobiliari | Colecistite, Colelitiasi | Danno epatocellulare | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, Prurito, Alopecia | Anidrosi, Eritema multiforme, Sindrome di Stevens–Johnson, Necrolisi epidermica tossica | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Rabdomiolisi | |||
| Patologie renali e urinarie | Nefrolitiasi | Calcoli urinari | Idronefrosi, Insufficienza renale, Anomalia nelle urine | |
| Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA) | Molto comune | Comune | Non comune | Molto raro |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, Sindrome influenzale, Piressia, Edema periferico | |||
| Esami diagnostici | Riduzione dei bicarbonati | Dimagrimento | Aumento della creatinfosfochinasi ematica, Aumento della creatininemia, Aumento dell’azotemia Anomalie nei test di funzionalità epatica | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Colpo di calore |
Inoltre, vi sono stati casi isolati di morte improvvisa inspiegata nei pazienti epilettici (SUDEP) che assumevano Zonegran.
Tabella 5 Reazioni avverse in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungato
| Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA†) | Molto comune | Comune | Non comune |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione del tratto urinario, Polmonite | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia, Trombocitopenia | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito | Ipokaliemia | |
| Disturbi psichiatrici | Agitazione, Depressione, Insonnia, Sbalzi di umore, Ansia | Stato confusionale, Psicosi acuta, Aggressività, Ideazione suicidaria, Allucinazioni | |
| Patologie del sistema nervoso | Atassia, Capogiri, Deficit della memoria, Sonnolenza, Bradifrenia, Disturbo dell’attenzione, Parestesia | Nistagmo, Disturbo del linguaggio, Tremore, Convulsioni | |
| Patologie dell’occhio | Diplopia | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Disturbo respiratorio | ||
| Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA†) | Molto comune | Comune | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Costipazione, Diarrea, Dispepsia, Nausea, Vomito | Dolore addominale | |
| Patologie epatobiliari | Colecistite acuta | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | Prurito, Ecchimosi | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, Piressia, Irritabilità | ||
| Esami diagnostici | Riduzione dei bicarbonati | Calo ponderale, Aumento della creatinfosfochinasi ematica, Aumento dell’alanina aminotransferasi, Aumento dell’aspartato aminotransferasi | Esame delle urine anormale |
† MedDRA versione 13.1
Informazioni supplementari su popolazioni speciali
Anziani
Un’analisi combinata dei dati di sicurezza su 95 soggetti anziani ha evidenziato una frequenza di segnalazione di edema periferico e prurito relativamente più elevata rispetto alla popolazione adulta.
Il riesame dei dati post–marketing indica che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti di 65 anni di età e oltre segnalano con una maggiore frequenza gli eventi seguenti: sindrome di Stevens–Johnson (SJS) e sindrome di ipersensibilità da farmaci (DIHS).
Popolazione pediatrica
Il profilo degli eventi avversi di zonisamide nei pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 17 anni, in studi clinici controllati verso placebo, è stato coerente con quello degli adulti.Fra 465 soggetti nel database di sicurezza pediatrica (compresi altri 67 soggetti dalla fase di estensione dello studio clinico controllato), vi sono stati 7 decessi (1,5%; 14,6/1000 persone–anno): 2 casi di stato epilettico, di cui uno correlato con grave calo ponderale (10% entro 3 mesi) in un soggetto sottopeso, e successiva mancata assunzione della terapia farmacologica; 1 caso di trauma cranico/ematoma, e 4 decessi in soggetti con deficit neurologici funzionali pregressi, per varie cause (2 casi di sepsi indotta da polmonite/insufficienza d’organo, 1 SUDEP e 1 trauma cranico). Un totale di 70,4% dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto ZNS nello studio controllato, o nella sua estensione in aperto, ha evidenziato almeno una misurazione di bicarbonato emergente dal trattamento inferiore a 22 mmol/l. Anche la persistenza di livelli ridotti di bicarbonato è stata lunga (mediana 188 giorni).
Un’analisi in pool dei dati di sicurezza su 420 soggetti pediatrici (183 soggetti di età compresa fra 6 e 11 anni, e 237 soggetti di età compresa fra 12 e 16 anni, con una durata media di esposizione pari a 12 mesi circa), ha mostrato una frequenza di segnalazione relativamente maggiore di polmonite, disidratazione, ridotta sudorazione, anomalie nei test di funzionalità epatica, otite media, faringite, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori, tosse, epistassi e rinite, dolore addominale, vomito, rash, eczema e febbre, rispetto alla popolazione adulta (in particolare nei soggetti di età inferiore a 12 anni), e inoltre bassa incidenza di amnesia, aumento della creatinina, linfadenopatia e trombocitopenia. L’incidenza di un calo ponderale pari a 10% o più è stata del 10,7% (vedere paragrafo 4.4). In alcuni casi di riduzione del peso corporeo, vi è stato un ritardo nel passaggio allo stadio di Tanner successivo e nella maturazione ossea.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Contenuto della capsula
Cellulosa microcristallina
Olio vegetale idrogenato
Sodio laurilsolfato
Involucro della capsula
Gelatina
Titanio biossido (E171)
Gomma lacca
Glicole propilenico
Potassio idrossido
Ossido di ferro nero (E172)
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.