Il Clodronato è eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con Clodronato è necessario garantire un adeguato apporto di liquidi.
• Bambini
La sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti pediatrici non sono state stabilite.
• Anziani
Non ci sono particolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Gli studi clinici effettuati hanno incluso pazienti con età superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per questo gruppo di età.
Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi post–menopausale
La posologia in funzione del quadro clinico e dei valori mineralometrici può variare come di seguito riportato.
Per via intramuscolare 100 mg ogni 7–14 giorni o per infusione endovenosa 200 mg ogni 3–4 settimane per 1 anno o più a seconda delle condizioni del paziente.
Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario
Lo schema posologico deve essere considerato orientativo e può quindi essere adattato alle necessità del singolo paziente.
a) Fase di attacco
200–300 mg/die in unica somministrazione per via endovenosa lenta per 3–8 giorni in relazione all’andamento dei parametri clinici e di laboratorio (calcemia, idrossiprolinuria ecc.).
b) Fase di mantenimento
100 mg/die per via intramuscolare per 2–3 settimane.
Tali cicli possono essere ripetuti ad intervalli variabili a seconda dell’evoluzione della malattia. La valutazione periodica dei parametri di riassorbimento osseo può utilmente indirizzare i cicli terapeutici.
• Pazienti con insufficienza renale
Si raccomanda di ridurre il dosaggio dell’infusione di clodronato come segue:
| Grado di insufficienza renale: Clearance creatinina, ml/min | Riduzione del dosaggio, % |
| 50–80 | 25 |
| 12–50 | 25–50 |
| <12 | 50 |
Si raccomanda che 300 mg di clodronato siano infusi prima dell’emodialisi, che la dose sia ridotta del 50% nei giorni liberi da dialisi, e di limitare lo schema di trattamento a 5 giorni. È da notare che la dialisi peritoneale rimuove scarsamente il clodronato dalla circolazione.
Durata
Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.
Poiché il farmaco è eliminato prevalentemente per via renale, si consiglia cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale, particolarmente quando il farmaco venga somministrato per via endovenosa. In tali casi l’uso del clodronato andrà effettuato solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e monitorando frequentemente gli indici di funzionalità renale.
Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo è particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale.
Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici.
Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senza modifiche degli altri test di funzionalità epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedi anche par. 4.8).
Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedi "Posologia e modo di somministrazione").
La somministrazione endovenosa di dosi notevolmente superiori a quelle raccomandate può causare grave danno renale, specialmente se la velocità di infusione è troppo alta.
Nella fase iniziale del trattamento oncologico e comunque nelle forme più gravi, è consigliabile somministrare il prodotto in NaCl 0,9% o in soluzione glucosata al 5%, per via endovenosa, mediante perfusione lenta (2–3 ore).
L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati sia per via endovenosa che per via orale. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi.
Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico on le appropriate procedure dentistiche preventive e durante il trattamento, questi pazienti devono evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella.
Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.
TRAXOVICAL "100 mg/ 3,3 ml soluzione iniettabile" contiene 16,4 mg di sodio per dose.
Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
Fertilità
In studi su animali, il clodronato non causa danni fetali, ma grosse dosi riducono la fertilità maschile.
Non sono disponibili dati clinici sull’effetto del clodronato sulla fertilità dell’uomo. Per l’uso di clodronato in gravidanza e durante l’allattamento, vedi i paragrafi 4.6.2 e 4.6.3.
Gravidanza
Sebbene negli animali il clodronato passi attraverso la barriera placentare, non è noto, negli esseri umani, se esso passa nel feto. Inoltre, non si conosce se negli esseri umani il clodronato possa causare danno fetale o influenzare la funzione riproduttiva. C’è solo una limitata quantità di dati sull’uso del clodronato nella donna in gravidanza. Traxovical non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile non protette da una efficace terapia contraccettiva.
Allattamento
Negli esseri umani non è noto se il clodronato sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il lattante. Pertanto, durante il trattamento con Traxovical, l’allattamento al seno deve essere interrotto.
E’ possibile la comparsa di reazioni da ipersensibilità, prevalentemente localizzate alla cute: prurito, orticaria, dermatite esfoliativa. Rari casi di broncospasmo sono stati osservati in pazienti con o senza una storia pregressa di asma. E’ stata riportata, inoltre, disfunzione renale, inclusa insufficienza renale.
Subito dopo infusione endovenosa è stata osservata una proteinuria transitoria.
Sono stati riportati aumenti reversibili dei valori sierici della creatinina, del paratormone, della lattico–deidrogenasi, delle transaminasi e della fosfatasi alcalina.
In casi non frequenti è stata riportata ipocalcemia asintomatica, mentre un’ipocalcemia sintomatica è rara.
Casi isolati di osteonecrosi della mandibola sono stati riportati principalmente in pazienti già trattati in precedenza con amino–bifosfonati (vedere sezione 4.4)
La reazione più comunemente riportata è la diarrea, che usualmente è lieve ed è più frequente con i dosaggi più alti.
Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello endovenoso, sebbene possa differire la loro frequenza.
| Classificazione sistemica organica | Comune da ≥ 1/100 a < 1/10 | Rara da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipocalcemia asintomatica | Ipocalcemia sintomatica. Aumento del paratormone sierico associato con ridotto calcio sierico. Aumento della fosfatasi alcalina sierica * |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea** Nausea** Vomito** | |
| Patologie epatobiliari | Aumento delle transaminasi, usualmente entro il range di normalità. | Aumento delle transaminasi due volte superiore al range di normalità, senza altre anomalie della funzionalità epatica. |
| Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei | Reazioni di ipersensibilità che si manifestano come reazioni cutanee |
* In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo.
* * Usualmente lievi
Esperienza post–marketing
• Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all’aspirina. Reazioni di ipersensibilità che si manifestano come disturbi respiratori.
• Disturbi a carico dell’apparato renale ed urinario
Insufficienza renale (aumento della creatinina sierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo rapida infusione endovenosa di alte dosi di clodronato (per le istruzioni sulla posologia vedi paragrafo Posologia e modo di somministrazione, "Pazienti con insufficienza renale").
Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l’uso concomitante di FANS, più spesso diclofenac.
• Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino–bisfosfonati come zoledronato e pamidronato (vedi anche sezione 4.4). In pazienti che assumono Traxovical è stato riportato grave dolore osseo, articolare e/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono state infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o con Traxovical. L’esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia con Traxovical.
Durante l’esperienza post–marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture femorali atipiche subtrocanteriche e diafisarie (reazione avversa della classe dei bisfosfonati).
Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati).
• Patologie dell’occhio
Durante l’esperienza post–marketing con clodronato sono stati riportati casi di uveite. Le seguenti reazioni sono state riportate con altri bisfosfonati: congiuntivite, episclerite e sclerite. La congiuntivite é stata riportata solo con clodronato in un paziente in trattamento concomitante con un altro bisfosfonato. Finora, episclerite e sclerite non sono stati riportati con clodronato (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).
TRAXOVICAL 100 mg/ 3,3 ml soluzione iniettabile
Sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.
Nessuna.