Posologia
La dose di TOBI Podhaler è la stessa per tutti i pazienti all’interno della fascia di età autorizzata, indipendentemente dall’età o dal peso. La dose raccomandata è di 112 mg di tobramicina (4 capsule da 28 mg), somministrata due volte al giorno per 28 giorni. TOBI Podhaler è preso in cicli alternati di 28 giorni di trattamento seguiti da 28 giorni di interruzione della terapia. Le due dosi (ciascuna di 4 capsule) debbono essere inalate rispettando il più possibile 12 ore di distanza e comunque a non meno di 6 ore di distanza.
In caso di dimenticanza della dose stabilita, è comunque possibile assumere la terapia entro le 6 ore successive, il paziente deve prendere comunque la dose il prima possibile. Altrimenti, il paziente deve attendere la dose successiva e non inalare più capsule per compensare quella dimenticata.
Il trattamento con TOBI Podhaler deve essere continuato su base ciclica fino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga benefici dal trattamento con TOBI Podhaler. Se è evidente un deterioramento clinico dello stato polmonare si deve considerare l’opportunità di intervenire con una terapia anti–pseudomonas aggiuntiva. Vedere anche le informazioni sui benefici clinici e la tollerabilità nei paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1.
Popolazioni speciali
Anziani (≥65 anni)
Per questa popolazione non ci sono dati sufficienti per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento del dosaggio.
Pazienti con insufficienza renale
La tobramicina è escreta in via primaria immodificata nelle urine e la funzionalità renale si aspetta sia influenzata dall’esposizione alla tobramicina. Pazienti con creatinina serica di 2 mg/dl o oltre e azoto ureico nel sangue (BUN) di 40 mg/dl o oltre non sono stati inclusi negli studi clinici e non ci sono dati in questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento della dose di TOBI Podhaler. Deve essere usata cautela nel prescrivere TOBI Podhaler a pazienti con nota o sospetta disfunzione renale.
Si prega di fare riferimento anche alle informazioni sulla nefrotossicità nel paragrafo 4.4.
Pazienti con insufficienza epatica
Non sono stati effettuati studi su pazienti con insufficienza epatica. Dal momento che la tobramicina non è metabolizzata, non si prevede un effetto di insufficienza epatica con l’esposizione alla tobramicina.
Pazienti dopo trapianto di organi
Non esistono dati adeguati per l’uso di TOBI Podhaler in pazienti dopo trapianto di organi. Nessuna raccomandazione a favore o contro un aggiustamento della dose può essere fatta per i pazienti dopo il trapianto di organi.
Pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni
La sicurezza e l’efficacia di TOBI Podhaler nei bambini al di sotto dei 6 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
TOBI Podhaler è somministrato per inalazione orale usando il dispositivo Podhaler (vedere paragrafo 6.6 per dettagliate istruzioni per l’uso). Non deve essere somministrato attraverso un’altra via o usando un altro inalatore.
Il personale sanitario deve fornire assistenza ai bambini all’inizio del trattamento con TOBI Podhaler, in particolare a quelli di 10 anni o più giovani, e deve continuare la supervisione fino a che non siano in grado di utilizzare il dispositivo Podhaler correttamente senza aiuto.
Le capsule di TOBI Podhaler non devono essere ingerite. Ogni capsula di TOBI Podhaler deve essere inalata con due movimenti inspiratori e controllata per assicurarsi che sia vuota.
Qualora i pazienti stiano ricevendo numerosi diversi medicinali per via inalatoria e fisioterapia polmonare, si raccomanda che TOBI Podhaler sia preso per ultimo.
Ototossicità
Con gli aminoglicosidi parenterali è stata osservata ototossicità, manifestata sia come tossicità uditiva (ipoacusia) sia come tossicità vestibolare. La tossicità vestibolare può essere manifestata da vertigini, atassia o capogiri. Il tinnito può essere un segnale di ototossicità e quindi l’insorgenza di questo sintomo richiede prudenza.
L’ipoacusia ed il tinnito sono stati riportati da pazienti in studi clinici con TOBI Podhaler (vedere paragrafo 4.8). In pazienti con nota o sospetta disfunzione uditiva o vestibolare deve essere osservata cautela quando si prescrive TOBI Podhaler.
Nei pazienti con una qualche evidenza di disfunzione uditiva, o con una predisposizione a questo rischio, può essere necessario prendere in considerazione una valutazione audiologica prima di iniziare la terapia con TOBI Podhaler.
Se un paziente riporta tinnito o ipoacusia durante la terapia con TOBI Podhaler il medico deve prendere in considerazione la loro gravità per una valutazione audiologica.
Vedere anche "Monitoraggio delle concentrazioni di tobramicina nel siero" di seguito.
Nefrotossicità
È stata riportata nefrotossicità con l’uso di aminoglicosidi parenterali. Durante gli studi clinici con TOBI Podhaler non è stata osservata nefrotossicità. Deve essere usata cautela quando si prescrive TOBI Podhaler in pazienti con nota o sospetta disfunzione renale. Deve essere valutata la funzione renale di base. I livelli di urea e creatinina devono essere rivalutati dopo ogni 6 cicli completi di terapia con TOBI Podhaler.
Vedere anche il paragrafo 4.2 e "Monitoraggio delle concentrazioni di tobramicina nel siero" di seguito.
Monitoraggio delle concentrazioni di tobramicina nel siero
I pazienti con nota o sospetta disfunzione uditiva o renale devono essere monitorati per le concentrazioni di tobramicina nel siero. Se si verifica oto – o nefrotossicità in un paziente che sta ricevendo TOBI Podhaler, la terapia con tobramicina deve essere sospesa fino a che la concentrazione nel siero scende al di sotto di 2 mcg/ml.
Concentrazioni seriche di tobramicina maggiori di 12 mcg/ml sono associate a tossicità ed il trattamento deve essere interrotto se la concentrazione supera questo livello.
La concentrazione serica di tobramicina deve essere monitorata attraverso metodi convalidati. Il campionamento del sangue mediante puntura del dito non è raccomandato a causa del rischio di contaminazione del campione.
Broncospasmo
Il broncospasmo può verificarsi con i medicinali per inalazione ed è stato riportato negli studi clinici con TOBI Podhaler. Il broncospasmo deve essere trattato in modo clinicamente appropriato.
La prima dose di TOBI Podhaler deve essere assunta sotto supervisione medica, dopo l’uso di un broncodilatatore se questo fa parte dell’attuale regime per il paziente. Il FEV1 deve essere misurato prima e dopo l’inalazione di TOBI Podhaler.
Se ci sono evidenze di broncospasmo indotto dalla terapia, il medico deve valutare attentamente se i vantaggi dell’uso continuato di TOBI Podhaler siano superiori ai rischi per il paziente. Se si sospetta una reazione allergica, TOBI Podhaler deve essere sospeso.
Tosse
Con l’uso di medicinali per inalazione può insorgere la tosse e questa è stata osservata con l’uso di TOBI Podhaler negli studi clinici. In base ai dati di uno studio clinico, l’inalazione di TOBI Podhaler polvere è stata associata ad una più alta frequenza di tosse rispetto alla tobramicina soluzione da nebulizzare (TOBI). La tosse non è stata correlata al broncospasmo. I bambini di età inferiore ai 13 anni rispetto ad altri soggetti più grandi, possono avere una maggiore probabilità di tosse quando vengono trattati con TOBI Podhaler.
Se c’è un’evidenza che la terapia continuata con TOBI Podhaler induca la tosse, il medico deve valutare se una soluzione per inalazione approvata di tobramicina debba essere utilizzata come trattamento alternativo. Nel caso che la tosse rimanga invariata, dovrebbero essere presi in considerazione altri antibiotici.
Emottisi
L’emottisi è una complicazione della fibrosi cistica ed è più frequente negli adulti. I pazienti con emottisi (>60 ml) sono stati esclusi dagli studi clinici, quindi non esistono dati sull’uso di TOBI Podhaler in questi pazienti. Questo deve essere preso in considerazione prima di prescrivere TOBI Podhaler, considerando che l’inalazione della polvere di TOBI Podlaler è stata associata ad un più alto tasso di tosse (vedere sopra). L’uso di TOBI Podhaler in pazienti con emottisi clinicamente significativa deve essere intrapreso o continuato solo se i benefici del trattamento si possono considerare superiori ai rischi di indurre un’ulteriore emorragia.
Altre precauzioni
I pazienti che ricevono una concomitante terapia con aminoglicosidi parenterali (o qualsiasi altro medicinale che interessi l’escrezione renale come i diuretici) devono essere monitorati in modo clinicamente appropriato, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa. Questo include il monitoraggio delle concentrazioni seriche di tobramicina. In pazienti predisposti il rischio dovuto ad una precedente prolungata terapia sistemica con aminoglicosidi può essere necessario prendere in considerazione una valutazione renale ed audiologica prima di iniziare la terapia con TOBI Podhaler.
Vedere anche "Monitoraggio delle concentrazioni seriche di tobramicina" sopra.
Deve essere usata molta cautela quando si prescrive TOBI Podhaler a pazienti con noti o sospetti disturbi neuromuscolari come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto simil–curaro sulla funzione neuromuscolare.
Lo sviluppo di P. aeruginosa resistenti agli antibiotici e di superinfezioni da altri agenti patogeni rappresentano potenziali rischi associati alla terapia antibiotica. Negli studi clinici, alcuni pazienti in terapia con TOBI Podhaler hanno mostrato un aumento delle concentrazioni minime degli inibitori degli aminoglicosidi (MIC) per isolati di P. aeruginosa testati. L’aumento osservato della MIC è stato in larga parte reversibile durante i periodi di sospensione del trattamento.
C’è il rischio teorico che i pazienti in trattamento con TOBI Podhaler possano sviluppare isolati di P. aeruginosa resistenti nel tempo alla tobramicina per endovena (vedere paragrafo 5.1). Lo sviluppo di resistenza durante la terapia con tobramicina per inalazione potrebbe limitare le opzioni di trattamento durante le esacerbazioni acute; questo deve essere monitorato.
Dati in differenti gruppi di età
In uno studio a 6–mesi (3 cicli di trattamento) TOBI Podhaler versus tobramicina soluzione da nebulizzare (TOBI), che ha compreso una maggioranza di pazienti adulti con infezione polmonare cronica da P. aeruginosa con esperienza di uso della tobramicina, la riduzione nella densità di P. aeruginosa nell’espettorato è stata simile tra i vari gruppi di età in entrambi i bracci; ma il miglioramento del FEV1 rispetto al basale è stato maggiore nei gruppi di età più giovane (6 – <20) rispetto al sottogruppo degli adulti (20 anni ed oltre) in entrambi i bracci. Vedere anche il paragrafo 5.1 per il profilo di risposta di TOBI Podhaler comparato alla tobramicina soluzione da nebulizzare. I pazienti adulti tendevano ad interrompere il trattamento più frequentemente per motivi di tollerabilità con l’uso di TOBI Podhaler rispetto alla soluzione da nebulizzare. Vedere anche il paragrafo 4.8.
Se è evidente un deterioramento clinico dello status polmonare, deve essere considerata una terapia anti–pseudomonas aggiuntiva o alternativa.
I benefici osservati sulla funzione polmonare e la soppressione di P. aeruginosa debbono essere valutati nel contesto della tollerabilità del paziente per TOBI Podhaler.
La sicurezza e l’efficacia non sono state studiate in pazienti con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <25% o >75% del previsto, oppure in pazienti infettati da colonie di Burkholderia cepacia.
Gravidanza
Non ci sono dati adeguati sull’uso della tobramicina per via inalatoria nelle donne in gravidanza. Studi su animali con la tobramicina non hanno indicato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, gli aminoglicosidi possono causare danni al feto (ad esempio sordità congenita) quando sono raggiunte alte concentrazioni sistemiche in una donna incinta. L’esposizione sistemica a seguito dell’inalazione di TOBI Podhaler è molto bassa, tuttavia TOBI Podhaler non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario, ad esempio quando i benefici per la madre superano i rischi per il feto. Pazienti che usano TOBI Podhaler durante la gravidanza, o rimangono incinte durante l’assunzione di TOBI Podhaler, devono essere informate del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Dopo la somministrazione sistemica la tobramicina è escreta nel latte materno. La quantità di tobramicina escreta nel latte materno dopo la somministrazione per inalazione non è nota, anche se si stima sia molto bassa considerando la bassa esposizione sistemica. A causa della potenziale ototossicità e nefrotossicità nei bambini, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento al seno o sospendere il trattamento con TOBI Podhaler, tenendo conto dell’importanza del trattamento per la madre.
Fertilità
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in studi su animali dopo somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 5.3).
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente riportate con TOBI Podhaler versus tobramicina soluzione da nebulizzare (TOBI) nel principale studio clinico di sicurezza con controllo attivo in pazienti affetti da fibrosi cistica con infezione da P. aeruginosa sono state tosse, disturbi polmonari, tosse con catarro, piressia, dispnea, dolore orofaringeo e disfonia.
Nello studio controllato con placebo con TOBI Podhaler, le reazioni avverse riportate per le quali la frequenza è stata più elevata rispetto al placebo sono state dolore faringo–laringeo, disgeusia e disfonia.
La grande maggioranza delle reazioni avverse riportate con TOBI Podhaler sono state lievi o moderate, e la gravità non sembra differire tra i cicli o tra l’intero studio e i periodi in trattamento.
Riassunto tabellare delle reazioni avverse
Un totale di 395 pazienti con fibrosi cistica con infezione da P. aeruginosa sono stati trattati con TOBI Podhaler due volte al giorno in due studi controllati di Fase III: 308 nel principale studio di sicurezza con controllo attivo (farmaco di confronto: TOBI, tobramicina 300 mg/5 ml soluzione da nebulizzare) e 87 in uno studio di efficacia controllato con placebo. Del totale di 395 pazienti, 68 erano tra i 6 e i 12 anni di età, 108 erano tra i 13 e i 19 anni di età e 219 erano dai 20 anni di età in su.
Nel braccio TOBI Podhaler degli studi, TOBI Podhaler è stato somministrato nell’arco di 3 cicli di trattamento (24 settimane). Un ciclo consiste di 28 giorni di trattamento seguiti da 28 giorni di sospensione.
Le reazioni avverse al farmaco nella Tabella 1 sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ciascuna reazione avversa viene anche fornita la corrispondente categoria di frequenza, in base alla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
Le frequenze nella Tabella 1 sono basate sui tassi di segnalazione dallo studio con controllo attivo.
Tabella 1 Reazioni avverse
| Reazioni avverse | Categoria di frequenza |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Perdita di udito | Comune |
| Tinnito | Comune |
| Patologie vascolari | |
| Emottisi | Molto comune |
| Epistassi | Comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Dispnea | Molto comune |
| Disfonia | Molto comune |
| Tosse con catarro | Molto comune |
| Tosse | Molto comune |
| Respiro affannoso | Comune |
| Rantoli | Comune |
| Dolore toracico | Comune |
| Congestione nasale | Comune |
| Broncospasmo | Comune |
| Afonia | Comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Dolore orofaringeo | Molto comune |
| Vomito | Comune |
| Diarrea | Comune |
| Irritazione della gola | Comune |
| Nausea | Comune |
| Disgeusia | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Rash | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e dell’osso | |
| Dolore toracico muscoloscheletrico | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Piressia | Molto comune |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
La tosse è stata la più frequente reazione avversa riportata in entrambi gli studi. Tuttavia, nessuna associazione è stata osservata in entrambi gli studi clinici tra l’incidenza di broncospasmo e casi di tosse.
Nello studio con controllo attivo, un test audiologico è stato eseguito in centri selezionati cui riferiva circa un quarto della popolazione dello studio. Quattro pazienti nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler hanno sperimentato una diminuzione significativa dell’udito che è stata transitoria in tre pazienti e persistente in un caso.
Nello studio con controllo attivo in aperto, i pazienti di 20 anni o più tendevano ad interrompere più frequentemente il trattamento con TOBI Podhaler rispetto a quello con la soluzione da nebulizzare (TOBI); le interruzioni per eventi avversi costituivano circa la metà delle interruzioni con ciascuna formulazione. Nei bambini sotto i 13 anni, le interruzioni sono state più frequenti nel braccio con TOBI soluzione da nebulizzare mentre nei pazienti di età compresa tra 13 e 19 anni, la frequenza delle interruzioni è stata simile con entrambe le formulazioni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Capsula contenente
1,2–distearoil–sn–glicero–3–fosfocolina (DSPC)
Cloruro di calcio
Acido solforico (per aggiustare il pH)
Le capsule di TOBI Podhaler devono essere sempre conservate nel blister per proteggerle dall’umidità e rimosse solo immediatamente prima dell’uso.