Temodal deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.
Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
Temodal è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).
Fase concomitante
TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in associazione a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:
• conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• conta trombocitica ≥ 100 x 109/l
• Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).
Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.
| Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ | ||
| Tossicità | Interruzione di TMZa | Cessazione di TMZ |
| Conta assoluta dei neutrofili | ≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Conta trombocitica | ≥ 10 e < 100 x 109/l | < 10 x 109/l |
| CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) | CTC Grado 2 | CTC Grado 3 o 4 |
a: Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).
Fase in monoterapia
Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante,TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.
Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.
Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia
| Livello di Dose | Dose di TMZ (mg/m²/giorno) | Note |
| âE.“1 | 100 | Riduzione per precedente tossicità |
| 0 | 150 | Dose durante il Ciclo 1 |
| 1 | 200 | Dosi durante i Cicli 2–6 in assenza di tossicità |
Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia
| Tossicità | Riduzione di TMZ di 1 livello di dosea | Interruzione di TMZ |
| Conta assoluta dei neutrofili | < 1,0 x 109/l | Vedere nota b |
| Conta trombocitica | < 50 x 109/l | Vedere nota b |
| CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) | CTC Grado 3 | CTC Grado 4b |
a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2.
b: TMZ deve essere interrotto se:
• il livello di dose –1 (100 mg/m²) provoca ancora tossicità inaccettabile
• dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).
Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione:
La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L’esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La sicurezza e l’efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Pazienti con compromissione epatica o renale
La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.
Pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Le capsule rigide di Temodal devono essere assunte a digiuno.
Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.
Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno.
Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni
Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).
Polmonite da Pneumocystis jirovecii
I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.
Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.
HBV
È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.
Epatotossicità
In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi diverse settimane o più dopo l’ultimo trattamento con temozolomide.
Neoplasie
Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).
Terapia antiemetica
Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ.
Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.
Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.
Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione
Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.
Parametri di laboratorio
Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m², 150 mg/m2 e 200 mg/m². La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m².
Popolazione pediatrica
Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Pazienti anziani (> 70 anni di età)
I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani.
Pazienti di sesso maschile
Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio–conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono prendere questo medicinale.
Gravidanza
Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temodal non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.
Fertilità maschile
TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio–conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.
Esperienza dagli studi clinici
Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3–4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.
Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Glioblastoma multiforme di prima diagnosi
La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.
| Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi | ||
| Classificazione per sistemi e organi | TMZ + RT concomitante n=288* | TMZ in monoterapia n=224 |
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Comune: | Infezione, herpes simplex, infezione della ferita, faringite, candidiasi orale | Infezione, candidiasi orale |
| Non comune: | Herpes simplex, herpes zoster, sintomi di tipo influenzale | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Comune: | Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia | Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Non comune: | Neutropenia febbrile, anemia | Linfopenia, petecchie |
| Patologie endocrine | ||
| Non comune: | Sindrome Cushingoide | Sindrome Cushingoide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto comune: | Anoressia | Anoressia |
| Comune: | Iperglicemia, diminuzione di peso | Diminuzione di peso |
| Non comune: | Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso | Iperglicemia, aumento di peso |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Comune: | Ansia, labilità emotiva, insonnia | Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia |
| Non comune: | Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni | Allucinazioni, amnesia |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Molto comune: | Cefalea | Convulsioni, cefalea |
| Comune: | Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore | Emiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore |
| Non comune: | Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica | Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali |
| Patologie dell’occhio | ||
| Comune: | Visione confusa | Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia |
| Non comune: | Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi | Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | ||
| Comune: | Disturbi dell’udito | Disturbi dell’udito, tinnitus |
| Non comune: | Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia | Sordità, vertigini, otalgia |
| Patologie cardiache | ||
| Non comune: | Palpitazione | |
| Patologie vascolari | ||
| Comune: | Emorragia, edema, edema agli arti inferiori | Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori |
| Non comune: | Emorragia cerebrale, ipertensione | Embolia polmonare, edema, edema periferico |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Comune: | Dispnea, tosse | Dispnea, tosse |
| Non comune: | Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale | Polmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune: | Stipsi, nausea, vomito | Stipsi, nausea, vomito |
| Comune: | Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia | Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci |
| Non comune: | Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Molto comune: | Rash, alopecia | Rash, alopecia |
| Comune: | Dermatite, secchezza della cute, eritema, prurito | Secchezza della cute, prurito |
| Non comune: | Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale | Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Comune: | Debolezza muscolare, artralgia | Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia |
| Non comune: | Miopatia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia | Miopatia, mal di schiena |
| Patologie renali e urinarie | ||
| Comune: | Minzione frequente, incontinenza urinaria | Incontinenza urinaria |
| Non comune: | Disuria | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | ||
| Non comune: | Impotenza | Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginiti, mastodinia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Molto comune: | Affaticamento | Affaticamento |
| Comune: | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto |
| Non comune: | Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazione dell’olfatto, sete | Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali |
| Esami diagnostici | ||
| Comune: | Aumento delle ALT | Aumento delle ALT |
| Non comune: | Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST | |
*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.
Risultati di laboratorio
È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose–limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.
Glioma maligno in recidiva o progressione
Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 – 5 episodi di vomito in 24 ore), auto–limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti–emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.
Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di Temodal.
| Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione | |
| 3.1 Infezioni ed infestazioni | |
| Raro: | Infezioni opportunistiche, compresa PCP |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune: | Neutropenia o linfopenia (grado 3–4), trombocitopenia (grado 3–4) |
| Non comune: | Pancitopenia, anemia (grado 3–4), leucopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Calo ponderale |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | Cefalea |
| Comune: | Sonnolenza, vertigini, parestesia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune: | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Vomito, nausea, stipsi |
| Comune: | Diarrea, dolore addominale, dispepsia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune: | Rash, prurito, alopecia |
| Molto raro: | Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Affaticamento |
| Comune: | Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore, alterazione del gusto |
| Molto raro: | Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema |
Risultati di laboratorio
Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1–2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.
Sesso
In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5 %, e di trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.
Popolazione pediatrica
TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.
Esperienza post–marketing
Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post–marketing:
| Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post–marketing | |
| Infezioni ed infestazioni * | |
| Non comune: | infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione come infezione da citomegalovirus, infezione da virus dell’epatite B† |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto raro: | prolungata pancitopenia, anemia aplastica† |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | |
| Molto raro: | sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari, compresa la leucemia mieloide |
| Patologie endocrine * | |
| Non comune: | diabete insipido |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto raro: | polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria† |
| Patologie epatobiliari* | |
| Comune: | aumento degli enzimi epatici |
| Non comune: | iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico, insufficienza epatica† |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto raro: | necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson |
† Inclusi casi ad esito fatale
* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Contenuto della capsula:
lattosio anidro,
silice colloidale anidra,
sodio amido glicolato tipo A,
acido tartarico,
acido stearico.
Involucro della capsula:
gelatina,
biossido di titanio (E 171),
sodio lauril solfato,
ossido di ferro rosso (E 172)
Inchiostro di stampa:
gommalacca,
glicole propilenico,
acqua purificata,
ammonio idrossido,
potassio idrossido,
ossido di ferro nero (E 172).
Presentazione in flacone
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
Conservare le capsule nel flacone originale per proteggerle dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
Presentazione in bustina
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.