L’intervallo di dosaggio è di 5–80 mg/die assunti per via orale, in dose singola la sera. Gli aggiustamenti posologici, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino a un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i loro obiettivi di trattamento con dosaggi inferiori e quando ci si aspetta che i benefici attesi superino i potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Ipercolesterolemia
Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo e deve continuare questa dieta anche durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è abitualmente di 10–20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione del C–LDL (superiore al 45%) possono iniziare la terapia con 20–40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio iniziale raccomandato di simvastatina è di 40 mg/die alla sera. In questi pazienti simvastatina va utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi), o nel caso in cui questi trattamenti non siano disponibili.
Prevenzione cardiovascolare
La dose abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata in concomitanza alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.
Terapia concomitante
Simvastatina è efficace sia in monoterapia, sia in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire più di 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
Nei pazienti che stanno assumendo simvastatina in concomitanza con fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. Nei pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem in concomitanza con simvastatina, il dosaggio di quest’ultima non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4. e 4.5).
Posologia nell’insufficienza renale
Non sono necessarie modificazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale moderata.
Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), i dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuto necessario, somministrati con cautela.
Uso nei pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.
Popolazione pediatrica (10–17 anni di età)
Per i bambini e gli adolescenti (maschi stadio di Tanner II e superiori e femmine almeno un anno post–menarca, 10–17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg una volta al giorno, alla sera. I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta ipolipidica standard prima di iniziare il trattamento con simvastatina; tale dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina.
Il range di dosaggio raccomandato è 10–40 mg/die, la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere personalizzate in base allo scopo della terapia, come indicato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più.
L’esperienza con simvastatina nei bambini in età pre–puberale è limitata.
Miopatia/rabdomiolisi
Simvastatina, come altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associate a innalzamenti dei livelli della creatin–chinasi (CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, molto raramente con esiti fatali. Il rischio di miopatia è incrementato in caso di livelli elevati di attività inibitoria dell’HMG–CoA reduttasi nel plasma.
Come con altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta collegato al dosaggio. In studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con follow up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni prodotti medicinali interagenti.
In uno studio clinico in cui sono stati trattati pazienti con storia di infarto miocardico con simvastatina 80 mg al giorno (follow–up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% rispetto al 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante i successivi anni di trattamento è stata dello 0,1% circa. (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti trattati con 80 mg di simvastatina rispetto ad altre terapie a base di statine con effetto simile di abbassamento LDL–C. Pertanto una dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzata solo in pazienti con grave ipercolesterolemia ed elevato rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno ottenuto risultati con trattamenti a dosaggi più bassi e quando si prevede che i benefici superino i potenziali rischi. Nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg, per i quali è necessario un agente interagente, deve essere utilizzata una dose più bassa di simvastatina o di un regime a base di statine alternativo con un minore potenziale di interazione farmaco–farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con i medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).
In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow–up 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,05% per i pazienti non–cinesi (n = 7367) a fronte di 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5468). Dal momento che l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, deve essere usata cautela nel prescrivere simvastatina ai pazienti asiatici e deve essere impiegata la più bassa dose necessaria.
Misurazione dei livelli di creatin–chinasi
I livelli di creatin–chinasi (CK) non devono essere misurati dopo un esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi causa alternativa plausibile che giustifichi il loro incremento, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 x ULN), questi vanno rimisurati dopo 5/7 giorni per confermare i risultati.
Prima di iniziare il trattamento
Tutti i pazienti che iniziano una terapia con simvastatina, o quelli ai quali viene aumentato il dosaggio di simvastatina, vanno avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente la comparsa di dolori, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili.
Cautela va prestata in caso di pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi. Per poter stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:
• Anziani (età ≥ 65 anni)
• Sesso femminile
• Compromissione della funzionalità renale
• Ipotiroidismo non controllato
• Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
• Anamnesi di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato
• Abuso di alcool
In questi casi, occorre tener conto del rapporto rischio/beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se il paziente ha precedentemente manifestato un qualche tipo di disturbo muscolare associato all’impiego di un fibrato o di una statina, il trattamento con un diverso medicinale appartenente alla medesima classe va iniziato con estrema cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevate rispetto ai valori basali (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.
In corso di trattamento
Qualora, mentre il paziente è in trattamento con una statina, si dovessero manifestare dolori muscolari, debolezza o crampi, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, risultano significativamente aumentati (>5 x ULN), il trattamento va interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e creano disagio, anche se i livelli di CK risultano <5 x ULN, va presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se, per un qualsiasi motivo, si sospetta una miopatia, il trattamento va interrotto.
Se la sintomatologia regredisce e i valori di CK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa, al dosaggio più basso e con uno stretto monitoraggio.
Un più elevato tasso di miopatia è stata osservato in pazienti titolati al dosaggio di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate periodiche misurazioni della CK in quanto possono essere utili per individuare i casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa pochi giorni prima di essere sottoposti a interventi di chirurgia maggiore di elezione e nel caso sopraggiungano condizioni medico–chirurgiche importanti.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con i medicinali (vedere anche il paragrafo 4.5).
Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta significativamente incrementato dall’utilizzo contemporaneo di simvastatina e di potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone), così come di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).
Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta, inoltre, incrementato dall’utilizzo contemporaneo di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con determinati dosaggi di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere il paragrafo 4.5).
Conseguentemente, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’utilizzo contemporaneo di simvastatina e itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone risulta controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante il trattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina e altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina va evitata.
L’utilizzo concomitante di simvastatina e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg giornalieri in pazienti che assumono simvastatina insieme ad altri fibrati, eccetto fenofibrato (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve procedere con cautela nei casi in cui fenofibrato venga prescritto insieme a simvastatina, dal momento che entrambi gli agenti, se somministrati da soli, possono provocare miopatia.
La simvastatina non deve essere co–somministrata con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co–somministrazione di simvastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.
L’utilizzo combinato di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg giornalieri e di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem va evitato (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).
I pazienti che stanno assumendo altri farmaci classificati per avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 contemporaneamente alla simvastatina, in particolare alte dosi di simvastatina possono aumentare il rischio di miopatia.
In caso di co–somministrazione di simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2–5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2).
Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG–CoA reduttasi e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), ciascuno dei quali può causare miopatia quando somministrato da solo.
In uno studio clinico (mediana di follow–up 3,9 anni) che coinvolge i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari e con livelli di LDL–C ben controllati su simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi era alcun beneficio sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia combinata con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina devono valutare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando la dose di uno o dell’altro medicinale viene aumentata.
Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,24% per i pazienti cinesi su simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto al 1,24% per i pazienti cinesi su simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg somministrata contemporaneamente con acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg a rilascio modificato. Dal momento che l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, perché l’incidenza di miopatia è più alta in pazienti cinesi rispetto ai pazienti non–cinesi, la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) non è raccomandata nei pazienti asiatici.
Acipimox è strutturalmente correlata alla niacina. Sebbene acipimox non è stata studiato, il rischio di effetti muscolari tossici correlati può essere simile a quello della niacina.
Effetti epatici
Negli studi clinici, in un numero ristretto di pazienti adulti che hanno assunto simvastatina, si è verificato un incremento persistente (fino a >3 x ULN) delle transaminasi. Quando tali pazienti hanno interrotto o sospeso l’assunzione di simvastatina, i livelli delle transaminasi solitamente sono tornati lentamente a quelli pre–trattamento.
Si raccomanda di effettuare test sulla funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, successivamente, nei casi in cui sia clinicamente indicato. In caso di un progressivo aumento della dose a 80 mg, i pazienti devono essere sottoposti ad un test addizionale prima di incominciare tale aumento, 3 mesi dopo il progressivo aumento a 80 mg e successivamente a intervalli periodici (per esempio ogni sei mesi) nel corso del primo anno di trattamento. Particolare attenzione va prestata ai pazienti che sviluppino livelli di transaminasi elevati: in tali pazienti, le misurazioni vanno prontamente ripetute e poi effettuate con maggiore frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento, il trattamento con simvastatina va interrotto, soprattutto se questi si elevano fino a 3 x ULN e sono persistenti. Da notare che le ALT possono essere rilasciate dai muscoli, quindi l’aumento delle ALT con CK può indurre miopatia (vedere sotto Miopatia/Rabdomiolisi).
Ci sono state rare segnalazioni post–marketing di insufficienza epatica fatale e non–fatale in pazienti che assumono statine, tra le quali simvastatina. In caso di danno epatico grave con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con simvastatina, la terapia deve essere prontamente interrotta. Se non viene trovata alcuna eziologia alternativa, non riprendere la terapia con simvastatina.
Il prodotto va utilizzato con cautela dai pazienti che consumano notevoli quantità di alcool.
Come nel caso di altri agenti ipolipemizzanti, seguendo la terapia con simvastatina è stato riportato un moderato (<3 x ULN) aumento delle transaminasi. Tali cambiamenti si sono manifestati subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, spesso sono risultati transitori, non sono stati accompagnati da alcuna sintomatologia e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Malattia polmonare interstiziale
Con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). I relativi sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni generali del paziente (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta lo sviluppo nel paziente della malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere sospesa.
Ridotta funzione delle proteine di trasporto
La ridotta funzionalità delle proteine epatiche di trasporto OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T > C.
I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T > C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele omozigote C (chiamato anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è del 1,5%. Il rischio relativo è 0.3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione rischio–beneficio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina a singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.
Popolazione pediatrica (10–17 anni di età)
La sicurezza e l’efficacia di simvastatina nei pazienti dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato condotto su adolescenti (maschi stadio di Tanner II e superiori e femmine almeno un anno post–menarca). I pazienti trattati con simvastatina hanno presentato un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono stati studiati dosaggi superiori a 40 mg. In questo studio controllato limitato non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale degli adolescenti maschi o femmine, né qualsiasi effetto sulla durata del ciclo mestruale delle femmine (vedere i paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Durante la terapia con simvastatina le adolescenti femmine devono essere consigliate sui metodi contraccettivi appropriati (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età <18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata >48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore ai 10 anni, né nei bambini in età pre–puberale e nelle ragazze pre–menarca.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp–lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
Simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3).
La sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite in seguito all’esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG–CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze, esposte nel corso del primo trimestre a simvastatina o ad altro inibitore dell’HMG–CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Queste gravidanze sono state statisticamente sufficienti a escludere un incremento di 2,5 volte o maggiore delle anomalie congenite, rispetto all’incidenza di base.
Sebbene non ci siano prove che l’incidenza delle anomalie congenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o con altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento con simvastatina seguito dalla madre potrebbe ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, solitamente, l’interruzione nell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti in gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali motivi, simvastatina non deve essere assunta dalle donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finché non sia stato accertato che la donna non è incinta (vedere i paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e considerata la potenzialità di reazioni avverse serie causate da simvastatina, le donne che assumono simvastatina non devono allattare al seno (vedere il paragrafo 4.3).
Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati, che sono stati riportati nel corso di studi clinici e/o dell’uso post–marketing, sono classificate sulla base di una valutazione della loro incidenza nel corso di ampi studi clinici, a lungo termine, controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e 4S rispettivamente con 20.536 e 4444 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Per quanto riguarda lo studio HPS sono stati registrati unicamente gli effetti indesiderati gravi, così come i casi di mialgia e di aumento delle transaminasi e dei livelli di CK. Per quanto riguarda invece lo studio 4S, sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati sotto. Se il tasso di incidenza degli effetti indesiderati legati a simvastatina, in queste sperimentazioni, è risultato inferiore o simile a quello del placebo, ed erano presenti simili rapporti spontanei di eventi di causa ragionevolmente analoga, tali effetti indesiderati sono stati catalogati come "rari".
Nello studio HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), sono stati confrontati i profili di sicurezza riscontrabili nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e in quelli trattati con placebo, per una media di 5 anni. La percentuale di interruzioni del trattamento a causa degli effetti indesiderati è risultata simile (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg contro 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è risultata <0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e nello 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo si è manifestato un aumento delle transaminasi (>3 x ULN confermata nel test ripetuto).
La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue:
molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/1.000), Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Raro: anemia |
| Disturbi psichiatrici | Molto raro: insonnia |
| Non nota: depressione | |
| Patologie del sistema nervoso | Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica |
| Molto raro: compromissione della memoria* | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non nota: patologia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie gastrointestinali | Raro: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite |
| Patologie epatobiliari | Raro: epatite/ittero. |
| Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari. |
| Non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota: disfunzione erettile |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Raro: astenia, sindrome da ipersensibilità*** |
| Esami diagnostici | Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma–glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina e aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4)**** |
* Sono state riportate rare segnalazioni post–marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, inclusa simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
** in uno studio clinico, si è verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno in confronto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1.0% vs 0.02% rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
*** è stata raramente segnalata un’apparente sindrome di ipersensibilità, associata ad alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e senso di malessere.
**** Con le statine, tra cui simvastatina, sono stati riportati aumenti dei livelli della glicemia a digiuno e di HbA1c
I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati con statine:
– Disturbi del sonno, inclusi incubi
– Disfunzione sessuale
– Diabete Mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m², aumento di trigliceridi, storia di ipertensione).
Bambini e adolescenti (10–17 anni di età)
In uno studio di 48 settimane che ha coinvolto bambini e adolescenti (maschi di stadio Tanner II e superiore e femmine almeno un anno post–menarca) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo.
Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Non sono attualmente disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Nucleo della compressa per 10 mg:
amido pregelatinizzato;
lattosio monoidrato;
cellulosa microcristallina;
butilidrossianisolo (E320);
acido ascorbico (E300);
acido citrico monoidrato (E330);
magnesio stearato.
Nucleo della compressa per 20 mg e 40 mg:
amido pregelatinizzato;
lattosio monoidrato;
cellulosa microcristallina;
butilidrossianisolo (E320);
acido citrico monoidrato (E330);
magnesio stearato.
Rivestimento:
ipromellosa;
talco;
titanio diossido (E171).
In aggiunta in Simvastatina Angenerico 10 mg/20 mg compresse rivestite con film:
ossido di ferro rosso (E172);
ossido di ferro giallo (E172).
In aggiunta in Simvastatina Angenerico 40 mg compresse rivestite con film
ossido di ferro rosso (E172).
Blister
Non conservare a una temperatura superiore ai 30° C. Conservare i blister nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Flacone
Non conservare a una temperatura superiore ai 30° C. Conservare il flacone nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.