Prima di iniziare la terapia con Sanaprav, devono essere escluse cause secondarie di ipercolesterolemia ed i pazienti devono essere posti a dieta standard ipolipidemizzante da continuare durante il trattamento.
Sanaprav è somministrato per bocca una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza cibo.
Ipercolesterolemia: l’intervallo di dosaggio raccomandato è 10–40 mg in unica somministrazione giornaliera. La risposta terapeutica si evidenzia entro una settimana ed il pieno effetto di una certa dose si ottiene entro quattro settimane, perciò si dovranno effettuare periodiche valutazioni del quadro lipidico ed il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza. La dose massima giornaliera è di 40 mg.
Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici di prevenzione di morbilità e mortalità, l’unica dose di partenza e di mantenimento studiata è stata di 40 mg giornalieri.
Dosaggio dopo trapianto: in pazienti in terapia immunosoppressiva, a seguito di trapianto d’organo, si raccomanda una dose di partenza di 20 mg al giorno (vedere 4.5).
In base alla risposta dei parametri lipidici, la dose può essere aggiustata fino a 40 mg sotto stretto controllo medico (vedere 4.5).
Bambini: la documentazione sull’efficacia e la sicurezza in pazienti di età inferiore ai 18 anni è limitata, quindi in questi pazienti l’uso di Sanaprav non è raccomandato.
Pazienti anziani: in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, a meno che non ci siano dei fattori di rischio predisponenti (vedere 4.4).
Insufficienza renale o epatica: in pazienti con insufficienza renale moderata o grave o con insufficienza epatica significativa, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta dei parametri lipidici e sotto controllo medico.
Terapia concomitante: gli effetti ipolipidemizzanti di Sanaprav su colesterolo totale e colesterolo LDL sono potenziati quando somministrato in combinazione con una resina sequestrante gli acidi biliari (es.: colestiramina, colestipol). Sanaprav deve essere somministrato 1 ora prima o almeno 4 ore dopo la resina (vedere 4.5).
Per quanto riguarda i pazienti in terapia con ciclosporina, con o senza altri medicinali immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina una volta al giorno ed il progressivo aumento del dosaggio fino a 40 mg deve essere attuato con cautela (vedere 4.5).
Pravastatina non è stata valutata su pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il trattamento non è adatto quando l’ipercolesterolemia è dovuta a colesterolo HDL elevato.
Come per altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, la combinazione di pravastatina con fibrati non è raccomandata (vedere 4.5).
Disturbi epatici: così come per altri farmaci ipolipidemizzanti, sono stati descritti moderati incrementi delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche sono tornati al loro valore basale senza dover interrompere il trattamento. Si deve fare particolare attenzione a quei pazienti che sviluppino aumenti dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta nel caso in cui gli aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) eccedano di 3 volte i limiti superiori della norma e siano persistenti.
Si dovrà usare cautela nel somministrare pravastatina a pazienti con storia di epatopatia o alcolismo.
Disturbi muscolari: come con altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi (statine), pravastatina è stata associata all’insorgenza di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. Una miopatia deve essere considerata in tutti i pazienti in terapia con statine che presentino sintomi muscolari di natura sconosciuta come dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi muscolari. In tali casi si deve procedere al controllo dei livelli di creatin chinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK sono > 5 volte i limiti superiori della norma o in caso di sintomi clinici gravi. Molto raramente (in circa 1 caso su 100.000 anni/paziente) si è verificata rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta, potenzialmente fatale, del muscolo scheletrico che si può sviluppare in qualsiasi momento durante il trattamento ed è caratterizzata da distruzione massiva muscolare associata ad un aumento consistente di CK (di solito > 30 o 40 volte i limiti superiori della norma) che porta a mioglobinuria.
Il rischio di miopatia con l’uso delle statine sembra essere dipendente dall’esposizione e perciò può variare in relazione alle caratteristiche individuali dei farmaci (a causa di differenze della lipofilia e della farmacocinetica), compresi il dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non vi sia alcuna controindicazione muscolare alla prescrizione di una statina, alcuni fattori predisponenti possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e perciò giustificare un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio ed un particolare controllo clinico. In tali pazienti è indicato il controllo di CK prima di iniziare il trattamento con le statine (vedere di seguito).
Il rischio e la gravità di disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla co–somministrazione di medicinali interagenti con essa. Occasionalmente l’uso dei soli fibrati è associato a miopatia. L’uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. La co–somministrazione di statine ed acido nicotinico deve essere attuata con cautela. Un aumento nell’incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può risultare dalle interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere 4.5). Quando associati al trattamento con statine, i sintomi muscolari generalmente si risolvono con l’interruzione della terapia.
Livelli della creatin chinasi e loro interpretazione
In pazienti asintomatici in terapia con statine non è raccomandato il controllo periodico dei livelli di creatin chinasi (CK) o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda il controllo di CK prima di iniziare la terapia con una statina in pazienti con specifici fattori predisponenti ed in pazienti che hanno sviluppato sintomi muscolari durante terapia con una statina, come descritto di seguito. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma), questi dovranno essere misurati nuovamente da 5 a 7 giorni dopo per confermare i risultati. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare danno muscolare transitorio, come esercizio strenuo o traumi muscolari.
Prima di iniziare il trattamento: si dovrà usare cautela in pazienti con fattori predisponenti come insufficienza renale, ipotiroidismo, storia pregressa di tossicità muscolare con una statina o con fibrati, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o alcolismo. In questi casi i livelli di CK dovranno essere misurati prima di iniziare la terapia. Si deve anche prendere in considerazione la misurazione dei livelli di CK prima di iniziare il trattamento nelle persone di età superiore ai 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato ed i livelli dovranno essere misurati nuovamente dopo 5–7 giorni. I livelli basali di CK potranno anche essere utili come riferimento in caso di successivo aumento durante la terapia con la statina.
Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvisati di riferire prontamente la comparsa di dolore, tensione, debolezza o crampi muscolari di natura sconosciuta. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK. Se viene rilevato un livello di CK marcatamente elevato (> 5 volte i limiti superiori della norma), la terapia con la statina deve essere interrotta. Inoltre, l’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio durante la giornata, anche se l’aumento di CK rimane £ 5 volte i limiti superiori della norma. Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK ritornano nella norma, si può considerare la reintroduzione della terapia con la statina al dosaggio più basso e sotto stretto controllo. Se in tali pazienti si sospetta un disturbo muscolare ereditario, la reintroduzione della terapia con la statina non è raccomandata.
Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno–mediata (Immune–Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Malattia interstiziale polmonare: Con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.
Il medicinale contiene Lattosio quindi i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Diabete mellito: alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e, pertanto, non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Gravidanza: pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo quando la gravidanza sia altamente improbabile e quando siano state informate del rischio potenziale. In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.
Allattamento: una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte umano, per tale motivo pravastatina è controindicata durante l’allattamento al seno (vedere 4.3).
La frequenza degli effetti indesiderati è classificata in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).
Studi clinici: Sanaprav è stato studiato al dosaggio di 40 mg in sette studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo che hanno coinvolto più di 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N= 10.764) o placebo (N= 10.719), che rappresentano più di 47.000 anni/ paziente di esposizione alla pravastatina. Più di 19.000 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4,8–5,9 anni.
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna si è verificata ad una frequenza in eccesso dello 0,3% nel gruppo in trattamento con pravastatina rispetto al gruppo in trattamento con placebo.
Disordini del Sistema nervoso:
Non comune: vertigine, cefalea, disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi
Disturbi oculari:
Non comune: disturbi della visione (inclusa visione offuscata e diplopia)
Apparato gastrointestinale:
Non comune: dispepsia/bruciore, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza
Cute e annessi:
Non comune: prurito, rash, orticaria, alterazioni del cuoio capelluto/dei capelli (inclusa alopecia)
Sistema urinario:
Non comune: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia)
Disordini del Sistema riproduttivo e della mammella:
Non comune: disfunzione sessuale
Disordini generali:
Non comune: affaticabilità
Eventi di interesse clinico speciale
Muscolo scheletrico: negli studi clinici sono stati riportati effetti sul muscolo scheletrico, es.: dolore muscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La percentuale di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs < 0,1% placebo) e l’incidenza dei livelli di CK > 3 volte i limiti superiori della norma e > 10 volte i limiti superiori della norma negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID sono simili nei gruppi trattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedere 4.4).
Effetti epatici: sono stati riportati innalzamenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine, controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate alterazioni nei livelli di ALT e AST (> 3 volte i limiti superiori della norma) ad una frequenza simile (≤ 1,2%) in ambedue i gruppi di trattamento.
Esperienza successiva alla commercializzazione
In aggiunta a quanto sopra, successivamente alla commercializzazione di pravastatina sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:
Disordini del Sistema nervoso
Molto raro: polineuropatia periferica, in particolare in seguito all’utilizzo a lungo termine, parestesia
Sistema immunitario
Molto raro: reazioni di ipersensibilità: anafilassi, angioedema, sindrome lupus eritematoso simile
Apparato gastrointestinale
Molto raro: pancreatite
Sistema epatobiliare
Molto raro: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante
Patologie del sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Non nota: miopatia necrotizzante immuno–mediata (vedere paragrafo 4.4)
Molto raro: rabdomiolisi che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere 4.4)
Casi isolati di disturbi tendinei, a volte complicati da rottura.
I seguenti effetti avversi sono stati riportati con alcune statine:
Perdita della memoria, depressione, casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di classe
Incubi, perdita della memoria, depressione, casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4), diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
lattosio idrato, ossido di magnesio, ferro ossido giallo (E172), polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellose, magnesio stearato.
Nessuna