Posologia
La dose raccomandata di Prolia è 60 mg somministrati come iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio.
I pazienti devono ricevere un adeguato supplemento di calcio e vitamina D (vedere paragrafo 4.4).
Ai pazienti in trattamento con Prolia deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda promemoria paziente.
Pazienti con compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio del calcio).
Pazienti con compromissione epatica
La sicurezza e l’efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani (età ≥ 65)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
Prolia non è raccomandato nei pazienti pediatrici (età < 18) in quanto la sicurezza e l’efficacia di Prolia in questi pazienti non sono state stabilite. In studi condotti su animali, l’inibizione del RANK/RANK ligando (RANKL) è stata associata all’inibizione della crescita ossea e alla mancata eruzione dentale (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione
Per uso sottocutaneo.
La somministrazione deve essere eseguita da un soggetto adeguatamente addestrato nelle tecniche di iniezione.
Per le istruzioni sull’uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.
Apporto di Calcio e Vitamina D
È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D.
Precauzioni per l’uso
Ipocalcemia
È importante identificare i pazienti a rischio di ipocalcemia. L’ipocalcemia deve essere corretta mediante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D prima dell’inizio della terapia. Il monitoraggio clinico dei livelli di calcio è raccomandato prima di ogni dose e, nei pazienti predisposti a sviluppare ipocalcemia, entro due settimane dalla dose iniziale. Se alcuni pazienti manifestano sintomi sospetti di ipocalcemia durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8 per l’elenco dei sintomi) i livelli di calcio devono essere misurati. I pazienti devono essere incoraggiati a riportare i sintomi indicativi di ipocalcemia.
In ambito post–marketing è stata riportata ipocalcemia grave sintomatica (vedere paragrafo 4.8) che si è verificata nella maggior parte dei casi nelle prime settimane dall’inizio della terapia, ma che può manifestarsi anche successivamente.
Infezioni cutanee
I pazienti trattati con Prolia possono sviluppare infezioni cutanee (principalmente cellulite) che richiedono l’ospedalizzazione (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere detto di rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano segni o sintomi di cellulite.
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)
L’ONJ è stata riportata raramente in pazienti trattati con Prolia per il trattamento dell’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8).
L’inizio del trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni non guarite, aperte, dei tessuti molli nella bocca. Si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale prima del trattamento con Prolia in pazienti con fattori di rischio concomitanti.
I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ:
• la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con farmaci più potenti), la via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazione per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo.
• tumore, condizioni di comorbilità (per esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo.
• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della regione testa collo.
• scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive per esempio estrazioni dentali.
Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli dentali periodici, e a riportare immediatamente ogni sintomo a livello orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza di secrezioni durante il trattamento con Prolia. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di Prolia.
Il piano di gestione dei pazienti che sviluppano l’ONJ deve essere definito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo orale con esperienza di ONJ. L’interruzione temporanea del trattamento deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere.
Fratture atipiche del femore
Nei pazienti trattati con Prolia sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbidità (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all’uso di bisfosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto il femore controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con Prolia che hanno subito una frattura della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica, deve essere considerata l’interruzione della terapia con Prolia, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi del rapporto beneficio/rischio individuale. Durante il trattamento con Prolia, i pazienti devono essere avvertiti di riportare l’insorgenza di dolori nuovi o insoliti alla coscia, all’anca o all’inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta.
Trattamento concomitante con altri medicinali contenenti denosumab
I pazienti in trattamento con Prolia non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicinali contenenti denosumab (per la prevenzione di eventi scheletrici negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi).
Compromissione renale
I pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o sottoposti a dialisi hanno un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di sviluppare ipocalcemia e conseguente innalzamento dei livelli di ormone paratiroideo, aumenta con l’aumentare del grado di compromissione renale. Un adeguato apporto di calcio, vitamina D e un regolare monitoraggio del calcio sono particolarmente importanti in questi pazienti, come sopra riportato.
Gomma naturale secca
Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che potrebbe causare reazioni allergiche.
Avvertenze per gli eccipienti
Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al fruttosio non devono assumere Prolia.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 60 mg, cioè è essenzialmente "privo di sodio".
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati riguardanti l’uso di Prolia nelle donne in gravidanza. Una tossicità sulla riproduzione è stata dimostrata in uno studio condotto su scimmie cynomolgus trattate durante la gravidanza con dosaggi di denosumab risultanti in un’esposizione sistemica in termini di AUC 119 volte superiore alla dose utilizzata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).
L’uso di Prolia non è raccomandato nelle donne in gravidanza.
Le donne che rimangono incinte durante il trattamento con Prolia sono incoraggiate ad arruolarsi nel programma di sorveglianza della gravidanza di Amgen. I dettagli dei contatti sono riportati nel paragrafo 6 del foglio illustrativo – Informazioni per l’utilizzatore.
Allattamento
Non è noto se denosumab è escreto nel latte materno umano. Studi condotti in topi geneticamente modificati nei quali il gene che codifica per il RANKL è stato rimosso (topi knockout) suggeriscono che l’assenza del RANKL (il bersaglio di denosumab – vedere paragrafo 5.1) durante la gravidanza potrebbe interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alterazioni dell’allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se astenersi dall’allattamento o dalla terapia con Prolia, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il neonato/lattante e il beneficio della terapia con Prolia per la donna.
Le donne che stanno allattando durante il trattamento con Prolia sono incoraggiate ad arruolarsi nel programma di sorveglianza dell’allattamento di Amgen. I dettagli dei contatti sono riportati nel paragrafo 6 del foglio illustrativo – Informazioni per l’utilizzatore.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di Prolia è risultato simile nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa in cinque studi clinici di Fase III controllati con placebo.
I più comuni effetti indesiderati con Prolia (visti in più di un paziente su dieci) sono dolore muscoloscheletrico e dolore alle estremità. Sono stati osservati in pazienti trattati con Prolia casi di cellulite con frequenza non comune; rari casi di ipocalcemia, di ipersensibilità, osteonecrosi della mascella/mandibola e di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Descrizione di reazioni avverse selezionate).
Tabella delle reazioni avverse
I dati mostrati nella Tabella 1 descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici di Fase II e III nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata che hanno ricevuto una terapia ormonale ablativa e/o da segnalazioni spontanee.
Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente convenzione (vedere tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza e della classificazione per sistemi ed organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti affetti da osteoporosi e pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Frequenza | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezioni del tratto urinario |
| Comune | Infezioni delle vie respiratorie superiori | |
| Non comune | Diverticolite¹ | |
| Non comune | Cellulite¹ | |
| Non comune | Infezioni dell’orecchio | |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro | Ipersensibilità al farmaco¹ |
| Raro | Reazione anafilattica¹ | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Raro | Ipocalcemia¹ |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Sciatica |
| Patologie dell’occhio | Comune | Cataratta¹ |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Costipazione |
| Comune | Fastidio addominale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash |
| Comune | Eczema | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore agli arti |
| Molto comune | Dolore Muscoloscheletrico¹ | |
| Raro | Osteonecrosi della mascella/mandibola¹ | |
| Raro | Fratture femorali atipiche¹ |
¹Vedere sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate
In un’analisi combinata dei dati di tutti gli studi clinici di fase II e III controllati verso placebo, la sindrome simil–influenzale è stata riportata con un tasso grezzo di incidenza del 1,2% nei soggetti trattati con denosumab e 0,7% nei soggetti trattati con placebo. Nonostante questa differenza sia emersa in un’analisi combinata dei diversi studi, non è stata osservata in un’analisi stratificata.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipocalcemia
In due studi clinici di fase III controllati verso placebo su donne con osteoporosi post–menopausale, circa lo 0,05% (2 su 4.050) delle pazienti ha riportato diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/l) in seguito alla somministrazione di Prolia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/l) non sono state invece riportate sia nei due studi clinici di fase III controllati verso placebo su pazienti trattati con terapia ormonale ablativa sia nello studio clinico di fase III controllato verso placebo in uomini con osteoporosi.
In ambito post–marketing, sono stati riportati rari casi di ipocalcemia grave sintomatica principalmente in pazienti in trattamento con Prolia ad aumentato rischio di ipocalcemia, che si è verificata nella maggior parte dei casi nelle prime settimane dall’inizio della terapia. Esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica grave, hanno incluso prolungamento dell’intervallo QT, tetania, convulsioni e alterazione dello stato mentale (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici con denosumab hanno incluso parestesie o rigidità muscolare, contrazioni, spasmi e crampi muscolari.
Infezioni cutanee
Negli studi clinici di fase III controllati verso placebo condotti su donne con osteoporosi post–menopausale, l’incidenza complessiva delle infezioni cutanee è risultata simile nei gruppi trattati con placebo e con Prolia (placebo [1,2%, 50 su 4.041] vs. Prolia [1,5%, 59 su 4.050]); in uomini con osteoporosi (placebo [0,8 %, 1 su 120] vs. Prolia [0 %, 0 su 120]. Analoga evidenza è stata osservata anche negli studi clinici di fase III controllati verso placebo condotti su pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa (placebo [1,7%, 14 su 845] vs. Prolia [1,4%, 12 su 860]). Le infezioni cutanee che hanno richiesto l’ospedalizzazione sono state riportate nello 0,1% (3 su 4.041) delle donne con osteoporosi post–menopausale trattate con placebo, rispetto allo 0,4% (16 su 4.050) delle donne in trattamento con Prolia. Prevalentemente si è trattato di casi di cellulite. Negli studi condotti sui pazienti con cancro della mammella e della prostata, le infezioni cutanee riportate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nei gruppi trattati con placebo (0,6%, 5 su 845) e con Prolia (0,6%, 5 su 860).
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Negli studi clinici sull’osteoporosi ed in pazienti con cancro della mammella o della prostata sottoposti a terapia ormonale ablativa su un totale di 23.148 pazienti l’ONJ è stata segnalata raramente, in 16 pazienti (vedere paragrafo 4.4). Tredici di questi casi di ONJ si sono verificati in donne con osteoporosi post–menopausale durante l’estensione dello studio di fase III, in seguito al trattamento con Prolia fino a 10 anni (0,3%; < 0,1 eventi su 100 anni–soggetto).
Fratture atipiche del femore
Nel programma di sviluppo clinico per l’osteoporosi, le fratture femorali atipiche sono state riportate raramente nei pazienti trattati con Prolia (vedere paragrafo 4.4).
Cataratta
In un singolo studio clinico di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica (ADT), è stata osservata una differenza nell’incidenza di cataratta (4,7% denosumab, 1,2% placebo). Nessuna differenza è stata osservata in donne con osteoporosi post–menopausale o in uomini con osteoporosi o in donne trattate con inibitori dell’aromatasi per cancro della mammella non metastatico.
Diverticolite
In un singolo studio clinico, di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica (ADT), è stata osservata una differenza nell’incidenza di diverticolite (1,2% denosumab, 0% placebo). L’incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i gruppi di trattamento in donne con osteoporosi post–menopausale o in uomini con osteoporosi e in donne trattate con inibitori dell’aromatasi per cancro della mammella non metastatico.
Reazioni di ipersensibilità al farmaco
Nelle segnalazioni post–marketing, in pazienti in trattamento con Prolia sono stati riportati rari eventi di ipersensibilità al farmaco che includono rash, orticaria, tumefazione del viso, eritema e reazioni anafilattiche.
Dolore muscoloscheletrico
Il dolore muscoloscheletrico, compresi casi gravi, è stato riportato nei pazienti trattati con Prolia nell’ambito post–marketing. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato molto comune in entrambi i gruppi trattati con denosumab e placebo. Il dolore muscoloscheletrico che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi è stato non comune.
Altre popolazioni speciali
Nel corso degli studi clinici, i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o sottoposti a dialisi hanno mostrato un maggior rischio di sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementazione con calcio. Un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D è importante nei pazienti con compromissione renale grave o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili).
Prolia 60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Acido acetico glaciale*
Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)*
Sorbitolo (E420)
Polisorbato 20
Acqua per preparazioni iniettabili
*Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idrossido
Prolia 60 mg soluzione iniettabile
Acido acetico glaciale*
Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)*
Sorbitolo (E420)
Acqua per preparazioni iniettabili
*Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idrossido
Conservare in frigorifero (2° C – 8° C).
Non congelare.
Conservare il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.