Prima di iniziare il trattamento con pravastatina, devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia ed i pazienti devono essere sottoposti ad una dieta a basso contenuto lipidico che deve proseguire per tutto il corso della terapia.
La pravastatina deve essere somministrata per via orale, una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza una concomitante assunzione di cibo.
Ipercolesterolemia
La dose raccomandata è di 10–40 mg di pravastatina sodica, una volta al giorno. La risposta terapeutica si verifica entro una settimana, mentre l’effetto terapeutico complessivo si manifesta entro quattro settimane; pertanto, il livello dei lipidi deve essere controllato periodicamente e la posologia deve essere opportunamente adattata.
La dose massima giornaliera di pravastatina sodica è di 40 mg.
Prevenzione cardiovascolare
In tutti gli studi clinici preventivi sulla morbilità e sulla mortalità, l’unica posologia presa in considerazione, come dose iniziale e come dose di mantenimento, è stata di 40 mg di pravastatina sodica al giorno.
Posologia post–trapianto
La dose giornaliera raccomandata di pravastatina sodica, nei pazienti che hanno subito un trapianto d’organo e che sono sottoposti a terapia immunosoppressiva, è di 20 mg (vedere paragrafo 4.5).
In funzione della risposta dei parametri lipidici, e sotto stretto controllo medico, la dose può essere aumentata fino a 40 mg al giorno di pravastatina sodica (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti (8–18 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Il dosaggio raccomandato è di 10 – 20 mg in unica somministrazione giornaliera, tra gli 8 ed i 13 anni di età, in quanto dosi maggiori di 20 mg non sono state studiate in questa popolazione, e di 10 – 40 mg al giorno tra i 14 ed i 18 anni di età (per le bambine e le adolescenti in età fertile, vedere 4.6; per i risultati degli studi vedere 5.1). Non sono disponibili dati clinici relativi ai bambini di età inferiore a 8 anni.
Pazienti anziani
A meno che non siano presenti fattori di rischio predisponenti, non è necessaria alcuna modifica della posologia (vedere paragrafo 4.4.).
Pazienti con compromissione epatica o renale
Nei pazienti con compromissione renale di grado da moderato a grave o con una significativa compromissione epatica, si consiglia una dose iniziale giornaliera di 10 mg di pravastatina sodica. La posologia può essere modificata in relazione alla risposta dei parametri lipidici e sotto stretto controllo medico.
Terapia concomitante
Gli effetti di riduzione dei livelli di colesterolo totale e del colesterolo–LDL (LDL–C) prodotti dalla pravastatina sodica risultano potenziati se essa viene assunta in concomitanza con resine leganti i sali biliari (quali colestiramina, colestipolo). In questi casi, la pravastatina deve essere somministrata un’ora prima, o almeno quattro ore dopo l’assunzione della resina (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti che assumono ciclosporina, associata o meno ad altra terapia immunosoppressiva, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina sodica una volta al giorno, ed un eventuale aumento del dosaggio fino a 40 mg deve essere effettuato con estrema cautela (vedere paragrafo 4.5).
L’utilizzo di pravastatina non è stato valutato nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia non risulta appropriata quando l’ipercolesterolemia è dovuta a livelli elevati di colesterolo–HDL. Come per altri inibitori della HMG–CoA reduttasi, la combinazione della pravastatina con i fibrati non è consigliata.
Pravastatina Angenerico non deve essere somministrata insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti nei quali l’utilizzo di acido fusidico sia ritenuto essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi eventi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono avvisare il medico immediatamente se avvertono sintomi quali debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia con statina può essere ripresa sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, dove è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, per esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di somministrazione contemporanea di Pravastatina Angenerico ed acido fusidico deve essere presa in considerazione soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.
Popolazione pediatrica
Nei bambini in età prepuberale, il medico deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento.
Alterazioni della funzionalità epatica
Come con altri agenti che riducono il livello di lipidi, è stato osservato un moderato incremento del livello delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei casi, i livelli di transaminasi sono ritornati ai valori normali senza che si rendesse necessario interrompere il trattamento. Deve essere posta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano un incremento dei livelli di transaminasi, e se l’incremento di alanina–aminotransferasi (ALT) ed aspartato–aminotransferasi (AST) è persistente e supera di tre volte il limite massimo del range di normalità, la terapia deve essere interrotta.
Particolare cautela deve essere posta nel caso in cui la pravastatina venga somministrata a pazienti con anamnesi di insufficienza epatica o che assumono notevoli quantità di alcool.
Disturbi muscolari
Come con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi (statine), la pravastatina è stata associata alla comparsa di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. La miopatia deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti in corso di terapia con statine che presentano disturbi muscolari non spiegabili quali dolore o dolorabilità, debolezza muscolare o crampi muscolari. In tali casi devono essere misurati i livelli di creatina–chinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta, quando i livelli di CK sono cinque volte superiori alla ULN o quando compaiono sintomi clinici gravi. La rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria, compare molto raramente (all’incirca in 1 caso ogni 100.000 pazienti). La rabdomiolisi è una condizione della muscolatura scheletrica, acuta e potenzialmente fatale, che può comparire in qualsiasi momento durante la terapia ed è caratterizzata dalla distruzione massiva della muscolatura associata ad un incremento importante della CK (di solito superiore di 30 o 40 volte la ULN) che porta alla mioglobinuria.
Utilizzando le statine, il rischio di miopatia dipende dall’esposizione e, pertanto, può variare a seconda del medicinale (a causa di differenti lipofilia e profili farmacocinetici), nonché in funzione del loro dosaggio e delle potenziali interazioni.
Sebbene la prescrizione di una statina non ha controindicazioni di tipo muscolare, alcuni fattori predisponenti possono incrementare il rischio di tossicità muscolare e giustificare, pertanto, una attenta valutazione del rischio/beneficio ed un particolare monitoraggio clinico. In questi pazienti, prima di iniziare la terapia con le statine, è opportuno misurare il valore della CK (vedere di seguito).
Sono stati rilevati casi rari di miopatia necrotizzante immuno–mediata durante o dopo il trattamento con alcune statine. La miopatia necrotizzante immuno–mediata è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e da elevati livelli sierici di creatin–chinasi, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.
Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari, durante terapia con statine, sono incrementati dalla contemporanea somministrazione di medicinali che, con esse, interagiscono. L’utilizzo di fibrati in monoterapia è, occasionalmente, associato a miopatia. L’uso combinato di statine e fibrati deve essere, generalmente, evitato. La co–somministrazione di statine ed acido nicotinico deve essere effettuata con cautela. Un incremento dell’incidenza di miopatia è stata descritta anche in pazienti che assumevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può derivare da interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati alla terapia con statine, i sintomi muscolari, di solito, si risolvono sospendendo la terapia.
Misurazione della CK ed interpretazione dei risultati:
Il controllo routinario della CK o del livello di altri enzimi muscolari non è consigliato nei pazienti asintomatici sottoposti a terapia con statine. Tuttavia, si raccomanda di misurare la CK prima di iniziare la terapia con le statine nei pazienti con particolari fattori predisponenti, ed in quelli che durante la terapia con statine manifestano sintomatologia muscolare, come di seguito descritto.
Se al basale i livelli di CK sono significativamente elevati (5 volte la ULN), devono essere rimisurati dopo circa 5–7 giorni, per confermare i risultati.
A seguito della misurazione, i livelli di CK devono essere interpretati nell’ambito di altri potenziali fattori che possono causare danni muscolari transitori, come un esercizio fisico vigoroso o i traumi muscolari.
Prima dell’inizio del trattamento: particolare cautela deve essere posta nei confronti di quei pazienti con fattori predisponenti, quali insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare in seguito all’uso di statine o fibrati, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari, abuso di alcool.
In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima dell’inizio della terapia. Le misurazioni della CK devono anche essere valutate prima dell’inizio del trattamento nei pazienti di età superiore a 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (5 volte la ULN), il trattamento non deve essere iniziato e i valori devono essere rimisurati dopo 5–7 giorni. I livelli basali della CK possono anche essere utili come riferimento nel caso di un incremento successivo degli stessi, durante la terapia.
Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvertiti di riferire prontamente la comparsa di dolori muscolari, dolorabilità, sensazione di fiacchezza, crampi. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK. Qualora il livello di statina risulti notevolmente elevato (5 volte superiore al limite normale), la terapia con le statine deve essere interrotta.
L’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione anche se i livelli di CK rimangono 5 volte inferiori o uguali al limite normale, anche qualora la sintomatologia muscolare sia grave e fonte di disagio quotidiano.
Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK ritornano nella norma, la terapia con statine può essere ripresa al più basso dosaggio possibile e con un attento monitoraggio. Se, in alcuni pazienti, si sospetta che le affezioni muscolari siano di natura ereditaria, non è consigliabile ripristinare la terapia con statine.
Malattia polmonare interstiziale
Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente in caso di trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi possono includere dispnea, tosse secca e decadimento della salute in generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando la malattia interstiziale polmonare la terapia con statine deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è bilanciato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Gravidanza
La pravastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo quando la gravidanza sia altamente improbabile e comunque, solo dopo che siano state informate del potenziale rischio.
Si raccomanda una particolare cautela nelle adolescenti in età fertile al fine di garantire un’adeguata comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. Se una paziente pianifica una gravidanza o è già in gravidanza, il medico deve essere immediatamente informato e la somministrazione di pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Una quantità esigua di pravastatina è escreta nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con pravastatina, l’allattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici. Sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile in studi non clinici con esposizioni di gran lunga superiori alla esposizione massima con la terapia nell’uomo. La rilevanza nell’uso clinico non è nota (vedere paragrafo 5.3).
La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di serietà.
Studi clinici
La pravastatina è stata studiata alla dose di 40 mg nel corso di sette studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati vs placebo, condotti su un totale di 21000 pazienti trattati con pravastatina (n=10764) o con placebo (n=10719), che rappresentano più di 47000 pazienti esposti annualmente alla pravastatina.
Più di 19000 pazienti sono stati seguiti per un periodo medio di 4,8–5,9 anni.
Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati; nessuno di questi effetti si è verificato in una percentuale superiore allo 0,3% nel gruppo di pazienti trattati con pravastatina rispetto al gruppo dei pazienti trattati con placebo:
Patologie del sistema nervoso
Non comune: capogiro, cefalea, disturbi del sonno, insonnia
Patologie dell’occhio
Non comune: disturbi visivi (inclusa visione offuscata e diplopia)
Patologie gostrointestinali
Non comune: Dispepsia/pirosi retrosternale, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Prurito, eruzione cutanea, orticaria, patologia del cuoio capelluto/peli (inclusa alopecia)
Patologie renali e vie urinarie
Non comune: disturbo della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: affaticamento Reazioni di particolare interesse clinico
Muscoli scheletrici:
Nel corso di studi clinici sono stati riportati effetti sulla muscolatura scheletrica, come ad esempio dolore muscolare, inclusi artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevazione dei livelli di creatinina–chinasi. Negli studi "Colestherol and Recurrent Events" (CARE), "West of Scotland Coronary Prevention Study" (WOSCOPS) e " Long –term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease" (LIPID), la percentuale dei casi di mialgia (pravastatina 1,4% vs placebo 1,4%) e debolezza muscolare (pravastatina 0,1% vs placebo 0,1%) e l’incidenza del livello di CK> 3 volte la ULN e >10 la ULN sono stati simili a quelli riportati con il placebo (rispettivamente pari a 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo, e 1,0% pravastatina e 1,0% placebo) (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni epatiche
Sono stati riportati innalzamenti dei livelli di transaminasi. Nel corso dei tre studi clinici a lungo termine, controllati vs placebo (CARE, WOSCOPS e LIPID) sono state riportate, in entrambi i gruppi trattati e con una frequenza simile (≤ 1,2%), marcate anomalie dei valori di GOT e GPT (>3 x ULN).
Post–marketing
Durante il periodo di commercializzazione della pravastatina, in aggiunta agli effetti indesiderati sopra descritti, sono stati riportati:
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: Reazione da ipersensibilità: anafilassi, angioedema e sindrome simil–lupoide
Patologie del sistema nervoso
Molto raro: Polineuropatia periferica, in particolare se utilizzato per terapie a lungo termine; parestesia.
Patologie gastrointestinali
Molto raro: Pancreatite
Patologie epatobiliari
Molto raro: Ittero, epatite, necrosi epatica fulminante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: Dermatomiosite
Patologie del sistema muscolo–scheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: Rabdomiolisi, che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4); miosite, polimiosite.
Non nota: patologie dei tendini, a volte complicati da rottura del tendine; miopatia necrotizzante immuno–mediata (vedere paragrafo 4.4).
Casi isolati di patologie dei tendini, talvolta complicate da rottura.
I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con alcune statine:
– Inclubi
– Perdita di memoria
– Depressione
– Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)
– Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 30kg/m², trigliceridi alti, storia di ipertensione).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".
Calcio idrogeno fosfato anidro. Amido di sodio glicolato (Tipo A). Cellulosa microcristallina. Trometamolo. Fosfato disodico diidrato. Povidone K 30. Magnesio stearato. Ossido di ferro giallo (E172).
Blister (Al/OPA/Al/PVC):
Non conservare al di sopra dei 30° C.
Conservare nella confezione originaria per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister (Al/PVC/COC/PVdC):
Non conservare al di sopra dei 25° C.
Conservare nella confezione originaria per proteggere il medicinale dall’umidità.
Contenitore in Polietilene.
Non conservare al di sopra dei 30° C.
Mantenere il contenitore perfettamente chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.