Si raccomanda di somministrare il perindopril in una dose singola giornaliera, al mattino, a stomaco vuoto.
La dose deve essere individualizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.
Ipertensione:
Perindopril può essere usato in monoterapia oppure in associazione con altre classi di farmaci antiipertensivi.
La posologia iniziale raccomandata è 4 mg in un’unica somministrazione al mattino.
Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione idrosalina, scompenso cardiaco o grave ipertensione) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In questa tipologia di pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose di 2 mg e sotto controllo medico.
Dopo un mese di trattamento la dose può essere aumentata fino a 8 mg in un’unica somministrazione giornaliera.
Si può verificare ipotensione sintomatica in seguito all’inizio di una terapia a base di perindopril; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti trattati in concomitanza con diuretici.
Pertanto, si raccomanda cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione idrosalina.
Se possibile il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con perindopril (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con perindopril deve essere iniziato alla dose di 2 mg. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto controllo. La dose di perindopril dovrà essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria. Se necessario il trattamento diuretico può essere reintrodotto.
Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato alla posologia di 2 mg, che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 8 mg in base alla funzionalità renale (vedere la tabella sottostante).
Insufficienza cardiaca sintomatica:
Si raccomanda che il trattamento con perindopril, generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o con digossina e/o con un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico alla dose iniziale consigliata di 2 mg assunti al mattino. Tale dose può essere aumentata, se tollerata, fino a 4 mg in un’unica assunzione giornaliera, con incrementi di 2 mg a intervalli non inferiori alle 2 settimane.
Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente.
Nell’insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati a rischio elevato (pazienti con funzionalità renale compromessa e che presentano un’alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto attento controllo medico (vedere paragrafo 4.4: “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, per es. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti ipovolemici o pazienti in trattamento con dosi massive di diuretici, si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con perindopril. La pressione arteriosa, la funzionalità renale e le concentrazioni plasmatiche di potassio devono essere controllate attentamente sia prima che durante il trattamento con perindopril (vedere paragrafo 4.4).
Coronaropatia stabile:
Il perindopril deve essere introdotto alla dose di 4 mg in un’unica somministrazione giornaliera per due settimane, quindi aumentato a 8 mg una volta al giorno in base alla funzionalità renale, fatto salvo che la dose di 4 mg sia ben tollerata.
Nei pazienti anziani devono essere somministrati 2 mg una volta al giorno per una settimana, quindi 4 mg/die nella settimana successiva, prima di aumentare la dose a 8 mg/die in base alla funzionalità renale (vedere Tabella 1 “Aggiustamento della dose nell’insufficienza renale”) La dose deve essere aumentata solo se la dose più bassa precedente viene ben tollerata.
Aggiustamento della dose nell’insufficienza renale:
Nei pazienti affetti da insufficienza renale la dose deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come delineato nella sottostante tabella I:
Tabella 1: Aggiustamento della dose nell’insufficienza renale.
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose raccomandata |
| ClCr ≥ 60 | 4 mg/die |
| 30 < ClCr < 60 | 2 mg/die |
| 15 < ClCr < 30 | 2 mg a giorni alterni |
| pazienti emodializzati*, ClCr < 15 | 2 mg il giorno della dialisi |
* La clearance del perindoprilato con la dialisi è 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.
Aggiustamento della dose nell’insufficienza epatica:
Nei pazienti affetti da insufficienza epatica non è richiesto alcun adattamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso pediatrico
L’efficacia e la sicurezza di impiego non sono state studiate nei bambini. Pertanto l’uso in pediatria è sconsigliato.
Coronaropatia stabile:
L’insorgenza di un episodio di angina pectoris instabile (maggiore o meno) durante il primo mese di trattamento con perindopril richiede un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima che il trattamento possa essere continuato.
Ipotensione:
Gli ACE inibitori possono provocare un brusco calo della pressione arteriosa. In pazienti con ipertensione non complicata è stata osservata raramente ipotensione sintomatica, che si manifesta con maggiore probabilità in pazienti ipovolemici, per es. in seguito a un trattamento diuretico, a un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, associata o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un’insufficienza cardiaca di grado severo, come rispecchiato dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dall’iponatriemia o dalla compromissione renale funzionale. L’inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica (vedere 4.2 e 4.8). Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali un calo eccessivo della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o un evento cerebrovascolare.
Se si presenta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata soluzione fisiologica mediante infusione endovenosa. La comparsa di un’ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo l’aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, in seguito alla somministrazione di perindopril si può verificare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l’interruzione del trattamento con perindopril.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica:
Al pari degli altri ACE inibitori, il perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale od ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro (quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica).
Insufficienza renale:
Nei casi di insufficienza renale (clearance della creatinina <60 ml/min.), la posologia iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti, un regolare controllo del potassio e della creatinina sierici devono far parte della pratica medica corrente (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare un’ulteriore compromissione della funzionalità renale. In tale situazione è stata riferita insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene solitario trattati con ACE inibitori è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile all’arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con dosi ridotte e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’istaurarsi di quanto sopra descritto, durante le prime settimane di terapia con perindopril deve essere interrotta la somministrazione di diuretici e deve essere monitorata la funzionalità renale.
In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto se il perindopril è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale. Potrebbero rendersi necessarie una riduzione della dose e/o una sospensione del diuretico e/o di perindopril.
Pazienti in emodialisi:
In pazienti in emodialisi con membrane ad alto flusso e in terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di antiipertensivi.
Trapianto di rene:
Non vi sono esperienze sulla somministrazione di perindopril in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.
Ipersensibilità/angioedema:
Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril, è stato riscontrato un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi, il perindopril deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra, la condizione si è generalmente risolta in assenza di trattamento, sebbene siano stati utili gli antistaminici per alleviare i sintomi.
L’angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e / o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e definitiva scomparsa dei sintomi.
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
Pazienti con anamnesi di angioedema non associato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando vengono trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL):
Raramente, in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.
Reazioni anafilattiche durante trattamento di desensibilizzazione:
In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (per es. veleno di imenotteri) sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.
Insufficienza epatica:
Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talora) a morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).
Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia:
In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualunque episodio di infezione. È stata segnalata occasionalmente l’insorgenza di anemia emolitica in pazienti con carenza congenita di G6-PD.
Razza:
Gli ACE-inibitori provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera. Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Tosse:
Con l’uso di ACE inibitori è stata segnalata la comparsa di tosse. Caratteristicamente, questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse da ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.
Intervento chirurgico/anestesia:
In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se l’ipotensione si verifica e si ritiene sia dovuta a tale meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperkaliemia:
In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I pazienti a rischio di comparsa di iperkaliemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito non controllato, trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; ovvero pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio plasmatico (per es. eparina). Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, si raccomanda un controllo regolare del potassio sierico.
Pazienti diabetici:
In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5, Antidiabetici).
Litio:
L’associazione di litio e perindopril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale a base di potassio:
L’associazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale a base di potassio è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio:
Le compresse di Perindopril ratiopharm contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza:
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Gravidanza:
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi l’esposizione al perindopril dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento:
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Perindopril ratiopharm durante l’allattamento, Perindopril ratiopharm non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
Durante il trattamento con perindopril sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati che sono stati classificati in base alla frequenza come:
Molto comuni (>1/10); Comuni (>1/100, <1/10); Non comuni (>1/1000, <1/100); Rari (>1/10.000, <1/1000); Molto rari (<1/10.000), compresi casi isolati.
Disturbi psichiatrici:
Non comuni: disturbi dell’umore o del sonno.
Patologie del sistema nervoso:
Comuni: cefalea, tremori, vertigini e parestesie.
Molto rari: Stato confusionale
Patologie dell’occhio:
Comuni: Alterazioni della visione
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Comuni: tinnito
Patologie cardiovascolari:
Comuni: ipotensione e effetti correlati all’ipotensione.
Molto rari: aritmia, angina pectoris, infarto miocardico e ictus, probabilmente secondari a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comuni: tosse, dispnea
Non comuni: broncospasmo
Molto rari: polmonite eosinofilica, rinite.
Patologie gastrointestinali:
Comuni: nausea, vomito, dolore addominale, disgeusia, dispepsia, diarrea e stipsi
Non comuni: secchezza delle fauci
Molto rari: pancreatite, angioedema intestinale.
Patologie epatobiliari:
Molto rari: epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni: eruzione cutanea, prurito
Non comuni: angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4)
Molto rari: eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comuni: crampi muscolari
Patologie renali e urinarie:
Non comuni: insufficienza renale
Molto rari: insufficienza renale acuta.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comuni: impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comuni: astenia
Non comuni: sudorazione
Patologie del sistema emolinfopoietico
Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, episodi di agranulocitosi o pancitopenia sono stati segnalati molto raramente. In pazienti affetti da una carenza congenita di G-6PDH, sono stati segnalati episodi molto rari di anemia emolitica.
Esami diagnostici:
Aumenti dell’azotemia e della creatinina sierica, e iperkaliemia reversibile alla sospensione del trattamento si possono manifestare soprattutto in presenza di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione renovascolare. In rari casi è stato segnalato un aumento dell’attività degli enzimi epatici e dei livelli di bilirubina sierica.
Studi clinici:
Durante il periodo randomizzato dello studio EUROPA sono stati indagati soltanto gli eventi avversi gravi. Alcuni pazienti hanno subito eventi avversi gravi: 16 (0,3%) dei 6122 pazienti trattati con perindopril e 12 (0,2 %) dei 6107 pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindopril è stata osservata ipotensione in 6 soggetti, angioedema in 3 soggetti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Il numero di pazienti che si è ritirato dallo studio per tosse, ipotensione o altri fenomeni di intolleranza al perindopril è più alto rispetto al placebo, vale a dire rispettivamente il 6,0% (n=366) rispetto al 2,1% (n=129).
Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460), sodio bicarbonato, silice colloidale anidra e magnesio stearato (E572).
Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nel contenitore originale.