Il trattamento con nitisinone deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti affetti da HT–1.
Posologia
Per aumentare la sopravvivenza complessiva ed evitare complicanze come insufficienza epatica, cancro del fegato e patologie renali, il trattamento di tutti i genotipi deve essere iniziato il prima possibile. È necessario associare al trattamento con nitisinone una dieta povera di fenilalanina e di tirosina, da controllare mediante monitoraggio degli aminoacidi plasmatici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La dose iniziale raccomandata nella popolazione pediatrica e adulta è di 1 mg per kg di peso corporeo al giorno, distribuita in 2 dosi somministrate per via orale. La dose di nitisinone deve essere aggiustata caso per caso.
Aggiustamento della dose
Durante il monitoraggio regolare, è opportuno tenere sotto controllo i livelli di succinilacetone urinario, i test di funzionalità epatica ed i livelli di alfa–fetoproteina (vedere paragrafo 4.4). Se dopo un mese dall’inizio del trattamento con nitisinone il succinilacetone è ancora rilevabile nell’urina, la dose di nitisinone, distribuita in 2 somministrazioni, deve essere portata a 1,5 mg/kg peso corporeo/die. In base alla valutazione di tutti i parametri biochimici, potrà essere richiesta una dose di 2 mg/kg peso corporeo/die. Tale quantità rappresenta la dose massima per tutti i pazienti.
Se la risposta biochimica risulta soddisfacente, la dose deve essere corretta esclusivamente in base all’aumento del peso corporeo.
In ogni caso, oltre ai suddetti test, durante la fase iniziale della terapia o in caso di peggioramento può presentarsi la necessità di controllare più strettamente tutti i parametri biochimici disponibili (il succinilacetone plasmatico, l’acido 5–aminolevulinico (ALA) e l’attività della porfobilinogeno (PBG)–sintasi eritrocitaria).
Popolazioni speciali
Non vi sono indicazioni specifiche di dosaggio per i pazienti anziani o i pazienti con compromissione della funzione renale o epatica.
Popolazione pediatrica
La dose raccomandata in mg per kg di peso corporeo è uguale per bambini e adulti.
Modo di somministrazione
È possibile aprire la capsula e versarne il contenuto in sospensione in una piccola quantità di acqua o in un sostitutivo del pasto in forma di bevanda subito prima dell’assunzione.
Orfadin è disponibile anche sotto forma di sospensione orale da 4 mg/ml per i pazienti pediatrici che hanno difficoltà a deglutire le capsule.
Se il trattamento con nitisinone è iniziato a stomaco pieno, si raccomanda di proseguire con questa modalità di somministrazione, vedere paragrafo 4.5.
Monitoraggio dei livelli di tirosina plasmatica
Prima di iniziare il trattamento con nitisinone, si raccomanda di eseguire un esame oculare con lampada a fessura. Se durante il trattamento con nitisinone il paziente presenta disturbi della vista, è necessario procedere immediatamente a una visita oftalmologica. È necessario assicurarsi che il paziente segua il regime dietetico prescritto e misurare le concentrazioni plasmatiche di tirosina. Se il livello di tirosina supera 500 micromoli/L, occorre diminuire ulteriormente l’apporto alimentare di tirosina e fenilalanina. Si raccomanda di non abbassare la concentrazione di tirosina plasmatica mediante riduzione o interruzione del dosaggio di nitisinone, poiché la carenza metabolica potrebbe provocare un peggioramento della condizione clinica del paziente.
Monitoraggio epatico
La funzione epatica deve essere regolarmente monitorata mediante test di funzionalità epatica e tecniche di imaging. Si raccomanda inoltre di tenere sotto controllo le concentrazioni dell’alfa – fetoproteina sierica. L’aumento della concentrazione dell’alfa – fetoproteina sierica può indicare che il trattamento è inadeguato. Nei pazienti che presentano tale segno o segni di noduli epatici occorre verificare la presenza di eventuali tumori maligni del fegato.
Monitoraggio delle piastrine e dei leucociti (WBC)
Si raccomanda di monitorare regolarmente la conta leucocitaria e quella delle piastrine, poiché durante la valutazione clinica sono stati osservati alcuni casi di trombocitopenia e leucopenia reversibili.
Visite di controllo devono essere effettuate ogni 6 mesi: in caso di eventi avversi, sono raccomandati intervalli più brevi tra le visite.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del nitisinone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Orfadin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con nitisinone.
Allattamento
Non è noto se il nitisinone sia escreto nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti postnatali nocivi attraverso l’esposizione del latte materno al nitisinone. Pertanto le donne che assumono il nitisinone non devono allattare con latte materno, in quanto non si può escludere un danno al lattante (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Fertilità
Non ci sono dati sull’influenza esercitata dal nitisinone sulla fertilità.
Sintesi del profilo di sicurezza
Per la sua modalità di azione, il nitisinone aumenta i livelli di tirosina in tutti i pazienti trattati con nitisinone. Reazioni avverse a carico degli occhi, come congiuntivite, opacità corneale, cheratite, fotofobia e dolore agli occhi, correlate agli alti livelli di tirosina sono pertanto comuni. Altre reazioni avverse comuni includono trombocitopenia, leucopenia e granulocitopenia. La comparsa di dermatite esfoliativa è un evento più raro.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse, elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza assoluta, si basano sui dati ottenuti da uno studio clinico e dall’utilizzo successivo all’immissione in commercio. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Frequenza | Effetto indesiderato |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia |
| Non comune | Leucocitosi | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Congiuntivite, opacità corneale, cheratite, fotofobia, dolore oculare |
| Non comune | Blefarite | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune | Dermatite esfoliativa, rash eritematosi, prurito |
| Esami diagnostici | Molto comune | Livelli di tirosina elevati |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Il trattamento con nitisinone conduce a livelli elevati di tirosina. L’aumento dei livelli di tirosina è stato associato a reazioni avverse a carico dell’occhio quali per es. opacità corneale ed a lesioni ipercheratosiche. La restrizione dell’apporto alimentare di tirosina e fenilalanina è destinata a limitare la tossicità associata a questo tipo di tirosinemia mediante una riduzione dei livelli di tirosina (vedere paragrafo 4.4).
In studi clinici, la granulocitopenia è risultata di grado severo benché con frequenza non comune (<0,5x109/L) e non è stata associata a infezioni. Le reazioni avverse riguardanti la classe per sistemi e organi secondo MedDRA "Patologie del sistema emolinfopoietico" sono cessate con la prosecuzione del trattamento con nitisinone.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza è prevalentemente basato sulla popolazione pediatrica in quanto il trattamento con nitisinone deve essere iniziato non appena viene posta la diagnosi di tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT–1). Dallo studio clinico e dai dati successivi all’immissione in commercio non emergono indicazioni che il profilo di sicurezza è diverso in sottogruppi della popolazione pediatrica o è diverso dal profilo di sicurezza nei pazienti adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Contenuto della capsula
amido pregelatinizzato (di mais)
Rivestimento della capsula
gelatina
biossido di titanio (E 171)
Scritta stampata
ossido di ferro nero (E 172)
lacca
propilenglicole
idrossido di ammonio
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).