La terapia con filgrastim deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con
esperienza nel trattamento con G–CSF e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia–ematologia con esperienza accettabile nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.
Posologia
Chemioterapia citotossica standard
La dose raccomandata di filgrastim è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die. La prima dose di filgrastim deve essere somminsitrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.
La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei nuetrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemie linfoidi, la durata del trattamento richiesta per soddisfare tali criteri potrebbe raggiungere 14 giorni. Dopo il trattamento di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzata.
Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1–2 giorni dopo l’inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una risposta terapuetica proloungata, il trattamento con filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Si sconsiglia l’interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell’atteso nadir dei neutrofili.
Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo
La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 1,0 MU (10 mcg )/kg/die.
La prima dose di Filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l’infusione di midollo osseo.
Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di Filgrastim deve essere titolata in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:
| Conta dei neutrofili | Aggiustamento posologico di Filgrastim |
| > 1,0 x 109/l per 3 giorni consecutivi | Ridurre a 0,5 MU/kg/die |
| Quindi, se l’ANC rimane > 1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutivi | Sospendere Filgrastim |
| Se l’ANC scende a valori < 1,0 x 109/l durante il trattamento, la dose di filgrastim deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti | |
Mobilizzazione delle PBPC
Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche
La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU (10 mcg )/kg/die per 5 – 7 giorni consecutivi. Programmazione delle leucaferesi: spesso sono sufficienti 1o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di filgrastim deve essere proseguita fino all’ultima leucaferesi.
La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die da somministrarsi giornalmente dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l’ANC aumenta da < 0,5 x 109/l a > 5,0 x 109/l. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un’unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.
Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) nei donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici ematiche periferiche
Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea alla dose di 10 mcg /kg/die per 4 – 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 x 106 CD34+ cellule/kg di peso corporeo del ricevente.
Nei pazienti affetti da neutropenia cronica grave
Neutropenia congenita: la dose raccomandata è di 1,2 MU (12 mcg )/kg/die in dose singola o in dosi frazionate.
Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die in dose singola o in dosi frazionate.
Aggiustamenti posologici: Filgrastim deve essere somministrato giornalmente fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 109/l. Quando si è ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili adeguata è necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una a due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente, la dose può essere modificata individualmente ogni 1–2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 109/l e 10 x 109/l. Nei pazienti con infezioni gravi può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 mcg /kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 24 mcg /kg/die nei pazienti con neutropenia cronica grave non è stata dimostrata.
Nei pazienti con infezione da HIV
Reversione della neutropenia
La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 0,1 MU (1 microgrammo)/kg/die somministrati giornalmente con titolazione fino a un massimo di 0,4 MU (4 mcg)/kg/die fino a quando non sia stata raggiunta e possa essere mantenuta una conta dei nuetrofili normale (ANC > 2,0 x109/l). Negli studi clinici, > 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo la reversione della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni.
In un piccolo numero di pazienti (< 10%), sono state necessarie dosi fino a 1,0 MU (10 mcg )/kg/die per ottenere la reversione della neutropenia.
Mantenimento di una conta dei neutrofili normale
Quando si è ottenuta la reversione della neutropenia, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda un aggiustamento posologico iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU (300 mcg )/die. Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici, a seconda dell’ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 x 109/l. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU (300 mcg )/die da 1 a 7 giorni alla settimana per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/l, con una frequenza mediana di somministrazione di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/l.
Popolazioni particolari
Pazienti anziani
Negli studi clinici condotti con filgrastim è stato incluso solo un piccolo numero di pazienti anziani. Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti. Pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni posologiche specifiche per questi pazienti.
Pazienti con insufficienza renale o epatica
Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con grave insufficienza renale o epatica dimostrano che il suo profile farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (NCG) e patologie maligne
Negli studi clinici il sessantacinque percento dei pazienti trattati a causa di una NCG è stato di età inferiore a 18 anni. In questa fascia di età, compredente soprattutto pazienti con neutropenia congenita, l’efficacia è stata dimostrata. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati a causa di una neutropenia cronica grave.
I dati ottenuti negli studi clinici con pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia del filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.
Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici sono identiche alle raccomandazioni valide per gli adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva.
Modo di somministrazione
Chemioterapia citotossica standard
Filgrastim può essere somministrato per iniezione sottocutanea giornaliera oppure per infusione endovenosa giornaliera diluito in soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6 sulle istruzioni per la diluizione). Nella maggior parte dei casi, è preferibile la via sottocutanea. Esistono evidenze ottenute da uno studio con somministrazione di dose singola che l’uso endovenoso possa ridurre la durata dell’effetto. La rilevanza clinica di tale dato per la somministrazione di dosi multiple non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve essere basata sulle condizioni cliniche del singolo paziente. Negli studi clinici randomizzati, sono state utilizzate dosi di 230 mcg /m²/die (da 4,0 a 8,4 mcg /kg/die) per via sottocutanea.
Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo
Filgrastim è somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti oppure per infusione endovenosa o per infusione sottocutanea continua di 24 ore. Filgrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione per infusione glucosata 50 mg/ml (5%) (vedere paragrafo 6.6).
Mobilizzazione delle PBPC
Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche la dose raccomandata di filgrastim per infusione sottocutanea continua può essere somministrata in 24 ore oppure per iniezione sottocutanea singola giornaliera per 5 – 7 giorni consecutivi. Per l’infusione filgrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) iniettabile (vedere paragrafo 6.6).
Infezione NCG/HIV
Iniezione sottocutanea.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima dell’uso consultare il paragrafo 6.6.
Avvertenze speciali
Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre il regime posologico standard.
Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti affetti da neutropenia congenita grave (sindrome di Kostman) con anomalie citogenetiche.
In pazienti trattati con filgrastim sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano all’inizio o successivamente al trattamento. Sospendere definitivamente il trattamento con filgrastim in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim a pazienti con una storia di ipersensibilità a filgrastim o a pegfilgrastim.
Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un rischio potenziale di immunogenicità. La probabilità di generare anticorpi contro filgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante.
Proliferazione di cellule maligne
GCSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere riscontrati in vitro su alcune cellule non mieloidi.
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Filgrastim ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state dimostrate.
Filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.
A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia, nei pazienti con LMA secondaria filgrastim deve essere somministrato con cautela.
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim nei pazienti di età < 55 anni con LMA de novo e citogenetica favorevole [t(8;21), t(15;17), e inv(16)] non sono state dimostrate.
Altre precauzioni speciali
Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con osteoporosi sottostante sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.
In seguito a somministrazione di G–CSF sono state descritte rare reazioni avverse a carico dei polmoni (> 0,01% e <0,1%), in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrazioni polmonari o polmonite possono essere a maggior rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrazioni polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da stress respiratorio dell’adulto (ARDS). Filgrastim deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato.
La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione del fattore stimolante le colonie granulocitarie ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).
Precauzioni speciali nei pazienti oncologici
Leucocitosi
In meno del 5% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 109/l. Non sono state osservate reazioni avverse direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, durante la terapia con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il valore di 50 x 109/l dopo il nadir atteso. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 109/l.
Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi
Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi, perchè una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perchè la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto degli agenti chemioterapici utilizzati).
Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia grave.
È stato dimostrato che l’impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.
Splenomegalia
Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all’estremita della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.
Altre precauzioni speciali
Non è stato studiato l’effetto del filgrastim nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, filgrastim agisce principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (ad esempio nei pazienti trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.
Nei pazienti trattati con G–CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti sia casi di malattia del trapianto verso l’ospite, GvHD che decessi (vedere paragrafo 5.1).
Non è stato definito l’effetto di filgrastim sulla malattia del GvHD.
L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a transitori referti positivi nelle immagini dell’osso. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpretazione dei referti ossei.
Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche.
Mobilizzazione
Non vi sono studi radomizzati di confronto prospettici tra i due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo, o in associazione con chemioterapia mielodepressiva) all’interno della stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra i test di laboratorio di cellule CD34+ dimostra la difficoltà del confronto tra studi differenti. Pertanto è difficile raccomandare un metodo ottimale. La scelta delmetodo di mobilizzazione dovrebbe essere valutata in relazione agli obiettivi del trattamento per singolo paziente.
Esposizione pregressa ad agenti citotossici
Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 x 106 CD34+ cellule/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.
Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione al filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di cellule progenitrici ematiche periferiche, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano l’impiego di cellule progenitrici.
Valutazione della raccolta di cellule progenitrici
Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.
L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.
La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di 2,0 x 106 CD34+ cellule/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.
Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche
La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.
La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive.
La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età < 16 anni o >60 anni.
Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e di leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 109/l attribuiti alla procedura di leucaferesi.
Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l’aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 109/l.
Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino alterazioni note dell’emostasi.
La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta o il dosaggio deve essere ridotto se la conta leucocitaria raggiunge valori > 70 x109/l.
I donatori che ricevono G–CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.
Dopo l’uso di G–CSF in donatori sani sono state osservate modificazioni citogeniche transitorie. Il significato di questi cambiamenti è sconosciuto.
Il follow–up sulla sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Tuttavia, il rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne non può essere escluso. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule staminali per assicuare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.
In seguito a somministrazione di G–CSF, nei donatori sani (e nei pazienti) è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica e, in casi molto rari, la rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura di milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentino dolore al quadrante addominale superiore sinistro o alla scapola.
Nell’esperienza post–marketing, molto raramente sono stati segnalati eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrazioni polmonari, dispnea e ipossia) nei donatori normali dopo utilizzo di altri prodotti medicinali a base di filgrastim. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o accertati, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con filgrastim e fornita l’assistenza medica necessaria.
Precauzioni speciali in riceventi di cellule progenitrici ematiche periferiche allogeniche mobilizzate con filgrastim
I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.
Precauzioni speciali nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)
Emocromo
La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare duante le prime settimane della terapia con filgrastim. L’interruzione intermittente del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese in considerazione nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine <100 x 109/l per un periodo prolungato.
Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.
Trasformazione in leucemia o in syndrome mielodisplastica
Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra neutropenia cronica grave e altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodispalsia e leucemia mieloide. Prima dell’inzio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonchè una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.
In un numero esiguo (circa il 3%) di pazienti con neutropenia cronica grave trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Se i pazienti con neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con filgrastim devono essere valutati conattenzione; la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta qualora insorgano una SMD o una leucemia. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).
Splenomegalia
Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all’estremita della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.
Altre precauzioni speciali
Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse.
La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con filgrastim. Negli studi clinici è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Gli incrementi di volume, misurati radiologicamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con filgrastim e hanno mostrato una tendenza alla stabilizzazione. È stato osservato che le riduzioni della dose hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale è sufficiente per rilevare gli aumenti di volume anomali.
In un numero esiguo di pazienti si è verificata ematuria/proteinuria. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.
La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state dimostrate.
Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV
Emocromo
La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere controllata frequentemente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC durante i primi 2–3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si consiglia di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 mcg)/die di filgrastim, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell’ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell’ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.
Rischi associati ad alte dosi di prodotti medicinali mielosoppressivi
Il trattamento con filgrastim da solo non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito a terapia mielosoppressiva. Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi prodotti medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell’ematocrito (vedere sopra).
Infezioni e neoplasie maligne causa della mielosoppressione
Una neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Non sono stati definitivamente dimostrati gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o a neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo.
Splenomegalia
Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all’estremita della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.
Precauzioni speciali nell’anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico
Nei pazienti con anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico trattati con filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi letali. Nei pazienti con tratto falcemico o con anemia a cellule falciformi il medico deve usare cautela nella valutazione dell’utilizzo di filgrastim che deve essere impiegato solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.
Eccipienti
Nivestim contiene sorbitolo. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono utilizzare questo medicinale. Contiene anche meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, è cioè essenzialmente "senza sodio".
Gravidanza
I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. È stata osservata nei conigli un’aumentata incidenza di aborti in seguito all’esposizione a multipli elevati delle dosi cliniche
e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono descritti casi nei quali è stata dimostrata la diffusione placentare del filgrastim in donne in gravidanza. Filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se il filgrastim venga escreto nel latte materno umano; pertanto, filgrastim non è raccomandato nelle donne che allattano con latte materno. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con filgrastim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Filgrastim non ha avuto effetti sulla riproduzione né sulla fertilità in ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).
Riassunto del profilo di sicurezza
Nel corso degli studi clinici sono stati esposti a Nivestim 183 pazienti oncologici e 96 volontari sani.
Il profilo di sicurezza di filgrastim osservato in questi studi clinici era consistente con quanto riportato per il prodotto di riferimento utilizzato in questi studi.
In studi clinici in pazienti neoplastici la reazione avversa attribuibile al filgrastim alla dose raccomadata più frequente era dolore muscoloscheletrico, lieve o moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti.
È stata riportata inoltre malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (GvHD) (vedere in basso).
Nella mobilizzazione delle cellule staminali periferiche circolanti (PBPC), nei donatori sani, la reazione avversa riportata più comune è stata dolore muscoloscheletrico. Nei donatori è stata osservata leucocitosi e sempre nei donatori è stata osservata trombocitopenia in seguito a filgrastim e leucoaferesi. Sono state inoltre riportate splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali.
In pazienti con Neutropenia Cronica Grave (NCG) le reazioni avverse più frequenti attribuibili a filgrastim sono state dolore osseo, dolore muscoloscheletrico generale e splenomegalia.
La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita, se il trattamento viene ritardato, è stata riportata non comunemente (≥1/1000 a <1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia e nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (vedere in basso e paragrafo 4.4).
Negli studi clinici in pazienti con HIV, le uniche reazioni avverse che sono state considerate univocamente correlate alla somministrazione di filgrastim sono state dolore muscoloscheletrico, dolore osseo da lieve a moderato e mialgia. L’incidenza di queste reazioni era simile a quella riportata nei pazienti oncologici.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse elencate di seguito e la loro frequenza sono state osservate dopo trattamento con filgrastim secondo i dati pubblicati.
Le frequenze delle reazioni avverse sono definite secondo le seguenti convenzioni:
Molto comune: ≥1/10
Comune: ≥1/100 a <1/10
Non comune: ≥1/1.000 a <1/100
Raro: ≥1/10.000 a <1/1.000
Molto raro: <1/10.000
Non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili
Entro ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine descrescente di gravità.
Nei pazienti oncologici
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Aumento di fosfatasi alcalina, di LDH, e di acido urico |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea |
| Patologie vascolari | Non comune | Sindrome da perdita capillare |
| Raro | Patologie vascolari, Angiopatia | |
| Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino | Comune | Tosse, mal di gola |
| Molto raro | Infiltrazioni polmonari | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea/vomito |
| Comune | Stipsi, anoressia, diarrea, mucosite | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Aumento della GGT |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Alopecia, rash cutaneo |
| Molto raro | Sindrome di Sweet, vasculite cutanea | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore toracico, dolore muscoloscheletrico |
| Molto raro | Esacerbazione dell’artrite reumatoide | |
| Patologie renali e urinarie | Molto raro | Anomalie urinarie |
| Disturbi sistemici e del sito di somministrazione | Comune | Stanchezza, debolezza generalizzata |
| Non comune | Dolore non specificato | |
| Molto raro | Reazione allergica |
Donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Leucocitosi, trombocitopenia |
| Non comune | Patologie della milza | |
| Patologie del metabolismo e della nutrizione | Comune | Fosfatasi alcalina aumentata, LDH aumentata |
| Non comune | Aumento della SGOT, iperuricemia | |
| Sistema nervoso | Molto comune | Cefalea |
| Patologie vascolari | Non comune | Sindrome da perdita capillare |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore muscoloscheletrico |
| Non comune | Esacerbazione dell’artitre reumatoide | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non comune | Grave reazione allergica |
Nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Anemia, splenomegalia |
| Comune | Tromboctopenia | |
| Non comune | Patologie della milza | |
| Patologie del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Calo del glucosio nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della LDH, iperuricemia |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Epistassi |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Diarrea |
| Patologie epatobiliari | Comune | Epatomegalia |
| Patologie della cute e del tessuto connettivo | Comune | Alopecia, vasculite cutanea, dolore nel sito di iniezione, rash |
| Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore muscoloscheletrico |
| Comune | Osteoporosi | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Ematuria, proteinuria |
Nei pazienti con HIV
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Patologie della milza |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore muscoloscheletrico |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti che ricevevano G–CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafo 5.1).
Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post–marketing, con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. Questi si sono generalmente verificati in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stavano assumendo più farmaci chemioterapici o sottopostiad aferesi (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti oncologici
Il dolore muscoloscheletrico normalmente è controllato con gli analgesici standard. Tra le reazioni avverse meno frequenti si includono le anomalie urinarie in maniera predominante lieve oppure moderata disuria.
Negli studi randomizzati, controllati verso il placebo, il filgrastim non ha aumentato l’incidenza degli eventi avversi associati alla chemioterapia citotossica. Le reazioni avverse osservate con uguale frequenza nei pazienti trattati con filgrastim chemioterapia e placebo/chemioterapia sono state nausea, vomito, alopecia, diarrea, affaticamento, anoressia, cefalea, tosse eruzioni cutanee, dolore toracico, debolezza generale, mal di gola, stipsi e dolore non specificato.
Alle dosi raccomandate, rispettivamente nel 50%, 35%, 25%, e 10% dei pazienti trattati con filgrastim sono stati segnalati aumenti reversibili, dose dipendente e normalmente da lieve a moderata della lattato–deidrogenasi, della fosfatasi alcalina, dell’acido urico sierico e della gamma–glutamiltranspeptidasi.
Occasionalmente sono stati anche segnalati aumenti transitori della pressione ematica, che non richiedeva alcun trattamento clinico.
Patologie vascolari, comprendente la malattia veno–occlusiva e alterazioni del volume dei liquidi sono state occasionalmente riportate nei pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo. Non è stata dimostrata una relazione causale con il filgrastim.
Rari eventi avversi di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattti con filgrastim. Non è noto il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim.
Sono stati descritti casi occasionali di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta). Tuttavia, poiché una percentuale significativa di questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che notoriamente si associa alla sindrome di Sweet, una relazione causale con il filgrastim non è stata dimostrata.
In singoli casi è stata riportata un’esacerbazione dell’artrite reumatoide.
Sono stati riportati in alcuni casi rari eventi avversi polmonari che comprendevano la polmonite interstiziale, edema polmonare e infiltrazioni polmonari con insufficienza respiratoria o sindrome da da stress respiratorio dell’adulto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni allergiche: sono state segnalate reazioni di tipo allergico, compresa l’anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, che si manifestavano in pazienti al primo trattamento o al successivo con filgrastim. Complessivamente, le segnalazioni erano più frequenti dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, ciò è indicativo di una relazione causale. Nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica al filgrastim il trattamento deve essere definitivamente interrotto.
Nei pazienti con anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico sono stati descritti casi isolati di crisi falciformi (vedere paragrafo 4.4). Dai dati clinici la frequenza è stimata come non comune.
Pseudogotta è stata riportata nei pazienti oncologici trattati con filgrastim.
Donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche
Leucocitosi (conta dei globuli bianchi (WBC) > 50 x 109/l) è stata segnalata nel 41% dei donatori e trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) dopo filgrastim ed è stata segnalata leucaferesi nel 35% dei donatori.
Transitori e lievi aumenti della fosfatasi alcalina, della LDH, della SGOT e dell’acido urico sono stati segnalati nei donatori sani trattati con filgrastim che non avevano alcuna sequela clinica.
Molto raramente è stata segnalata un’esacerbazione dei sintomi artritici.
Molto raramente sono state riportate reazioni allergiche gravi.
Cefalea, ritenuta essere scatenata dal filgrastim, è stata segnalata negli studi sui donatori sani delle PBPC.
Sono stati segnalati comunemente casi asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza in donatori sani e in pazienti dopo somministrazione dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G–CSFs) (vedere paragrafo 4.4).
Nell’esperienza post–marketing di altri prodotti medicinali a base di filgrastim, molto raramente, sono stati segnalati eventi avversi polmonari nei donatori sani (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea e ipossia) (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)
Sono state riportate reazioni avverse correlate alla terapia con filgrastim nei pazienti con NCG e per alcune di esse la loro frequenza tende a diminuire nel tempo.
Tra le reazioni avverse si annovera la splenomegalia che può essere progressiva in una minoranza di casi e trombocitopenia. Subito dopo l’inizio della terapia con filgrastim sono stati segnalati cefalea e diarrea normalmente in meno del 10% dei pazienti. Sono anche stati segnalati anemia ed epistassi.
Transitori aumenti nel siero, senza alcuna sintomatologia clinica, sono stati riportati per l’acido urico, lattato deidrogenasi e fosfatasi alcalina. Sono anche stati segnalati transitori e moderati cali della glicemia non a digiuno.
Tra le reazioni avverse probabilmente correlate alla terapia con filgrastim che normalmente si manifestavano in < 2% dei pazienti con NCG si annoverano reazioni nel sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.
Nel 2% dei pazienti con NCG è stata segnalata vasculite cutanea dopo uso protratto. Ci sono stati solo alcuni casi di proteinuria/ematuria.
Nei pazienti con HIV
La splenomegalia è stata segnalata essere secondaria alla terapia con filgrastim nel < 3% dei pazienti. Tutti i casi descritti sono stati lievi o moderati all’esame fisico e il decorso clinico è stato benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. La relazione con il trattamento con il filgrastim non è nota, in quanto la splenomegalia è comune nei pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.
Popolazione pediatrica
I dati derivati dagli studi clinici, in pazienti pediatrici, indicano che la sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica, suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all’età. L’unica reazione avversa riportata in modo costante è stata dolore muscoloscheletrico che non è differente dall’esperienza nella popolazione adulta.
Ci sono dati insufficienti per una ulteriore valutazione dell’uso di filgrastim nei soggetti pediatrici.
Altre popolazioni speciali
Uso geriatrico
In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i soggetti sopra i 65 anni di età e gli adulti più giovani (> 18 anni di età), che ricevono chemioterapia citotossica e l’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e più giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di filgrastim in soggetti geriatrici per le altre indicazioni approvate di filgrastim.
Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (SNG)
Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con filgrastim. La frequenza è stimata come "comune" dai dati provenienti dagli studi clinici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione nell’Allegato V.
Acido acetico, glaciale
Idrossido di sodio
Sorbitolo (E420)
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
Conservare e trasportare in frigorifero (2° C – 8° C).
Non congelare.
Conservare le siringhe pre–riempite nella confezione esterna per proteggerle dalla luce.
L’esposizione accidentale a temperature di congelamento fino a 24 ore non ha effetti negativi sulla stabilità di Nivestim. La siringa pre–riempita congelata può essere scongelata e rimessa in frigorifero per l’impiego successivo. Qualora l’esposizione alle basse temperature dovesse essere maggiore di 24 ore oppure se congelata per più di una volta allora Nivestim NON deve essere più utilizzato.
Entro il suo periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25° C) per una sola volta e fino a 7 giorni. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere più messo in frigorifero e va eliminato.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.